4 疾病別名
Gilbert 綜合徵,慢性家族性非溶血性黃疸(間接型),體質性肝功能不良,特發性非溶血性膽紅素增多症,間歇性幼年性黃疸,家族性膽汁血癥,青春期間歇性黃疸,非結合性膽紅素增多症,肝炎後膽紅素增多症,nonhemolyticjaundice,congenital,Constitutional hepatic dysfunction
7 疾病概述
先天性非溶血性黃疸(Gilbert綜合徵)，是一組綜合的病症,爲非溶血性、非結合性膽紅素血癥所致的黃疸。先天性病人家族中約有25%～50%的人有此病，爲常染色體顯性遺傳病。患者主要爲兒童、青少年，男女比例爲2∶1～7∶1。主要表現爲清膽紅素低於102.6μmol/L，一般小於51.3μmol/L，有晝夜或季節性波動,可因疲勞、情緒波動、飢餓、感染、發熱、手術、酗酒、妊娠誘發或加重黃疸。部分病人可伴有易疲勞、肝區不適、消化不良等。有時Gilbert綜合徵患者也可伴有輕度溶血性貧血。除偶見顯性黃疸外，無異常體徵，肝脾常不腫大。
8 疾病描述
先天性非溶血性黃疸(Gilbert綜合徵)，是一組綜合的病症,系1092年法國醫師Gilbert首先報告,爲非溶血性、非結合性膽紅素血癥所致的黃疸。先天性病人家族中約有25%～50%的人有此病，爲常染色體顯性遺傳病。從嚴格的定義講，其特點爲非溶血性，非結合性高膽紅素血癥，而血清膽酸正常，肝功能正常。但近年來在定義上有些爭議的是也包括部分輕度溶血性黃疸，病毒性肝炎後間接膽紅素增高病人以及BSP試驗異常的病人，將這類病人也歸於本綜合徵。
9 症狀體徵
主要表現爲自幼年起的慢性間歇性黃疸，可呈隱性；黃疸可以持續存在達老年，但是往往隨着年齡的增長而逐漸減退。血清膽紅素低於102.6μmol/L，一般小於51.3μmol/L，有晝夜或季節性波動，約1/3病例在常規檢查時正常。可因疲勞、情緒波動、飢餓、感染、發熱、手術、酗酒、妊娠誘發或加重黃疸。病人一般情況尚可，多無明顯自覺症狀；部分病人可伴有易疲勞、肝區不適、消化不良等。有時Gilbert綜合徵患者也可伴有輕度溶血性貧血。除偶見顯性黃疸外，無異常體徵，肝脾常不腫大。根據血清膽紅素的濃度不同，可將本綜合徵分爲輕型和重型。輕型較重型多見，血清膽紅素低於85.5μmol/L；重型的血清膽紅素大於85.5μmol/L，常在新生兒期即出現黃疸。
10 疾病病因
目前多數人認爲由於遺傳性或獲得性的肝細胞中微粒體器中膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶活力不足影響非結合膽紅素在肝細胞內結合反應的正常進行，以致使肝細胞對膽紅素的攝取也受到障礙，因而造成肝細胞對非結合型膽紅素的攝取和結合功能的雙缺陷。
11 病理生理
在所有病人肝穿刺活體組織標本中，證實肝臟的膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶的活力值明顯減低，提示肝臟從血漿中清除間接膽紅素的能力降低，但血漿非結合膽紅素的濃度與該酶活力降低的程度無明顯關係。這可能由於部分Gilbert綜合徵病人也同時存在着緩和的代償性溶血情況所致；從膽紅素轉運動力學研究提示，非結合高膽紅素血癥的原因不是由於生成過多，而是由於轉運缺陷。另一方面通過部分病人伴有BSP 轉運異常，也提示本綜合徵有部分病人具有轉運功能缺陷，由於遊離膽紅素進入肝細胞後，被肝細胞漿內的兩種低分子可溶性“受體蛋白”(Y、Z蛋白接受)帶到滑面內質網，在酶的作用下進行結合，若Y、Z蛋白量不足或接受功能差時，則造成運輸障礙也會影響肝細胞對非結合膽紅素的攝取與結合，根據血清膽紅素的濃度不同，可將本綜合徵分爲兩型，其發病機制可能有所不同。
1.輕型 較重型多見，血清膽紅素低於85.5μmol/L，糞內尿膽原正常。其發病機制可能爲肝細胞攝取及轉運非結合膽紅素的過程有缺陷。如肝細胞漿內可溶性蛋白受體不足或其接受功能不良，造成肝細胞內非結合型膽紅素的轉運障礙，而影響了肝細胞對非結合型膽紅素的攝取不良。但也可能有一部分輕症病人與重症病人的發病機制相同，是屬於同一類型的，即由於葡萄糖醛酸轉移酶活力減低不明顯所致，但由於缺乏敏感檢測技術，而與測不出極輕度酶活力的降低有關。
2.重型 血清膽紅素大於85.5μmol/L(5mg/dl)，常在新生兒期即出現黃疸。由於同時伴有肝細胞中微粒體內葡萄糖醛酸轉移酶活力不足，而致肝細胞結合功能不良，造成非結合膽紅素增高血癥的黃疸。
12 診斷檢查
13 診斷
由於本病可與一些具有臨牀後果的疾病相混淆，而導致處理錯誤，因而臨牀確診較爲重要。下列幾點高度提示Gilbert綜合徵：
1.慢性間歇性或波動性輕度黃疸，有發作誘因，可有家族史，一般狀況良好，無明顯症狀。
3.一般肝功能(ALT、AST、AKP、膽汁酸)正常，僅有血漿非結合膽紅素增高水平的波動性升高。
如在12～18個月內經2～3次隨訪，無其他實驗室異常發現，即可診斷爲Gilbert綜合徵。檢測UGT1啓動子內TATAA序列或基因有無突變有助於診斷。
14 實驗室檢查
：大多數病例的黃疸輕微，血清總膽紅素在22.1～51.3μmol/L,少數至85～102μmol/L 或更高，主要爲血中非結合膽紅素升高。血清膽酸正常，其他肝功能試驗正常(如ALT、AST 和γ-GT)。無溶血證據，紅細胞脆性試驗正常。尿膽紅素陰性，糞中尿膽原量正常，尿中尿膽原量不增加。
15 其他輔助檢查
2.苯巴比妥試驗 苯巴比妥能夠誘導肝臟微粒體葡萄糖醛酸轉移酶的活性，促進非結合膽紅素與葡萄糖醛酸結合，降低血漿非結合膽紅素的濃度。口服苯巴比妥2周，3次/d，每次60mg；服完藥物後測定血漿膽紅素的濃度，多數病人黃疸改善，血清間接膽紅素明顯下降，甚至可達正常；如系UGT1 的完全缺如所引起的黃疸則無效。
3.低熱量飲食試驗 2～3天內每天給予1674kJ(400kcal)飲食，若血漿間接膽紅素值增加大於100%，或增加25.65μmol/L，有診斷意義。恢復正常飲食後12～24h，降至基礎水平。低熱量飲食試驗對本病的敏感性約80%，特異性幾達100%。飢餓引起Gilbert綜合徵患者血清膽紅素升高機制可能是多因素的，與飢餓引起的下列改變有關：肝內膽紅素配體和Z蛋白含量降低；血紅素分解代謝增加；脂肪組織內脂解，遊離脂肪酸增加，引起膽紅素遊離和釋放入循環；腸蠕動減弱，膽紅素腸肝循環增加。
4.給Gilbert綜合徵病人示蹤劑量的放射性核素標記的間接膽紅素，並測定24h後在血漿中存留的百分數，Gilbert綜合徵病人的數值比正常人增高。
5.肝活檢查無明顯改變，偶可見少量脂肪性變，偶在終末性肝血管周圍有脂褐素樣色素沉着。肝穿刺取活體組織做膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶活力測定，其活力較正常人明顯減低。電子顯微鏡檢查，可見到肝細胞內的粗麪內質網及其上的蛋白微粒均顯着減少，滑面內質網則增加肥大。
16 鑑別診斷
需要與脂肪肝、酒精中毒、慢性膽囊炎、肝硬化及病毒性肝炎等引起的慢性非結合性高膽紅素血癥相鑑別；還需要與慢性溶血性黃疸鑑別，後者除間接膽紅素增高外，尚有貧血、網織紅細胞增高，尿中尿膽原亦有所增高。部分血清病原學陰性病毒性肝炎被誤診爲Gilbert 綜合徵的原因有：病史不詳、片面重視治療試驗及飢餓試驗、對肝穿刺活組織檢查缺乏重視。
17 治療方案
一般不需要特殊治療。但是應注意避免導致黃疸加重的誘因。苯巴比妥和其他能誘導UGT1活性藥物：給本病患者口服苯巴比妥、格魯米特(導眠能)、氯貝丁酯(祛脂乙酯)，1周後，血清間接膽紅素會降至正常，其機制可能爲膽紅素廓清加速(由於酶誘導)和膽紅素轉換率減低，但僅有暫時性效果。苯巴比妥30mg，3次/d，可以增加Y蛋白的合成，可增加葡萄糖醛酸轉移酶的活力，而促進肝細胞的結合功能，以降低高非結合膽紅素血癥。原卟啉錫(Tin-protoporphyrin)能競爭性抑制血紅素加氧酶，減少膽紅素生成，但其對本病的價值，尚待證明。
18 併發症
可有輕度溶血性貧血。
20 預後
Gilbert 綜合徵系一良性疾病，良性經過，預後良好。
21 預防
目前尚無相關資料。