3 概述
氯貝丁酯是降血脂藥,爲無色至黃色的澄清油狀液體,有特臭,味初辛辣後變甜;遇光色漸變深。主要通過激活脂蛋白酯酶,使極低濃度脂蛋白(VLDL)及甘油三酯(TG)分解,能顯著降低血中TG濃度,對膽固醇(TC)濃度降低輕微。主要用於治療高脂蛋白血癥Ⅲ型,也可用於Ⅳ、V型。主要損害胃腸道、肝臟、肌肉及引起過敏反應。
4 氯貝丁酯藥典標準
4.1 品名
4.1.1 中文名
4.1.2 漢語拼音
Lübeidingzhi
4.1.3 英文名
Clofibrate
4.2 結構式
4.3 分子式與分子量
C12H15ClO3 242.70
4.4 來源(名稱)、含量(效價)
本品爲2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸乙酯。含C12H15ClO3不得少於98.5%。
4.5 性狀
本品爲無色至黃色的澄清油狀液體,有特臭,味初辛辣後變甜;遇光色漸變深。
本品在乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚或石油醚中易溶,在水中幾乎不溶。
4.5.1 相對密度
本品的相對密度(2010年版藥典二部附錄Ⅵ A)爲1.138~1.144。
4.5.2 折光率
本品的折光率(2010年版藥典二部附錄Ⅵ F)爲1.500~1.505。
4.6 鑑別
(1)取本品的乙醚溶液(1→10)數滴,加鹽酸羥胺的飽和乙醇溶液與氫氧化鉀的飽和乙醇溶液各2~3滴,置水浴上加熱約2分鐘,冷卻,加稀鹽酸使成酸性,加1%三氯化鐵溶液1~2滴,即顯紫色。
(2)取本品,用無水乙醇溶解並稀釋製成每1ml中約含0.10mg的溶液(1)與每1ml中約含10μg的溶液(2),照紫外-可見分光光度法(2010年版藥典二部附錄Ⅳ A)測定,溶液(2)在226nm的波長處有最大吸收,溶液(1)在280nm與288nm的波長處有最大吸收。
(3)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》494圖)一致。
4.7 檢查
4.7.1 酸度
取本品2.0g,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)10ml溶解後,加酚酞指示液數滴與氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)0.15ml,應顯粉紅色。
4.7.2 對氯酚
取本品10.0g,加氫氧化鈉試液20ml,振搖提取,分取下層液,用水5ml振搖洗滌後,留作揮發性物質檢查用。上述水洗液併入鹼性提取液中,用三氯甲烷振搖洗滌2次,每次5ml,棄去三氯甲烷液,加稀鹽酸使成酸性,用三氯甲烷提取2次,每次5ml,合併三氯甲烷提取液,並加三氯甲烷稀釋成10ml,作爲供試品溶液;另取0.0025%對氯酚的三氯甲烷溶液作爲對照品溶液。照氣相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ E),用2m玻璃色譜柱,以甲基硅橡膠(SE-30)爲固定液,塗布濃度爲5%,在柱溫160℃測定。含對氯酚不得過0.0025%。
4.7.3 揮發性雜質
照氣相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ E),用檢查對氯酚的色譜條件。取對氯酚項下經鹼液洗滌後的本品適量,經無水硫酸鈉乾燥,作爲供試品;稱取適量,用三氯甲烷稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液作爲預試溶液,取預試溶液適量,注入氣相色譜儀,調節檢測靈敏度或進樣量使儀器適合測定;取供試品溶液注入氣相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峯,各雜質峯面積的和不得大於總峯面積的千分之五。
4.8 含量測定
取本品2g,精密稱定,置錐形瓶中,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)10ml與酚酞指示液數滴,滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至顯粉紅色,再精密加氫氧化鈉滴定液(0.5mol/L) 20ml,加熱迴流1小時至油珠完全消失,放冷,用新沸過的冷水洗滌冷凝管,洗液併入錐形瓶中,加酚酞指示液數滴,用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.5mol/L)相當於121.4mg的C12H15ClO3。
4.9 類別
降血脂藥。
4.10 貯藏
4.11 製劑
4.12 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
5 氯貝丁酯介紹
5.1 藥品名稱
5.2 英文名稱
Clofibrate
5.3 別名
氯貝特;氯苯丁酯;安妥明;對氯苯氧異丁酸乙酯;冠心平;降脂乙酯;祛脂乙酯;心血安;Atromid S;Liprenal;Lipomid;CPIB
5.4 分類
循環系統藥物 > 調整血脂及抗動脈粥樣硬化藥物 > 氯貝丁酯類藥
5.5 性狀
無色或黃色的澄清油狀液體,有特臭、味辛辣而甜;遇光色變深,幾不溶水。
5.6 劑型
0.125g,0.25g,0.5g。膠囊劑:0.25g,0.5g。
2.心脈寧:每片含氯貝丁酯、毛冬青黃酮苷各50mg以及適量肌醇、6 6 維生素B6、維生素C、磷酯、煙酸等,可用於冠心病伴有高脂血症者。
5.7 氯貝丁酯的藥理作用
能降低富TG脂蛋白VLDL水平,HDL水平略有升高,而對LDL影響不穩定。降VLDL的作用可能主要由於增強LPL活性,加速VLDL中TG的水解而促進VLDL的代謝;同時也能降低肝臟對LPL活性抑制劑ApoC-Ⅲ的生成,抑制FA的合成和促進FA的氧化,從而降低了肝臟VLDL-TG的合成。由於VLDL~TG的下降,TG與HDL的CE交換減少,使HDL-膽固醇水平升高。由於VLDL中TG的水解,VLDL轉化成IDL增加,可使LDL水平升高;如肝臟清除IDL的速度相應加強,則LDL水平可保持不變。氯貝丁酯還有抑制血小板聚集,增強纖溶酶活性,降低血漿纖維蛋白纖維蛋白原和血漿黏黏度等作用。
5.8 氯貝丁酯的藥代動力學
口服吸收快而完全,在血漿中迅速水解成活性的遊離酸,95%與血漿蛋白結合,2~4h內血藥濃度達高峯,t1/2約17h,60%~90%以葡萄糖醛酸結合形式從尿中排出,僅少量由糞便排出。可進入胎盤,乳汁中也有藥物分泌。
5.9 氯貝丁酯的適應證
主要用於以TG增高爲主的高脂血症。由於降低血漿VLDL水平而降低TG濃度,亦能輕度降低血漿膽固醇水平,但此作用不恆定。適用於高脂蛋白血癥ⅢⅢ型、高脂蛋白血癥Ⅱb型、高脂蛋白血癥ⅣⅣ型、高脂蛋白血癥ⅤⅤ型病人。
氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用,抑制血小板聚集,使過高的纖維蛋白濃度降低至正常,因而減少血栓形成,可單獨應用或與抗凝劑合用於缺血性心臟病人。
5.10 氯貝丁酯的禁忌證
肝腎功能不良、膽道疾病、孕婦、婦女授乳期禁用。
5.11 注意事項
並有血清轉氨酶、CPK輕度升高及鹼性磷酸酶降低,有增加膽石症、胃腸道腫瘤、胰腺炎發病率的報道,不主張長期應用。
5.12 氯貝丁酯的不良反應
不良反應發生率較高(5%~10%),但多能耐受,不需停藥。胃腸道反應最常見(75%),如噁心、腹脹、腹瀉;皮疹、瘙癢、乏力、禿鬢、貧血、白細胞減少、陽萎、乳房觸痛、肌痛、體重增加等均偶有發生。
5.13 氯貝丁酯的用法用量
1.5~2g/d,分3~4次,飯後服。
5.14 藥物相互作用
由於在體內水解生成相應的遊離酸,對血漿蛋白的結合力強,能將香豆素類抗凝血藥、甲磺丁脲、苯妥英鈉、呋塞米等藥物從蛋白結合部位置換下來,增高遊離藥物的血藥濃度,從而增強這些藥物的作用及毒性。合用時上述藥物應適當減量。
6 氯貝丁酯中毒
氯貝丁酯(氯貝特、安妥明、祛脂乙酯、降脂乙酯、氯苯丁酯)主要通過激活脂蛋白酯酶,使極低濃度脂蛋白(VLDL)及甘油三酯(TG)分解,能顯著降低血中TG濃度,對膽固醇(TC)濃度降低輕微。主要用於治療高脂蛋白血癥Ⅲ型,也可用於Ⅳ、V型。口服吸收好,半衰期6~25h,經肝代謝後由尿排出。大鼠口服LD50爲1.59g/kg。常用量口服每次0.25~0.5g,3/d。主要損害胃腸道、肝臟、肌肉及引起過敏反應。[1]
6.1 臨牀表現
1.一般不良反應或毒性反應均很輕微,常見有上腹部脹滿感、噁心、嘔吐、輕度腹瀉、食慾缺乏等,肝功輕度改變,如ALT、AST升高。偶見乏力、嗜睡、頭暈、肌痛、肌攣縮、肌無力等。
2.腎病患者使用此藥可出現肌肉綜合徵(肌痛、週期性肌炎、肌無力),血清肌酸磷酸激酶(CPK)升高,肌肉活檢可見肌溶解現象。
3.個別患者可發生過敏反應如過敏性皮疹、蕁麻疹、脫髮、多型性紅斑、水腫,出現黃色瘤,個別發生狼瘡樣綜合徵等以及陽痿、乳房壓痛等。
6.2 治療
1.立即停藥;誤服者給予洗胃、催吐、導瀉。
2.補液給予維生素C 2.5g加入5%葡萄糖液300ml中靜滴。
4.抗過敏及其他對症治療。
7 參考資料
- ^ [1] 張彧主編.急性中毒[M].西安:第四軍醫大學出版社,2008:157.