疾病別名
Albright 綜合徵,McCune-Albright 綜合徵,MAS,多發性骨纖維結構不良症,多發性骨纖維性發育不良,多骨纖維性結構不良,多骨纖維性結構不良症,多骨性纖維異常增生症,multiple fibrous dysplasia of bone
疾病代碼
ICD:E21.4
疾病分類
內分泌科
疾病概述
多骨纖維發育不良(polyostotic fibrous dysplasia)，又稱Albright 綜合徵或McCune-Albright 綜合徵(MAS) 。男女均可患病，但多見於女性，男女比例爲1∶3～6。該病可發生於任何年齡，絕大多數不超過30 歲發病，平均發病年齡爲8 歲，均爲散發，未見有家族性發病或遺傳史者。
疾病描述
多骨纖維發育不良(polyostotic fibrous dysplasia)，又稱Albright 綜合徵或McCune-Albright 綜合徵(MAS) 。該病最早由McCune(1936) 和Albright(1937)描述，是一種骨生長髮育性病變，臨牀以骨骼損害、性早熟和皮膚色素沉着爲本病3 大主徵的疾病。少數病人還合併其他內分泌功能的異常。
症狀體徵
1.骨骼損害 骨損害以竈性病變爲主。竈性病變處由纖維結締組織和散在的未成熟的交織骨骨片和軟骨組織結節組成。骨損害常以骨髓腔向骨皮質膨脹，導致骨皮質變薄。部分多發性纖維結構不良的局部病變可有液化、囊變、出血和軟骨結節內的骨化而形成局竈性畸形，累及骨承重部位可導致跛行，甚至病理性骨折。以上病變全身骨骨骼均可累及，根據病變性質可分爲單髮型和多髮型兩種。單發者以股骨、脛骨和肋骨最常見，脊柱和骨盆相對少見。30%累及顱面骨，但主要累及上、下頜骨和顱骨頂部。顱底骨質增生硬化常壓迫顱神經，導致視神經萎縮。面骨過度增生，使面容不對稱，鼻竇閉塞。脊柱、盆骨和四肢長骨損害導致骨畸形和病理性骨折及骨痛。多發者累及身體雙側或一側爲主，下肢、股骨、脛骨和骨盆較常見，較少累及的部位爲肋骨和顱骨的侵犯，可累及顱底。
2.皮膚色素沉着 皮膚色素沉着發生於骨骼病變的同側，呈侷限性深褐色扁平斑，典型的色素斑稱Cafe-au-lait 斑點，形狀不規則，常爲小片狀分佈；皮膚色素沉着多見於背部，亦多見於口脣、頸背、腰臀部和大腿等處。在出生時，色素斑可不明顯，但隨年齡的增長或陽光暴曬而明顯加重、變深。色素沉着的外形與骨病變的多少有關。如色素沉着邊緣清晰，一般僅單一骨受累；若邊緣不清，呈地圖狀，一般爲多部位骨受累。
3.性早熟 以女性多見，性早熟的年齡多在6 歲以前，平均發育年齡爲3 歲。有出生後第1 個月就出現性早熟的報道。女性月經來潮是性早熟的首要症狀，發生在乳腺發育前，血漿雌激素水平波動在正常或顯着升高(＞900pg/ml)之間，常呈週期性。幼年女性的LH 和FSH 水平受到抑制，並對GnRH 刺激無反應(除成人患者)，說明女孩的性早熟並不依賴促性腺激素。女性性早熟與骨齡相一致。長效的GnRH 類似物賽庚啶(cyproheptadine)對青春期前病人治療無效.而芳香酶抑制劑睾內酯對女孩有明顯的治療作用。男孩出現的性早熟比女孩要少得多。睾丸增大是相對稱的，隨後出現陰jing增大和陰毛，與正常青春期相等。睾丸的組織學檢查證實曲細精管增大，沒有或有少量的間質細胞。在女孩和男孩中，當骨齡達到青春期年齡時，促性腺激素分泌開始，對GnRt的反應變爲青春期，此時爲促性腺激素依賴性性早熟便與早先的非促性腺激素依賴性性早熟重迭，在女孩中月經多變得規律，在成人階段，女性病人的青春發育期正常，有正常的生殖功能。
4.多內分泌異常及其他器官病變 除以上3 大主徵的兩種或一種異常外，有些病人還存在內分泌或非內分泌的異常。
(1)甲狀腺異常：可發生在MAS 的任何年齡，甚至在出生後不久就發生。發生本症的甲亢與Graves 病的特徵不同，在男女中的分佈相同，其出現甲狀腺腫趨於多發性結節。結節常爲良性，顯示放射性碘攝取率增高。多數情況下，結節常併發甲亢，但測定甲狀腺激素常在正常上限。TRH 刺激試驗顯示，TSH 釋放受抑，甲狀腺病理顯示無淋巴細胞浸潤，也無甲狀腺抗體。這些均可與臨牀的嚴重甲亢相鑑別，如果甲亢臨牀明顯，也可用抗甲狀腺藥物、同位素或手術治療。
(2)皮質醇增多症：在MAS 中並不如甲亢和性早熟常見。兒童皮質醇增多症表現爲生長率減低，MAS 發生的皮質醇增多症出現的年齡可能很早且症狀嚴重。
ACTH 水平較低，大劑量地塞米松不能抑制其腎上腺功能。
(3)高磷酸尿和低磷血癥佝僂病或骨質軟化可與MAS 合併存在：MAS 患者尿cAMP 增加，與腎小球cAMP 的濾過增加有關。若尿磷反應正常，尿cAMP 對輸入外源性PTH 的反應遲鈍。用維生素D 治療和口服磷酸鹽，佝僂病和軟骨病通常能得以糾正，但多數對治療有抵抗。
(4)其他：肝臟的異常包括嚴重的新生兒黃疸，肝臟的酶活性增加，肝活檢時發現膽汁淤積和膽管異常的表現。心臟的異常包括心臟擴大，持續心動過速和在年輕患者中的突發死亡。非典型心肌細胞肥厚在組織學上也表明內分泌異常的作用。限制性肺疾患、動靜脈分流或心臟原發異常和心臟傳導異常的病因還不清楚。其他與MAS 有關的異常未見報道。
疾病病因
病因未完全闡明。但近年來有突破性進展。本徵患者廣泛存在着鳥核苷酸結合蛋白(G 蛋白)的興奮性α亞基(Gs)基因突變，後者導致前成骨細胞增殖和骨纖維發育不良。Gs 突變多位於基因編碼的RaolC 或RaolH 部位。
病理生理
自1994 年以來，該病的病因學研究有了突破性的進展。Malchoff 和Shenker 等人首先通過對MAS 病人組織和細胞分子生物學檢測，發現患者細胞內廣泛存在的鳥核苷酸結合蛋白(guanine nucleotide binding protein、G 蛋白)中的刺激G 蛋白(Gs)α亞基基因發生了突變(Gs 由α、β、γ3 個亞基組成)。當Gs 的功能受損時，細胞內的cAMP 堆積→細胞內cAMP 增高。其結果是，①刺激那些依賴cAMP 作用的受體(如ACTH、TSH、FSH、LH 受體)被激活，使相關的激素直接作用於某些靶器官、靶細胞功能增強。例如，使黑色素細胞分泌黑色素增多→皮膚色素沉着；②機體對多種激素產生抵抗，如對PTH 抵抗導致骨質軟化和佝僂病；③活化的Gs 下調骨鈣素水平，增加了前成骨細胞的增殖，使其分化受抑制，導致骨纖維發育不良，形成骨組織構象畸形。
新近又有學者通過逆轉錄聚合酶鏈反應技術用特異的等位基因引物、特異等位核苷酸雜交和DNA 排序，測得Gs 的α亞單位的突變位於基因編碼的R201C 或R201H 部位。而引起突變的原因是因爲GTP 酶的活性增高，損傷了介導的受體活性所致。
診斷檢查
診斷：具有下列第1 項或第2 項則診斷可成立，如具有第3 項應高度考慮MAS 診斷的可能。
1.具有骨損害、皮膚色素沉着和性早熟3 大主徵。
2.具有骨纖維結構不良的X 線表現，皮膚Cafe-au-lait 點，年齡在30 歲以下，伴有內分泌或非內分泌的異常。
3.具有第1 項中的兩種或一種，加上內分泌或非內分泌異常的年輕患者。
實驗室檢查：生化或放射免疫檢查，其改變與合併內分泌異常有關，如合併甲旁亢，則血鈣可升高，尿磷增多，血磷降低，ALP 增高。合併性早熟，血清雌、孕或雄激素水平增高。合併肢端肥大症和高泌乳素血癥則可測得增高的GH 或PRL等。因 病程緩慢，個別病情輕者也可無生化異常。
其他輔助檢查：
1.X 線檢查 MAS 的骨組織被異常增生的纖維組織所取代，表現爲不同程度的骨膨脹，骨皮質變薄，但完整。骨密度可爲均勻性減低，或呈磨玻璃樣，或見條索狀、斑點緻密陰影。國內總結X 線分4 型：
(1)囊狀改變：分單囊和多囊，邊緣硬化，囊內常見條狀骨及斑點狀緻密影，常見於管狀骨和肋骨。
(2)毛玻璃改變：髓腔囊狀膨脹呈毛玻璃狀密度，內可有條狀骨紋和斑點狀鈣化。
(3)絲瓜筋狀改變：骨小梁粗大扭曲，頗似絲瓜筋狀，嚴重者如蛛網狀，長管狀骨粗大，骨狀紋一般和縱軸平行。
(4)蟲蝕狀改變：單發或多發的溶骨性改變，邊緣銳利如蟲蝕樣，可類似溶骨性轉移性破壞。
此外，脊柱和長骨常伴病理性骨折。
2.CT 及MRI 檢查 CT 檢查費用雖較X 線照片高，但其密度分辨高於X 線、對病骨內的囊變、破壞、鈣化和骨化顯示較X 平片敏感準確。CT 橫斷面克服了常規X 平片前後重迭的缺點，可用於頭顱、脊柱和骨盆等重迭較多的部位。MRI 對MAS 的病理顯示無疑較常規X 線或CT 更敏感，能顯示大部分在X 線平片或CT 片上不能顯示的病竈(如壞死、液化、出血)，纖維或纖維骨樣組織病竈在T1 加權像和T2 加權像均呈低信號。骨幹結構不良在病變的不同階段可有不同的病理改變。如病竈內的壞死液化在T1 加權像上呈低信號，在T2 加權像上呈高信號。如壞死組織合併出血，T1 加權像上呈高信號。病竈內的鈣化和周緣的硬化在T1 加權像和T2 加權像上呈明顯的低信號。此外，少數病竈邊緣在T1 和T2 加權像上呈薄帶狀環狀高信號，其病理機制不清。某些病竈在T1 加權像上呈不均勻的中低信號，而在T2 加權像上則平片所見的“絲瓜筋”樣纖維結構不良。而液化的病竈在T1 加僅像上爲中低信號，在T2 加權像上爲均勻高信號。
鑑別診斷
主要與變形性骨炎和神經纖維瘤病(von Recklinghausen 病)鑑別。
1.變形性骨炎 MAS 骨病不典型時易與變形性骨炎相混淆，但變形性骨炎無性早熟，亦無色素沉着的Cafe-au-lait 斑點，而血ALP 明顯升高，可資鑑別。
2.神經纖維瘤病 累及骨骼，常合併有皮膚咖啡斑，不合並內分泌異常，可與MAS 類似。神經纖維瘤病有皮下結節或軟性色塊改變及多發性神經纖維瘤，亦無性早熟。
治療方案
此病有自限傾向，以下的措施可改善一些臨牀症狀，包括：
1.骨損害的內科治療
(1)降鈣素：降鈣素50～100U 或益鈣寧40U 隔天或1 周2 次，肌注，有人認爲該藥對骨畸形造成的侷限腫脹和骨折刺激神經末梢引起的疼痛有明顯止痛作用，無明顯副作用，因價格昂貴影響長期用藥。
(2)二磷酸鹽製劑：療效各家報道不一，常用的有：
①EHDP(disodium edetate)：每天20mg/kg，口服療程6 個月～1 年。
②帕米磷酸鹽(pamidronate)：60mg/d，靜脈滴注連用3 天，每6 個月重複
1 次。病人在治療期間無自發性骨折發生，在治療2～3 療程後骨痛及步態異常消失，肢體長度無變化，血ALP、尿羥輔氨酸下降，但尚未得到骨受損治癒的放射學及閃爍照相的證實。
以上兩種藥使用也未見明顯副作用(可能與病例觀察太少有關)，作用機制尚未明瞭。
2.骨畸形的外科治療 對於MAS 的肢體畸形嚴重者可行截骨矯形術。刮除病竈骨，採用植骨與內固定，術後有可能復發。若病變迅速增長，要警惕惡變爲骨纖維肉瘤，其次是骨肉瘤，此時不宜放射治療，以免誘發惡變。
3.性早熟的治療
(1)羥孕酮(MPV)：5～10mg/d，可抑制FSH、LH 分泌，使乳房回縮，月經停止，或使陰jing和睾丸縮小，陰毛減少，療效肯定。少數病人有噁心、嘔吐、乏力、嗜睡等副作用，有肝、腎功能不全者慎用。
(2)醋酸甲地孕酮(danazol，danacrin，達那唑)：能抑制促性腺激素的分泌高潮，不抑制正常體內FSH、LH 的基礎水平，療效同上，常用量50mg/次，1～2次/d 或酌情調整劑量。副作用爲肝臟轉氨酶升高，長期應用需定期檢查肝功能，肝功能不全者禁用大劑量。
(3)甲羥孕酮(depoprovera)：每次100～200mg，肌注，每2～3 周1 次，作用、療效與MPA 類似。
(4)酮康唑：具有抑制腎上腺和性腺類固醇合成的作用。最近來自美國馬里蘭醫療中心的Syed 和chalew 的報道顯示，他們使用酮康唑200mg,3 次/d 治療2例MAS 的女性性早熟的病人1 年後，性早熟得到遏止。副作用是皮膚瘙癢、皮疹，但並不影響使用，肝功能異常停藥後可恢復。
(5)睾酮內酯：能抑制雌激素分泌，促進女孩乳腺成熟。也促進骨的線性生長和骨骼的成熟。對非促性腺激素依賴性性早熟療效肯定。用量爲20～40mg/(kg?d)。
(6)他莫昔芬(tamoxifen)：是目前認爲最優秀的抗非促性腺激素依賴性性早熟的藥物，該藥能與雌二醇競爭雌激素受體，使雌激素耗竭。用此治療後，青春發育減慢，線性生長下降，當中樞性青春期發育時，給予GnRH 類似物治療，生長速度及骨骼成熟維持穩定。用量爲10～20mg，2 次/d。
併發症
肢端肥大症和高泌乳素血癥：可出現於少數MAS 病人中。MAS 中的肢端肥大症病人與那些垂體生長素瘤引起的肢端肥大症病人類似。應用TRH，GHRH 後、GH 水平增高不受葡萄糖抑制。兒童肢端肥大促進骨骼生長、顱骨面的纖維發育不良也與肢端肥大症類似。因MAS 病程緩慢漸進，所以MAS 的病例應予定期掃描顱骨。MAS 的肢端肥大往往與高泌乳素血癥合併存在，但可有性腺功能低下和溢乳。相關的病理報道最常見的是垂體的腺瘤和結節性增生。治療包括外科手術、放療、溴隱亭、長效生長抑素類似物。如果纖維增生髮生在蝶鞍基部外科手術困難。放射治療有增加骨周圍惡化的危險，可考慮藥物治療。
預後及預防
預後：本病的預後，主要取決於合併內分泌的異常。骨纖維結構不良所造成的骨畸形嚴重時可影響到病人的日常活動。文獻中尚未見有關本病惡變的報道。
預防：目前無相關資料。
流行病學
國內報道本病佔骨纖維發育異常病變的4%。國外報道2%，男女均可患病，但多見於女性，男女比例爲1∶3～6。該病可發生於任何年齡，國外有出生後發病的報道，絕大多數不超過30 歲發病，平均發病年齡爲8 歲，均爲散發，未見有家族性發病或遺傳史者。