疾病別名：
老年霍奇金淋巴瘤
疾病代碼
ICD:C81.7
疾病分類
老年病科
疾病概述
霍奇金淋巴瘤(Hodgkin‘s lymphoma)是淋巴系統的一種獨特的惡性疾病，開始常發生於一組淋巴結，然後擴散到其他淋巴結或結外器官、組織。男性多於女性(1.3～1.4∶1)。發病年齡發達國家呈雙峯分佈，第1 年齡高峯在15～39 歲，第2 峯在50 歲以後。我國和日本發病無年齡的雙峯分佈，發病多於40 歲左右。
淋巴結腫大是霍奇金淋巴瘤的最常見臨牀表現，初診時多數患者無明顯全身症狀，20%～30%患者表現發熱、盜汗、消瘦。發熱可爲低熱，有時爲間歇高熱(Pel-Ebstein 熱)。此外可有瘙癢、乏力等。
疾病描述
霍奇金淋巴瘤(Hodgkin‘s lymphoma)是淋巴系統的一種獨特的惡性疾病，開始常發生於一組淋巴結，然後擴散到其他淋巴結或結外器官、組織。其組織病理學特徵爲惡性Reed-Sternberg(裏-斯)細胞的出現和適當數量的細胞背景。根據其外觀和裏-斯細胞、淋巴細胞以及纖維化的相對比例可分爲4 種組織學類型：淋巴細胞爲主型、結節硬化型、混合細胞型和淋巴細胞耗竭型。組織學亞型是決定患者臨牀表現、預後和恰當治療的主要因素。
症狀體徵
1.淋巴結腫大 淋巴結腫大是霍奇金淋巴瘤的最常見臨牀表現，90%患者以淋巴結腫大就診，約70%表現頸部淋巴結腫大，50%具有縱隔淋巴結腫大。淋巴結腫大常呈無痛性、進行性腫大。
2.淋巴結外器官受累的臨牀表現 霍奇金淋巴瘤原發淋巴結外器官或組織少見(＜10%)，原發結外或病變晚期累及淋巴結外器官可造成相應器官的解剖和功能障礙，引起多種多樣的臨牀表現(參閱非霍奇金淋巴瘤臨牀表現)。
3.全身症狀 初診時多數患者無明顯全身症狀，20%～30%患者表現發熱、盜汗、消瘦。發熱可爲低熱，有時爲間歇高熱(Pel-Ebstein 熱)。此外可有瘙癢、乏力等。
4.不同組織學類型的臨牀表現 結節性淋巴細胞爲主型佔HL 的4%～5%。發病的中位數年齡爲35 歲，男性多見，男女之比3∶1。病變通常累及周圍淋巴結，初診時多爲早期限局性病變，約80%屬Ⅰ、Ⅱ期。自然病程緩慢，預後好。治療完全緩解率可達90%，10 年生存率約90%。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者預後差。富於淋巴細胞型經典型霍奇金淋巴瘤約佔6%，平均年齡較大，男性多見。臨牀特徵介於結節性淋巴細胞爲主型與經典型霍奇金淋巴瘤之間，常表現爲早期限局性病變，罕見巨塊病竈、縱隔病變及B 症狀，預後較好，但生存率較NLPHL 低。經典型霍奇金淋巴瘤的結節硬化型在發達國家最常見，佔60%～80%。多見年輕成人及青少年，女性略多。常表現縱隔及膈上其他部位淋巴結病變。預後較好。混合細胞型在歐美國家佔15%～30%。不同年齡均可發病。臨牀表現腹腔淋巴結及脾病變更常見，就診時約半數患者已處晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，預後較差。淋巴細胞減少型少見，約1%。多見於老年人及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者。常累及腹腔淋巴結、脾、肝和骨髓，診斷時通常已廣泛播散，易發生血行播散。常伴全身症狀，病情進展迅速，預後不良。
5.臨牀分期與播散方式
(1)臨牀分期：霍奇金淋巴瘤的病變範圍(分期)採用Ann Arbor/Cotswords分期系統(表3)。根據全身症狀、體檢、實驗室檢查及影像學檢查等臨牀分期檢查(表4)確定病變範圍爲臨牀分期(clinical staging，CS)；在臨牀分期基礎上對病變部位(受累淋巴結及器官)進行必要的活檢，以及剖腹探查，脾切除術進一步確定病變範圍及性質爲病理分期(pathologic staging，PS)。圖2 表示霍奇金淋巴瘤分期定義的淋巴結解剖區。準確的分期是制定正確治療方案的重要依據。由於近年報道根據臨牀分期與根據剖腹探查病理分期制定的擴大野照射療效間無顯著差異，以及化療的早期應用和剖腹探查招致的併發症和延遲治療，剖腹探查已不再作爲分期檢查的常規方法。
(2)播散方式：霍奇金淋巴瘤通常表現由原發竈沿淋巴路向鄰近淋巴結有規律的逐站播散。晚期發生血行播散。
疾病病因
霍奇金淋巴瘤至今病因不明，EB 病毒的病因研究最受關注，約50%患者的RS 細胞中可檢出EB 病毒基因組片段。已知具有免疫缺陷和自家免疫性疾病的患者霍奇金淋巴瘤的發病危險增加。單合子孿生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的發病危險高99 倍，可能是由於對病因存在相同的遺傳易感性和(或)相同的免疫異常。本病的病因及發病機制尚待進一步研究。
病理生理
1.病理組織學 霍奇金淋巴瘤病理組織學主要表現：
(1)病變部位淋巴結等正常淋巴組織結構全部或部分破壞。
(2)呈現多種非腫瘤性反應性細胞成分，多爲淋巴細胞，並可見漿細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞、組織細胞、成纖維細胞及纖維組織。在多種反應性細胞成分背景中散在數量不等的典型RS 細胞及其變異型(圖1)。典型RS 細胞爲雙核或多核鉅細胞，核仁嗜酸性，大而明顯，胞質豐富。若細胞表現對稱的雙核稱“鏡影細胞”。RS 細胞及不典型(變異型)RS 細胞是霍奇金淋巴瘤的真正腫瘤細胞。最近應用單細胞顯微技術結合免疫表型和基因型檢測證明RS 細胞來源於淋巴細胞，主要來源於B 淋巴細胞。
2.病理組織學分類 近30 餘年來國際上廣泛採用1965 年制定的霍奇金淋巴瘤Rye 分類方案(表1)。新近提出的WHO 分類(表2)將霍奇金淋巴瘤分爲結節性淋巴細胞爲主型(nodular lymphocyte-predominant，NLPHL)和經典型霍奇金淋巴瘤(classical HL)。結節性淋巴細胞爲主型組織學表現多呈結節性生長方式．背景多爲淋巴細胞及上皮樣組織細胞。典型的RS 細胞罕見，大多數爲變異的淋巴細胞和組織細胞稱L/H(lymphocytic/histocytic)細胞，細胞核呈多形性有空泡，核仁小，近核周，似“爆玉米花樣”故又稱爆玉米花(popcorn)細胞，L/H 細胞表達B 細胞相關抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)陽性，上皮細胞膜抗原(EMA)陽性而CD15 及CD30 均陰性。臨牀多表現頸部限局性病變，局部治療療效好，預後好。經典型霍奇金淋巴瘤又分爲結節硬化型(nodular sclerosis)、富於淋巴細胞經典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical HL)、混合細胞型(mixed cellularity HL)和淋巴細胞減少型(lymphocyte depletion HL)4 個亞型，與Rye 分類雷同。歐美髮達國家以結節硬化型多見，我國以混合細胞型較多。WHO 分類較好地反映了不同組織學類型與其病程、臨牀生物學特徵及預後的相關性。目前我國正在推廣應用WHO 分類。
診斷檢查
診斷：原因不明的進行性淋巴結腫大、縱隔腫塊、腹部腫塊及原因不明的長期發熱或間歇熱等應想到霍奇金淋巴瘤的可能，應及時進行淋巴結等活體組織檢查，取得病理組織學診斷。
實驗室檢查：
1.血象及生物化學檢查 貧血多見於晚期患者，爲正色素、正細胞性貧血。偶見溶血性貧血，2%～10%患者Coombs 試驗陽性。少數病例可出現中性粒細胞增多。外周血淋巴細胞減少(＜1.0×109/L)、血沉增快、血清乳酸脫氫酶升高可作爲病情檢測指標。
2.免疫學檢查 本病存在細胞免疫缺陷，表現遲發性皮膚免疫反應低下。經典型霍奇金淋巴瘤的RS 細胞CD15 及CD30 抗原表達陽性，是識別RS 細胞的重要免疫標誌。
其他輔助檢查：當疑有縱隔、肺門淋巴結及肺部淋巴瘤時，可作胸後前位及側位X 線攝片。骨X 線檢查覈素掃描等。
鑑別診斷
本病鑑別診斷(參閱非霍奇金淋巴瘤部分)常需與淋巴結核、病毒感染如傳染性單核細胞增多症、結節病以及非霍奇金淋巴瘤等鑑別。並應注意與轉移癌鑑別。頸部淋巴結腫大應排除鼻咽癌、甲狀腺癌等，縱隔腫塊需除外肺癌、胸腺瘤，腋下淋巴結腫大應與乳腺癌鑑別。
以上疾病的鑑別主要依靠病理組織學檢查，病理組織學診斷是霍奇金淋巴瘤確診的主要依據，必不可少。病理學診斷通常要具有典型的RS 細胞，並需結合淋巴細胞、漿細胞、嗜酸粒細胞等多種反應性細胞成分背景的總體組織象，以及參考CD15、CD30 等免疫標誌做出病理診斷。臨牀醫生則應綜合患者臨牀表現及病理檢查結果做出全面診斷，包括霍奇金淋巴瘤的病理類型及臨牀分期。
治療方案
1.早期霍奇金淋巴瘤的治療
(1)早期霍奇金淋巴瘤的傳統治療：放射治療是Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ1A 期HL 傳統的治療方法。20 世紀60 年代Kaplan 等確定了腫瘤根治的照射劑量3600～4400cGy/4～5 周，及採用擴大野照射技術，照射野包括病變淋巴結區及臨牀未發現病竈的鄰近淋巴結區。設計了斗篷野(mantle 野)、鋤形野、盆腔野。鋤形野加盆腔野組成倒Y 野。次全淋巴結照射(sub-total nodual irradiation，STNI)包括斗篷野加鋤形野。全淋巴結照射(total nodal irradiation，TNI)包括斗篷野和倒Y 野(圖3)。
Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ1A 期HL 傳統的標準治療採用STNI(膈上病變可不予盆腔野照射)或TNI。Ⅰ期、Ⅱ期患者10 年生存率約90%，Ⅲ1A 期70%～80%。
(2)早期(CSⅠ、Ⅱ期)HL 治療的新認識和新策略：現代放療和化療的應用使霍奇金淋巴瘤已成爲可治癒性腫瘤，但大量長期生存患者的隨診結果顯示15 年死亡率較普通人羣高31%，死亡原因中第二腫瘤佔11%～38%(實體瘤和急性非淋巴細胞白血病)，急性心肌梗死13%，肺纖維化1%～6%。此外還可引起不育以及畸形等。MOPP 及COPP 化療方案中烷化劑(氮芥、環磷酰胺)及丙卡巴肼可導致急性非淋巴細胞白血病及不育，ABVD 方案中阿黴素等蒽環類藥可造成遲發心髒損害如心力衰竭。博來黴素可產生肺纖維化。放療可引起實體瘤(如肺癌、乳腺癌)，心臟損害使急性心肌梗死的危險增加3 倍(斗篷野照射)，放射性肺炎(斗篷野照射)及不育(照射卵巢、睾丸)。在對HL 治療遠期併發症新認識的基礎上，提出了防止和減少遠期嚴重併發症、提高生存質量的新治療策略。目前早期霍奇金淋巴瘤的治療主要根據患者臨牀分期結合預後因素制定新的治療策略。主要不良預後因素包括：年齡＞50 歲、B 症狀(主要指發熱、消瘦)、縱隔或脾巨大腫塊病變(巨大腫塊指腫塊最大直徑≥10cm，縱隔巨大腫塊指後前位胸部X 線片腫塊最大直徑≥胸椎5～6 水平胸腔內徑的1/3)、病變≥3 個淋巴結區受累、血沉快(≥30mm/h 伴有B 症狀，≥50mm/h 不伴有B 症狀)。早期(CSⅠ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤根據上述預後因素分爲預後良好組(無上述不良預後因素)及預後不良組(具有1 個或更多不良預後因素)，並分別制定不同的治療策略。90 年代以來分析百萬電子伏特X 線的治療資料得出達到照射野內腫瘤控制率98%，亞臨牀竈腫瘤照射量爲32.4Gy，＜6cm 腫瘤照射量爲36.9Gy，＞6cm 腫瘤照射劑量37.4Gy。新資料表明照射劑量可適當減少。根據放療和化療作用的不同特點和遠期併發症的不同，取長補短有機結合，可適當減少放射劑量及縮小放射野，同時適當減少化療週期數及減少烷化劑的應用。適量應用蒽環類藥及博來黴素可減少心臟損害和肺毒性的併發症。採用ABVD 化療方案可避免第二腫瘤和不育，從而在保持或提高早期(Ⅰ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤治癒率的前提下，減少遠期併發症，改善生活質量。Diehl 等推薦CS Ⅰ-Ⅱ期無不良預後因素的患者可採用擴大野照射(DT 30～36Gy)；或4～6 週期化療(如ABVD 方案)加病竈野放療(DT 20～36Gy)。CSⅠ、Ⅱ期伴有不良預後因素的患者可採用4～6 週期化療加病竈野放療(DT 20～36Gy)。
2.晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的治療 聯合化學治療是晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的主要治療手段。常用的聯合化療方案有MOPP、COPP、ABVD 和ABVD/MOPP(或COPP)交替方案(表5)。MOPP 或COPP 治療完全緩解率70%～80%，ABVD 治療完全緩解率75%～82%，ABVD/MOPP 交替方案完全緩解率83%～89%。應用聯合化療治療達完全緩解後需再給予2 個週期的鞏固化療。通常共需6～8 個週期。Ⅲ、Ⅳ期患者治癒率50%～70%。巨塊病竈或殘存病竈可加病竈野放療。
3.挽救治療 晚期HL 應用ABVD 或MOPP(COPP)/ABVD 聯合化療方案完全緩解率約80%，複發率約30%，治癒率約65%，尚不令人滿意。初治應用聯合化療不能達到完全緩解的難治病例或完全緩解後復發病例需給予挽救治療。
(1)初治單獨放射治療後復發病例可給予聯合化療，仍可取得良好的療效。總生存率與初治接受放、化療綜合治療無顯著差異。
(2)初治聯合化療完全緩解後超過12 個月以上的延遲復發病例應用最初的化療方案仍可取得良好療效，長期生存率約45%。
(3)初治聯合化療方案如MOPP 和COPP 不能達到完全緩解的病例或完全緩解後12 個月內短期復發病例，應改用與原化療方案無明顯交叉耐藥性的新方案，如MOPP 或COPP 改爲ABVD 方案；或ABVD 改爲COPP 方案。如對MOPP 及ABVD 方案均耐藥可改用依託泊苷、長春瑞濱、司莫司汀等藥組成新的化療方案。短期復發病例上述挽救化療療效不佳，長期生存率約14%。
(4)短期(12 個月內)復發病例及初治聯合化療方案不能達到完全緩解的難治病例，可進行大劑量化療聯合自體造血幹細胞移植治療，其中化療尚敏感的病例療效較好，長期生存率爲30%～50%，化療耐藥病例僅約20%。(表6)
併發症
主要併發多臟器功能損害，個別可轉化爲白血病等。
預後及預防
預後
下列各種因素在霍奇金病初診時有提示預後價值：①疾病的臨牀分期：疾病的範圍愈小，預後愈好；②組織學亞型：淋巴細胞爲主型和結節硬化型較混合細胞型預後爲佳，而後者又較淋巴耗竭型爲佳；③腫瘤細胞負荷大者差；④全身症狀：發熱、盜汗、體重減輕較之無這些症狀者差；⑤年齡：＞40 歲者較差；⑥疾病部位的數目、結外病變的數目以及有無骨髓病變；⑦性別：女性較男性疾病進展慢。
預防
血液系統惡性疾病包括惡性淋巴瘤預防的主要措施應注意避免引起本病的發病因素。
1.預防病毒感染，如EB 病毒、成人T 淋巴細胞病毒、艾滋病毒等，在春秋季節防治感冒，加強自身防護，克服不良生活習慣。
2.去除環境因素，如避免接觸各種射線及一些放射性物質。避免接觸有關的毒性物質，如苯類、氯乙烯、橡膠、砷、汽油、有機溶劑塗料等。
3.防治自身免疫缺陷疾病，如各種器官移植後免疫功能低下狀態，自身免疫缺陷疾病，各種癌症化療後等。因移植物抗宿主病或免疫抑制劑均能激活病毒並促其誘導淋巴組織的增生作用。
4.保持樂觀、自信的健康心態，適當體育鍛煉，有助於機體免疫功能的穩定，及時清除外來因素的侵襲。
5.對危險人羣或發現危險因素者，做到早期診斷、早期綜合治療。對本病的治療應是全面的，除針對病因的治療外，還包括營養的補充，必要時作中心靜脈插管與胃腸外全營養，根據需要補充血液製品。合併症防治的成敗往往對疾病的預後有重大的影響，特別是免疫抑制階段機會感染的防治。在我國特別要注意結核、真菌感染、肝炎與鉅細胞病毒感染等。
流行病學
霍奇金淋巴瘤年發病率1/10 萬～4/10 萬人口，亞洲較少見。我國上海市1989 年統計標準化年發病率1.1/10 萬人口。男性多於女性(1.3～1.4∶1)。發病年齡發達國家呈雙峯分佈，第1 年齡高峯在15～39 歲，第2 峯在50 歲以後。我國和日本發病無年齡的雙峯分佈，發病多於40 歲左右。
特別提示
保健貼士：預防病毒感染，如EB 病毒、成人T 淋巴細胞病毒、艾滋病毒等，在秋季節防治感冒，加強自身防護，克服不良生活習慣。去除環境因素，如避免接各種射線及一些放射性物質。避免接觸有關的毒性物質，如苯類、氯乙烯、橡膠砷、汽油、有機溶劑塗料等。防治自身免疫缺陷疾病，如各種器官移植後免疫功低下狀態，自身免疫缺陷疾病，各種癌症化療後等。因移植物抗宿主病或免疫抑劑均能激活病毒並促其誘導淋巴組織的增生作用。保持樂觀、自信的健康心態，當體育鍛煉，有助於機體免疫功能的穩定，及時清除外來因素的侵襲。