6 疾病概述
卵巢惡性腹膜間皮瘤是一種比較罕見的腫瘤，雖然早在1870 年已有間皮瘤的報道，但是被人們所認識則在20 世紀60 年代以後。它起源於間皮細胞或間皮下一種比較原始的先驅細胞。
卵巢惡性腹膜間皮瘤發病年齡：男性患者多於女性，二者之比1.5∶1。據多數報道平均發病年齡是49～53 歲，最小1.5 歲，最大92 歲。45～65 歲佔63%，20 歲以下佔5%，年幼患者少見。
最常見的症狀是腹脹、腹痛、腹水和腹部包塊。絕大多數患者(90%)有漿液性或血性腹水，增長迅速，尤其以瀰漫型間皮瘤更爲多見。腹痛多樣，可以是無明確定位的灼熱感或隱痛不適，亦可呈劇烈痙攣性腹痛，排尿、排便時加重，常伴有乏力、消瘦、食慾減退等全身症狀。
7 疾病描述
卵巢惡性腹膜間皮瘤是一種比較罕見的腫瘤，雖然早在1870 年已有間皮瘤的報道，但是被人們所認識則在20 世紀60 年代以後。它起源於間皮細胞或間皮下一種比較原始的先驅細胞。可以發生在任何被間皮覆蓋的體腔上皮上，其中以胸膜間皮瘤最爲常見，腹膜次之，而在心包膜及睾丸鞘膜則極少見。惡性腹膜間皮瘤是原發於腹膜的惡性腫瘤，過去曾被稱爲腹膜癌病(carcinomatosis)。由於其組織結構複雜多樣，部分與轉移性腺癌的形態學十分相似，診斷比較困難，在女性患者極易誤診爲卵巢癌。隨着流行病學、組織化學、免疫組化、電鏡超微結構的研究，對間皮瘤的實質有了進一步的瞭解。
8 症狀體徵
最常見的症狀是腹脹、腹痛、腹水和腹部包塊。絕大多數患者(90%)有漿液性或血性腹水，增長迅速，尤其以瀰漫型間皮瘤更爲多見。腹痛多樣，可以是無明確定位的灼熱感或隱痛不適，亦可呈劇烈痙攣性腹痛，排尿、排便時加重，常伴有乏力、消瘦、食慾減退等全身症狀。Karakousis 曾分析24 例惡性間皮瘤病人，腹脹、腹痛、腹塊、消瘦的發生率分別是79%，29%，33%，27.3%。少數病人最初表現爲慢性小腸梗阻。個別腫瘤可能產生抗利尿激素、生長激素、促腎上腺激素或胰島素樣物質，可發生低血糖症狀等，血小板增多症及血栓栓塞也比較常見。
轉移和臨牀分期：此瘤主要沿漿膜和間皮下組織增殖擴展，雖然可以累及腹腔內器官，但常常僅限於表面，很少侵犯深層組織。偶爾腫瘤還可以經橫膈直接蔓延至胸腔及縱隔器官。一般認爲遠處轉移的傾向較一般癌瘤小，但在屍檢中發現局部浸潤和轉移亦很常見。局部浸潤胃腸道，可侵及黏膜下甚至黏膜層。轉移可以通過淋巴和血源發生於任何器官，以肝、肺常見，腎上腺、甲狀腺、腎、胰腺和骨次之。Brenner 報道在4 例有遠處轉移的兒童中，3 例有腦轉移，成人腦轉移很少見。患者雖有遠處轉移，但臨牀上並無症狀、體徵。目前尚缺乏統一的臨牀分期，1983 年等經修改後推薦的臨牀分期如表4 所示。
9 疾病病因
1946 年，Wyers 首先注意到惡性間皮瘤似乎與接觸石棉有關。1960 年Wagnert 等肯定了間皮瘤的發生和接觸石棉粉塵的密切關係。以後各家報道有石棉接觸史的病人所佔比例迥異，從0%～100%，多數文獻爲70%～80%。石棉的接觸途徑包括職業、環境及石棉工人的家庭成員，其中最主要的接觸是職業。據統計，船廠工人、紡織工人、管道工人、焊工、油漆匠及建築工的發生率較一般人羣高300 倍。在這些廠礦附近的居民及石棉工人家屬的發病率，也明顯高於普通人。石棉是一種普遍存在的物質，在工業上的用途有3000 種。據電鏡對屍檢的觀察，發現幾乎100%的都市人口肺組織中都隱藏着石棉纖維。石棉的致癌力與接觸的時間、接觸的量有關，還與石棉纖維的類型、特性、長度及宿主的敏感性有關。已觀察到實驗動物吸入或注入石棉纖維後誘發間皮增生、非典型增生到癌變的過程。3 種石棉纖維有同樣的致癌力。人的間皮瘤主要是由青石棉所引起，其次是鐵石棉和透閃石，其物理形狀比化學成分更爲重要，致癌纖維爲0.5～50μm 長度的細絲。一般先吸入呼吸道，然後通過橫膈或血流吸入腹腔。沉積在組織中的石棉細絲，由於含鐵蛋白沉積而形成金黃色或棕紅色長短、粗細不一的塊節狀或彎曲小體，稱石棉小體，這在組織切片中易辨認，有些小體邊緣可出現異物巨細胞反應。曾對84 例腹膜間皮瘤進行觀察，其中54 例有職業石棉接觸史，並在肺組織內發現了一定數量的石棉小體。一般認爲與石棉接觸的量越大和時間越長，發現腹膜間皮瘤的機會越多。從接觸石棉到間皮瘤發病，短不到1 年，長可達50 年以上。多數作者認爲有一個比較長的潛伏期，平均33～43 年，故發病年齡以50～70 歲多見，男性多於女性，約爲2∶1，這可能是男性從事職業性石棉接觸較多的緣故。
間皮瘤的發生還可能與放射性物質、病毒、遺傳、個體敏感性及慢性炎症等刺激有關。盆、腹腔惡性腫瘤放射治療後發生惡性間皮瘤的也有報道，其潛伏期往往比較長，因此對經放射治療後倖存10～20 年病人的追隨是很有意義的。可見間皮瘤的發生與其他腫瘤同樣存在多方面的因素。
10 病理生理
有研究發現，石棉纖維在體外可抑制自然殺傷(NK)細胞的活性。Robinson(1989)認爲石棉纖維強力地抑制了抗癌免疫監視中起重要作用的NK 細胞活性，這至少是致癌的機制之一。
1.大體所見 根據腫瘤的生長方式和外形，可以分爲瀰漫型和侷限型兩類，以前者更爲常見。
瀰漫型的生長特徵是腹膜廣泛受累，常以下腹部或盆腔爲重。腹膜的髒、壁層可見多數大小不一的瘤結節，結節邊界不清，廣基或有長短不一的蒂，有些可融合成較大的包塊(或稱母瘤)，色暗紅或灰白色，質軟或脆，觸之易脫落。部分腫瘤可表現爲漿膜面大片盔甲樣增厚，可達5cm。一些臟器如肝、脾、胰等包裹於腫瘤中，腸管粘連成團，網膜呈餅狀，更嚴重時腹腔完全封閉。
侷限型好發於上腹部或盆腔，常形成大塊腫塊附着於漿膜髒層，直徑可超過10cm，其質軟而脆或纖維性較硬，有壞死、出血，對周圍組織如肝、脾、胰、胃腸道及後腹膜器官有不同程度的浸潤，腹膜髒、壁層還可見散在的小的瘤結節。個別侷限型爲單個腫瘤，包膜完整，可爲良性或低度惡性，很少見。
一般來說，無論在哪一類，子宮附件大多與周圍癌組織粘連，界限不清，術後大體病理及顯微鏡檢查，子宮、卵巢爲正常大小，絕經後可萎縮，僅表面有癌結節。近年有報道以卵巢包塊表現爲主的或僅限於卵巢的惡性間皮瘤。
2.光鏡所見 從組織學看間皮細胞具有雙向分化的特點，可向上皮細胞分化，形成上皮樣腫瘤(上皮型)，也可向間質細胞分化形成梭形細胞腫瘤(肉瘤型)，還可形成兩種組織形態混合的腫瘤(混合型)，故一般分爲3 型。根據細胞的形態如有無異形性和巨瘤細胞，以及核分裂象的多少而區分良、惡性。但實際上，從臨牀所見的腫瘤生物學行爲來看，組織形態良性者仍有惡性的可能。
(1)上皮型：上皮細胞可呈高柱狀、立方或多邊形。排列爲乳頭狀、腺管狀、索狀、片狀等。典型的上皮樣細胞胞質輕度嗜酸性和呈細顆粒狀，常有空泡，胞核增大，有清楚的核膜和核仁，間變明顯的瘤細胞奇形怪狀，大小不一，多出現多核巨細胞，核分裂象多少不等，一般無明顯的基底膜。
(2)肉瘤型：瘤細胞呈梭形，排列呈帶或螺環形。分化高者，瘤細胞細而長，間質有膠原纖維及網狀纖維；分化低者，細胞短而粗，間質中膠原纖維及網狀纖維少或無，核分裂象多少不等。
(3)混合型：上述兩型結構呈不同程度的混合，介於二者之間的過渡型細胞也很常見。混合型和肉瘤型多見於兒童。
(1)組化法：用於檢測酸性和中性黏多糖，常用的方法有膠質鐵染色(CollFe)、PAS 染色、黏液卡紅染色。惡性間皮瘤能產生大量透明質酸(酸性黏多糖)，而腺癌內含有中性黏多糖。用玻璃酸酶消化後再行膠質鐵染色(Coll Fe-D)，用澱粉酶消化後再進行PAS 染色(PAS-D)或用黏液卡紅染色，在間皮瘤呈陰性反應，而在腺癌多數呈陽性反應。此3 種方法可用於間皮瘤與腺癌的鑑別診斷，
其中膠質鐵染色較爲可靠。
(2)免疫組化：常用的方法有抗癌胚抗原抗體染色(CEA)和抗細胞角蛋白抗體染色(Keratin)。綜合多數文獻，在間皮瘤中CEA 的陽性率僅爲15%，而在腺癌則爲86%。Keratin 在二者均多數陽性。CEA 陰性而Keratin 陽性，有助於間皮瘤的診斷。
(3)電鏡：超微結構的特點包括密集細長的微絨毛、糖原、橋粒、基底膜、張力微絲。然而這些特點與腺癌的超微結構特點部分重迭。Warhol(1982)等首先提出了定量研究，發現前者平均微絨毛長度與直徑比值(LDR)爲11.9，而後者爲5.28，兩者具有顯着性差異(P＜0.01)，還發現間皮瘤細胞漿內含有豐富的張力微絲，而在腺癌中則很少或缺乏。張力微絲和LDR 是診斷間皮瘤很好的參數，並已被以後的研究證實。國內有學者研究認爲，平均微絨毛長寬比值大於11 以上者爲惡性間皮瘤，而轉移性腺癌的平均微絨毛長寬比值＜5。
11 診斷檢查
診斷：根據臨牀表現、X 線和超聲等檢查可以提供腫瘤存在的可能性，但確診有賴於腹腔鏡檢、剖腹探查和病理學證實。當組織學不典型，特別是上皮型間皮瘤的形態學酷似轉移性腺癌，EPSPC 以間皮細胞佔優勢時，傳統的光鏡檢查有時難以區別，需結合組化、免疫組化及電鏡超微結構觀察，才能作出較正確的診斷。
實驗室檢查：
1.腹水檢查 腹水呈血性或漿液纖雛素性，比重高(多數＞1.020)，利凡他(rivalta)試驗陽性。腹水細胞學檢查如有大量的非典型、異型間皮細胞或腫瘤細胞則具有重要的診斷意義，但由於其形態學的不典型性，常不能與增生的間皮區別，一般學者認爲單憑細胞學檢查診斷比較困難。Trio1(1984)觀察75 例屍檢證實的惡性間皮瘤，細胞學肯定診斷的18 例(24%)，疑診的37 例(48%)。惡性間皮瘤的瘤細胞內及滲出液中含酸性黏多糖(主要是透明質酸)。據報道滲出液中透明質酸爲5～50mg/L，66%的病人爲間皮瘤，＞50mg/L 者有82%的病人爲間皮瘤。腹水透明質酸水平，對本瘤的診斷有一定的參考價值。
2.胃腸造影 在胃腸造影時可以見到以下徵象：
(1)由於腹膜廣泛受累而造成腸襻改變，如小腸腸襻變形、活動差而固定。
(2)腸管管腔因外壓可造成偏心性狹窄，甚至有梗阻的表現。
(4)腸黏膜無明顯破壞，消化道內見不到佔位病變。
這些變化並非惡性間皮瘤的X 線特徵，如有腹腔內多發性轉移瘤以及一些廣泛侵及腹膜的病變都可產生。一般來說，X 線檢查發現胃腸道有廣泛受壓變形、移位、排列異常等改變，而黏膜皺襞卻無明顯破壞時，應考慮到原發腹膜間皮瘤的可能。也有少數腫瘤可從漿膜面直達腸壁黏膜，造成腸黏膜破壞，形成潰瘍。
3.B 超檢查 B 超除能準確報告腹水、盆腔等處的大瘤塊外，還常能見到腹內腸襻粘連固定、腸壁不規則增厚，以及提示腫瘤腹腔內種植的異常回聲波等，當腫瘤侵犯腹膜時，原連續均勻的腹膜線呈波浪起伏，可出現球形小結節、侷限性片狀增厚或不規則塊狀物。
4.CT 檢查 CT 主要表現爲腹水、腹膜不規則增厚粘連和腹膜結節、大網膜和腸繫膜受累、盆腔腫塊、胸膜受累(胸膜增厚、胸腔積液)等。早期腹膜病變CT 檢查不易發現；當腹膜、大網膜和腸繫膜廣泛增厚粘連時，CT 所見可提示此病的診斷；但不易與卵巢癌、胃腸道腫瘤轉移和腹腔慢性感染等鑑別。CT 定期複查，對觀察病變進展和療效常是有用的。
5.血清CA125 檢測 據Simsek(1996)報道，7 例惡性腹膜間皮瘤患者血清CA125 水平全部升高，平均爲308kU/L(8～1300kU/L)。在3 例患者的隨診中發現，對化療敏感的2 例患者CA125 降至正常，1 例化療無效患者CA125 繼續升高。CA125也可作爲監測治療反應的一項指標。
其他輔助檢查：腹腔鏡檢查：腹腔鏡檢查可直接窺視腹腔內貌、腫瘤的位置、範圍及在髒、壁層腹膜、大網膜多處取活檢，是比較可靠的術前診斷手段。尤其適用於需與結核性腹膜炎、肝硬化腹水等鑑別診斷時，活檢組織送病理檢查即可明確癌性或非癌性疾病。如活檢組織少，病理也常難肯定是轉移性癌或間皮瘤，但兩者均需手術治療，也不影響處理。
13 治療方案
腹膜間皮瘤的治療正在摸索中，尚無標準的治療方法可循。一般認爲先經手術切除腫瘤，然後輔以化療、放療有些效果。
1.手術治療 無論是侷限型還是瀰漫型，若無手術禁忌證，均應接受手術探查。根據病變的範圍可作病變切除、大網膜切除及部分腹膜切除，這樣可減少腫瘤負荷，加強手術後化療或放療的效果，而且尚可緩解症狀，暫時控制疾病，減少腹水的產生。侷限型間皮瘤手術切除的治療效果頗佳，瀰漫型間皮瘤手術徹底切除病變的機會極少，部分只能起到手術控查及活檢的作用。據Langer(1993)比較，手術如能去除大塊的腫瘤，術後輔以腹腔化療，則患者平均存活時間超過
3 年；如不能手術或仍殘存大塊的瘤組織，3 年內不可避免地死亡。
2.化學治療 惡性腹膜間皮瘤比較少見，不易積累足夠的病例、探索有效的化療方案。初步經驗認爲化學治療的有效率是0%～40%。化療藥中順鉑、多柔比星(阿黴素)、絲裂黴素、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、環磷酰胺、達卡巴嗪(氮烯咪胺)、塞替派對間皮瘤有些療效。近年來一致認爲以順鉑爲主的聯合化療最爲有效，尤其推薦腹腔化療。從藥代動力學來說，腹腔給藥的效果是靜脈給藥的15倍。Markman 等用順鉑100mg/m2 一次腹腔化療，每28 天爲一療程，每療程並用絲裂黴素5～10mg，7 天。用藥後19 例間皮瘤患者的平均生存時間爲9 個月，4例患者生存已3 年以上，2 例生存已5 年，無臨牀復發跡象。文獻中有靜脈用硫代硫酸鈉解毒，同時將順鉑加大劑量至200～270mg/m2 後腹腔用藥，雖無明顯的毒性反應，但是否增加療效，因應用病例少尚無定論。
3.放射治療 迄今爲止，放射治療似乎是最有效的一種方法。在各種治療方法中，長期生存的人數最多。
(1)腹腔內32P 治療加全腹外照射方法：腔內32P 治療尤其適合大面積腹膜累及的病人，但必須在切盡大塊的腫瘤後與其他方法結合使用，32P 治療的關鍵是應將有效量塗抹在所有高危及累及的腹膜上。手術完成時腹腔內置尼龍管，管上有可噴灑的多數小洞，術後每6 小時用生理鹽水沖洗注入管子，保持通暢，注32P前先注入少量放射性膠體掃描，確保腹腔內分佈均勻，然後用3.7 × 109Bq(10mci)32P 稀釋的200～500ml 生理鹽水中注入，拔除管子，束緊線，讓病人左右翻身6h32P 爲β顆粒放射，沒有外輻射危險，操作簡單，增加劑量但不能增加局部作用，反而增加併發症(Cain，1983)。
(2)體外照射：手術恢復後全腹劑量爲30Gy(3000rad)，注意保護雙腎劑量不要超過20Gy(2000rad)，然後在腫瘤最重的區域，常常可能是盆腔，另加15～20Gy(1500～2000rad)，10～14 天內完成，腫瘤復發後再次放療仍有效。
15 預後及預防
預後：惡性間皮瘤的預後較差，多在確診後1～2 年內死亡。腹膜間皮瘤的預後較胸膜間皮瘤差，兒童較成人差。預後與診斷時的臨牀期別、病理類型有關。上皮型的預後較混合型、肉瘤型好。據Hillerdal(1983)對278 例間皮瘤的分析，間皮瘤的平均生存時間爲10 個月，而再分成上皮型、混合型、肉瘤型分析，生存時間分別爲11，10 和5 個月。生存3 年以上的患者幾乎全爲上皮型患者。經手術、化療、放療的病人，有些已生存達5 年以上。侷限型腹膜間皮瘤即使組織形態爲良性，絕大多數的生物學行爲仍爲惡性，必須徹底切除後嚴密觀察5 年以上無復發或轉移者，纔可視爲良性。
預防：定期篩查、早期診斷、早期治療、做好隨訪。
16 流行病學
卵巢惡性腹膜間皮瘤發病年齡：男性患者多於女性，二者之比1.5∶1。據多數報道平均發病年齡是49～53 歲，最小1.5 歲，最大92 歲。45～65 歲佔63%，20 歲以下佔5%，年幼患者少見。
惡性間皮瘤在一般人口中發生率爲每年1/100 萬～2/100 萬。據多數文獻報道其發生率與職業、地區有明顯關係。如在農業人口占多數的加拿大，惡性間皮瘤的發生率爲每年1/100 萬，但在該國重工業集中的荷蘭省發生率爲每年1/10萬，在該省造船廠的工人中發生率爲每年1‰。根據屍檢材料統計，其發生率爲0.02%～0.7%。在我國發生率比較低，間皮瘤的發生率約佔全部腫瘤的0.04%。北京協和醫院1982～1992 年底，共有全身各部位良、惡性腫瘤15527 例，其中間皮瘤24 例，佔全部腫瘤的0.15%。目前間皮瘤的發生率正在逐年升高。據報道1968 年在英國僅154 例，而1991 年爲1009 例，23 年發生率增加了5.5 倍，這與石棉在工業中應用日益廣泛和人們對間皮瘤的認識提高有關。