1 拼音
kàng zhǒng liú yào wù shàng shì shēn qǐng lín chuáng shù jù shōu jí jì shù zhǐ dǎo yuán zé
《抗腫瘤藥物上市申請臨牀數據收集技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。
2 一、概述
本指導原則是對申請人向國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA）遞交化學藥物生物製品註冊申請爲目的的抗腫瘤藥物臨牀試驗數據收集提供建議。所、收集的數據應充分滿足藥物安全性及有效性評價的需要，並且不需要包含該目的以外的其他數據。
由於臨牀試驗的複雜性以及在不同情況下臨牀數據的差異，所以，一個指導原則很難針對每一個試驗的數據收集作出具體的規定。本文提供了數據收集和資料提交的一般性原則。建議申請人從這些原則出發，建立明確的數據收集計劃。對數據收集的詳細說明是爲了避免收集非必要的信息，從而使這些資源直接服務於重要的試驗終點，並確保收集和報告的數據能充分支持該研究。
3 二、背景
在確定需遞交什麼樣的數據時，應考慮到藥物的整體研究計劃及該研究在提供安全性和有效性數據方面所發揮的作用。遞交的數據可以是多種多樣的，但取決於諸多因素，如：
·註冊申請的類型（新上市申請相對於已有明確不良反應的某種藥物的有效性的補充申請，在資料要求方面會有所不同）
4 三、數據收集建議
4.1 （一）人口統計學數據
人口統計學數據應包括入組研究樣本的出生日期、種族以及性別。應分配不同的編號給每個入組研究的患者，並應記錄隨機化的日期。
4.2 （二）病史
對於每個新的研究人羣，應在指定數量的患者中收集可能會影響主要器官功能的疾病（如腎衰、肝功能不全、心臟疾病）的基線信息。這些數據能夠幫助確定患者的部分不良反應是否是由某些疾病所導致的。對於某些藥物，還需額外收集影響特定器官系統的病史數據，並在方案中予以描述。
4.3 （三）腫瘤的診斷及分期
對每一個臨牀研究而言，患者的腫瘤診斷和分期的確證數據非常重要。其他細節可能因具體方案的研究目的和計劃分析內容的不同而有所差異。應收集主要療效指標的重要預後數據。研究方案應規定所收集的基線資料，這些基線資料應足以反映研究人羣的臨牀特徵，以評價隨機化是否成功保證了重要預後參數組間平衡，併爲可能要進行的校正分析提供參考依據。
4.4 （四）腫瘤治療史
既往治療史的數據可以預測治療效果，因此收集這些數據非常重要。對於轉移性疾病，瞭解既往進行過何種化學治療是很有益的，但是一般沒有必要收集諸如給藥劑量、治療緩解等更詳細的資料。應記錄下所有試驗中全部患者的腫瘤治療史，並形成正式的文件，從而爲患者符合入組條件提供書面依據。例如，對於二線治療的適應症，應記錄一線治療的細節。應詳細記錄涉及到安全性因素的腫瘤治療史數據（如蒽環類抗生素的治療史對被懷疑具有心臟毒性的藥物是非常重要的）。當目標適應症是難治性疾病時，方案中應明確規定難治性疾病的定義，並充分收集治療史，證明患者在入組研究時疾病處於難治的狀態。根據方案對難治性的定義，所收集的數據應包括藥品名稱、給藥劑量、治療開始及結束日期、藥物最佳療效、進展日期和/或停藥原因。
4.5 （五）實驗室檢查
方案中應詳細描述對藥物進行全面評估所需要的實驗室檢查。所有的新申請應對該研究所有患者中的一個亞組進行全面的實驗室評估。對於這個強化監控的亞組患者，要同時收集所有的計劃中和計劃外的實驗室數據。這種完整的實驗室數據的收集可以只在研發項目的一個臨牀試驗中進行，或是在一項大型試驗中，僅對其中一個亞組的患者進行。
1.基線的檢查
新藥上市的首次申請應包含特定數目患者的一整套常規基線實驗室檢查的詳細數據。這些基線數據對於解釋以後的異常值是非常重要的。這些基線研究應包括電解質、肌酐、血紅蛋白、粒細胞計數、血小板計數、肝酶、鹼性磷酸酶、膽紅素以及尿分析。方案中還應列出針對待評價藥物而特別設計的基線實驗室檢查和其他檢查[例如心電圖（EKG）]。
2.隨訪期間的檢查
同樣，對每個藥物申請中規定數目的患者進行常規的隨訪期檢查，這種檢查應包括：血紅蛋白、粒細胞計數、血小板計數、肌酐、肝酶、鹼性磷酸酶以及膽紅素。如果申請藥物在以往的申請或其他研究中已經進行了充分的毒性研究，則在方案中可以只列出申請人認爲屬於用藥安全管理的實驗室檢查數據。此外，在方案設計期間，考慮到藥物的已知或可疑毒性，以及待研究的特定人羣，申請人應考慮隨訪期間的其他實驗檢查。
應按最新版的美國國立癌症研究所的通用毒性判定標準（National CancerInstitute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）規定，收集與4－5級血液學毒性和3－5級非血液學毒性相關的所有計劃中和計劃外的實驗室檢查異常數據，並將收集到的信息錄入數據庫，用於所有的註冊需要。還應記錄這些異常是否已恢復以及恢復的日期。
4.其他
如果設定了其他的檢查內容，如腫瘤標誌物，應進行相關數據收集。
4.6 （六）體檢
除在基線時記錄下體重和體力狀況外，大多數試驗前體檢中的明顯異常情況應在試驗前的病史中反映出來，所以並不需要常規收集這些數據。與不良反應有關的體檢異常應與毒性數據一併記錄。
4.7 （七）有效性數據及腫瘤測量
方案應明確規定爲全面評估有效性而進行的基線與隨訪數據的收集計劃。除了研究者對療效的評估外，所有收集到的有關療效評估的原始數據都應在病例報告表（CRF）中記錄。（通常，不需要遞交實際的腫瘤影像學資料，這些資料應一直保留在申請人處以備SFDA稽查）這些數據是進行有效性評估的基礎。當腫瘤緩解或進展是重要的註冊終點時，申請人應嚴格按要求遞交腫瘤測量數據。另一方面，當主要終點是生存期，並且申請人期望通過兩個試驗證明生存優勢時，腫瘤緩解數據就不一定是療效評價的關鍵因素，同時，腫瘤測量及緩解評估也就不那麼重要。當評估緩解和進展時，這些終點的標準應在方案中詳細說明，並按照方案中規定的時間間隔認真收集數據。對於腫瘤測量數據，以下爲重要的考慮因素：
· 方案與相應CRF應說明哪些腫瘤評估將用於評價緩解及進展。
· CRF應記錄基線觀察期或至少在治療前確定的目標病竈。回顧性確定的病竈通常認爲是不可靠的。
· 應爲每個腫瘤病竈分配一個供識別的獨立字母或者號碼。這樣才能明確區分身體同一解剖部位的多個腫瘤，並且使腫瘤在基線時的測定數據與在隨訪期中的測定數據相匹配。
· 應該有一套能確保在隨訪期間嚴格按照時間順序收集完整數據的管理機制。CRF應確保所有的目標病竈在每次隨訪時得到評估。尤其是對觀察到緩解或進展的目標病竈，應確保其在下一個隨訪時間得到複查。爲記錄腫瘤緩解，一種方式是在CRF中增加一份評價表，收集以下3個時間點的數據：基線檢查、首次證實腫瘤緩解的檢查以及確證這種緩解的檢查。
4.8 （八）抗腫瘤藥物給藥劑量
應收集每項重要研究中所有患者抗腫瘤藥物給藥劑量的詳細數據，並充分描述每個治療組的藥物劑量強度特徵。此外，證明試驗用藥的推薦劑量是否可耐受，以及對照組的治療劑量是否足夠也是非常重要的。應記錄降低劑量及原因。這些數據可以收集在事先假定供選擇的降低劑量原因記錄表中，並留出“其他原因”空格，同時留出空白以備註釋用。
4.9 （九）毒性反應
應收集所有NCI-CTC規定的4－5級血液學毒性與3－5級非血液學毒性方面的數據。新治療方案的上市申請，還需從一項或更多項研究中，或這些研究的亞組患者中收集足夠的1－2級非血液毒性與1－3級血液毒性的病例數據。在大樣本的研究中，可能從研究的一部分樣本中收集到詳細數據（如實驗室與1－2級毒性數據）就足夠了。如果一項研究有足夠的患者參與試驗並且包括了相關人口學特徵的人羣，該研究可能只需要從主要試驗中的一項試驗或一項大型試驗中的一個亞組患者樣本中收集完整數據。對於一個已上市的藥品，如果是在相似人羣中新增適應症的補充申請，那麼，額外收集1－2級非血液學毒性和1－3級血液學毒性的數據並不重要，甚至可能無需收集。應收集所有與藥物使用有關的嚴重不良事件、導致停藥或降低劑量的不良事件數據。
除非在先前的申請中已對此方案的毒性進行了詳細的描述，否則應記錄毒性反應的持續時間。根據以往研究對毒性的評價程度，可能僅需要收集指定毒性反應的持續時間和/或大型研究中某一亞組患者的毒性反應持續時間。
除非在先前的申請中已經對這種治療的毒性進行了全面的描述，否則對已記錄的毒性應一直隨訪到毒性反應消失。隨訪應記錄是否已對毒性進行了再評價和/或毒性已經消失。同樣，除非在先前的申請中已經對治療的毒性進行了全面的描述，否則，記錄所採取的主要措施並加以分類（如，治療延遲、減量、住院）。
在某些情況下（如，對於那些預計只能表現出很小臨牀獲益的藥物），某些已知毒性反應發生率的量化對於進行風險/利益評估可能是重要的。在這種情況下，應當預先建立對指定毒性反應數據收集計劃，包括1－2級毒性反應的數據。在方案中應明確界定這些毒性，並分別記錄在CRF中。
4.10 （十）伴隨用藥
爲提高伴隨用藥的數據質量，在設計方案時應針對特定的伴隨用藥提出特定的問題而沒有必要記錄下每個使用的藥品。比如，對於患者經常使用的抗組胺藥、催眠藥以及鎮痛藥，僅當這些常用藥品可能影響試驗藥物的毒性反應或存在藥物相互作用時才予以記錄。只收集特定種類的藥品信息並記錄是否使用了特定種類的藥品（忽略每種藥品的名字和劑量）可能就足夠了。應收集可能會對有效性評價結果產生影響的特定藥品的數據（如，在腦瘤治療申請中使用地塞米松，或當減輕疼痛是一個重要終點時使用了鎮靜劑）。如果出於特殊的安全性或有效性考慮，一些特定的伴隨用藥信息對於某一試驗方案具有非常重要的意義時，則應在方案中對這種特定的藥品（或藥品種類）加以界定。而且，應對CRF進行相應設計來收集這些特定藥品或藥品種類的相關數據，這將會有助於計劃中的預設分析。
4.11 （十一）進一步的抗腫瘤治療
當以生存期作爲研究的主要終點指標時，還應該記錄研究治療後所給予的抗腫瘤治療。尤其是當在一項隨機研究中，存在研究結束後的後續交叉治療時，後續治療的記錄就更爲重要。
總之，數據收集應取決於藥物開發的階段、探索的適應症以及臨牀試驗的設計。參考這些因素可以減少不必要的數據收集，使申請人在臨牀試驗中入組更多患者，並提高所收集數據的質量。鑑於抗腫瘤藥物研發過程的複雜性，申請人應對藥物開發計劃做出評估，參考本指導原則進行數據收集。