1 拼音
yǐ shàng shì kàng zhǒng liú yào wù zēng jiā xīn shì yìng zhèng jì shù zhǐ dǎo yuán zé
《已上市抗腫瘤藥物增加新適應症技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。
2 一、概述
本指導原則的目的是指導申請人如何規劃已上市抗腫瘤化學藥物和生物製品增加新適應症的申請。本指導原則對抗腫瘤藥物增加新適應症所需要的臨牀研究的要求進行討論和說明。需明確的是，本指導原則中所指的增加的適應症應爲腫瘤領域的新適應症，而且該適應症應爲國內外均未批准的新適應症。已經上市的抗腫瘤藥物增加非腫瘤領域新適應症的申請，不包含在本指導原則範圍之內。
3 二、背景
對申請人而言，已上市的抗腫瘤藥物遞交補充申請以增加新適應症存在積極和消極兩方面的因素。積極因素包括：（1）可以給患者和臨牀醫生提供經科學證實的最佳和最新治療信息；（2）由於能用於更多的臨牀適應症，可能增加該藥物的商業利潤；（3）增加的適應症還有可能獲得國家醫保／社保部門或第三方保險公司的報銷。消極因素包括：（1）需要一定資金和人力資源來完成新的臨牀研究以證實新適應症能夠使患者獲益；（2）需要一定資金和人力資源提交臨牀新適應症申報資料，以獲得藥政管理部門的批准；（3）有些情況下即使介紹中增加了新的適應症也並不能獲得商業利潤。例如：新增加的適應症是一個少見疾病或者該藥物已不再處於專利保護的狀態等等。
然而，藥物介紹是爲了提供某個藥物的全面處方信息，其內容應包括藥物所有具有足夠數據證明其安全性和有效性的臨牀適應症等信息。當抗腫瘤藥物上市後，在隨後的臨牀實踐中往往會出現許多新的用法和／或用途（新的適應症）。儘管這些新的用法和／或新的用途已經有臨牀研究發表數據的支持，但是這些信息卻未被列入藥物介紹中。爲了更客觀、科學地反映藥物的處方信息，在已有的藥物介紹中增加這些新的適應症是有必要的。
4 三、新申請需要的數據
爲了增加已上市抗腫瘤藥物介紹中的新適應症信息，申請人必須遞交補充申請。補充申請資料中應提供與增加新適應症相關的所有臨牀研究資料，包括陰性結果、難以評價的結果和陽性結果。申請人必須提供足夠數量的高質量資料來證明藥物對新適應症的安全有效性，提供的資料應具有高度的可靠性。這是科學的要求，也是法規的要求。
4.1 （一）臨牀研究的要求
已上市的抗腫瘤藥物增加新適應症應進行臨牀研究，所需要的臨牀研究要求取決於既往研究的有效性、安全性信息和新適應症的具體情況。如果增加的新適應症在臨牀上已經具有有效的治療方法，即現有治療方法能提供獲益的狀況下，通常應進行隨機對照研究，並採用臨牀終點如生存期等，單臂試驗或以替代指標來評價有效性的結果通常不能成爲批准依據。例如，某藥物被批准用於治療晚期乳腺癌，那麼，申請增加晚期肝癌的適應症應開展另一項以生存期爲終點的充分良好對照的臨牀研究作爲其支持依據。如果新增加的適應症在臨牀上尚無有效的治療方法，即現有治療方法不能提供顯著獲益的狀況下，可考慮採用以安慰劑爲對照組的隨機對照研究或單臂臨牀研究的結果作爲支持依據。研究終點可以選擇生存期、無進展生存期等和／或者其他替代指標。具體要求參見《抗腫瘤藥物臨牀研究技術指導原則》和《抗腫瘤藥物終點指標的指導原則》。
關於安全性的要求：由於已上市藥物的安全性特徵在既往的臨牀研究中已明確，如果新適應症針對的用藥人羣、給藥方案以及合併治療等未出現重大變更，那麼支持該藥新適應症的申請所需要的安全性資料可以簡化。但是，如果新適應症針對的用藥人羣、給藥方案以及合併治療等出現了重大變更，可能導致新的安全性問題，則應提供新的安全性信息。
增加新適應症申請包括以下情況：
1.增加新瘤種
申請增加新瘤種應進行臨牀研究以證明其在新患者人羣中的安全性和有效性。例如，某藥物被批准用於治療晚期乳腺癌，那麼，申請增加晚期肝癌的適應症應開展另一項充分良好對照的臨牀研究作爲其支持依據。
2.增加新給藥方案
新給藥方案包括對已批准適應症的給藥劑量的變更和用藥時間變更等，目的是改善有效性、耐受性或依從性。申請增加新給藥方案應進行臨牀研究以證明新的給藥方案的安全性和有效性。例如某藥物已經獲得三週給藥方案的批准，那麼，申請增加每週給藥方案也應以充分良好對照的臨牀研究作爲其支持依據。
3.增加早期或晚期用藥
某藥已顯示了用於某一腫瘤晚期治療的安全有效性，申請增加該腫瘤早期治療應進行臨牀研究以證明其安全有效性。例如某藥物被批准用於治療晚期乳腺癌，那麼，申請增加乳腺癌的輔助治療也應以充分良好對照的臨牀研究作爲其支持依據。
4.增加三/二/一線用藥
某藥已顯示了用於某一腫瘤某線治療的安全有效性，申請增加該腫瘤其他分線治療應進行臨牀研究以證明其安全有效性。例如某藥物被批准用於治療晚期乳腺癌的三線治療，那麼，申請增加乳腺癌的二線/一線治療應以充分良好對照的多中心臨牀研究作爲其支持依據。
5.增加單藥或聯合用藥
某藥已顯示了用於某一腫瘤單藥治療的安全有效性，申請增加該腫瘤聯合治療應進行臨牀研究以證明其安全有效性。例如某藥物被批准用於治療晚期乳腺癌的單藥治療，那麼，申請增加乳腺癌聯合治療應以充分良好對照的多中心臨牀研究作爲其支持依據。
6.增加兒童用藥或成人用藥
由於成人和兒童的病理生理有所不同，因此，雖然藥物在成人患者中已顯示了安全性和有效性，但仍應在兒童中進行臨牀研究以證明該藥在兒童中使用的安全有效性。研究結果應能證明兒童和成人的藥代動力學數據相近，有效性和安全性研究結果也相似。兒童中進行臨牀研究的要求應視具體情況而定。具體要求參見《抗腫瘤藥物臨牀研究技術指導原則》和《抗腫瘤藥物終點指標的指導原則》。
同理，某藥物在兒童中已顯示了其安全性和有效性，仍應在成人中進行臨牀研究以證明該藥在成人中使用的安全性和有效性。
所有上述例子是支持本指導原則涵蓋的申請類型所需提供的臨牀研究的一般要求，但根據對藥物認識的程度和所研究的特殊腫瘤適應症，有時針對不同的情況可能會有很多其他要求。鼓勵申請人和國家食品藥品監督管理局進行交流討論。
4.2 （二）臨牀研究數據的來源
申請新適應症所提供的臨牀研究數據可以來源於兩部分，一部分爲製藥企業發起的臨牀研究，另一部分爲研究者發起的臨牀研究（IIT，Investigator Initiated Trial）。高質量的IIT結果也可以作爲支持批准增加新適應症的重要參考。
對IIT提供的數據有如下要求: 臨牀研究機構應具有國家有關GCP法規要求的相應資質並有豐富的臨牀研究經驗；主要研究者（PI，Principal Investigator）也應具有國家有關GCP法規要求的相應資質和豐富的臨牀研究經驗，並在同行評議中獲得較高學術地位；提供的資料應包括倫理委員會批件、詳細的方案、研究數據（例如：病例記錄表，CRF）、臨牀研究報告和統計分析報告；該研究應有嚴格、規範的質量管理體系，監查、稽查程序和記錄。
在同行公認的、高水平的學術期刊上發表的有關臨牀研究的文獻可作爲IIT資料的補充支持信息。這些文獻應該是符合國家GCP要求的、規範的臨牀研究報告，結果應能一致表明該藥物在新腫瘤適應症中的安全性和有效性。除了期刊中已經公開的信息之外，申請人如果能補充提供更多的信息，如研究方案、詳細的基線情況、統計數據庫、病例記錄表等，可作爲更有力的證據來支持該新申請的批准。
採用研究者發起的臨牀研究（IIT）申請增加新適應症時，申請人還應提供在IIT研究和已發表研究文獻中的研究者與該藥物的商業利益無關的書面證明材料。