4 疾病概述
家族性載脂蛋白B100 缺陷症(familial defective apolipoprotein B100,FDB)於1986 年首次發現。在研究血漿膽固醇水平中等度升高的人羣時，Vega 等注意到少數受試者的低密度脂蛋白(LDL)在體內分解代謝速率緩慢，而其LDL 受體功能正常，推測可能是因LDL 顆粒自身的異常所致。
5 疾病描述
家族性載脂蛋白B100 缺陷症(familial defective apolipoprotein B100,FDB)於1986 年首次發現。在研究血漿膽固醇水平中等度升高的人羣時，Vega 等注意到少數受試者的低密度脂蛋白(LDL)在體內分解代謝速率緩慢，而其LDL 受體功能正常，推測可能是因LDL 顆粒自身的異常所致。正常血漿脂蛋白的分解代謝主要受其所含載脂蛋白的影響，由於LDL 中的載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是Apo B100，因而認爲可能是因Apo B100 的遺傳性缺陷所致LDL 與其受體結合障礙，由此而影響LDL 在體內的分解代謝速率。隨後的研究證實了這一推論。現已確認是由於Apo B100中3500 位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gln)所置換(Arg3500→Gln)，造成含有這種缺陷Apo B100 的LDL 與受體結合障礙，引起血漿膽固醇水平增高。
6 症狀體徵
現有資料尚不能確定FDB 在一般人羣中的發生頻率，是在對高膽固醇血癥患者進行研究時被發現的(表2)。爲1/700～1/500。因爲已報道的FDB 病例絕大多數在一般人羣中FDB 的發生率估計FDB 患者的血脂異常改變似乎與雜合子FH 者相類同，主要是血漿總膽固醇濃度和LDL-膽固醇濃度中等或重度升高(表2)。
1.男女FDB 者在兒童或青少年時期，LDL-膽固醇水平已有明顯升高 但隨着年齡的增長，血漿總膽固醇和LDL-C 水平會繼續升高。不過這種膽固醇升高的年齡效應在FDB 者中存在男女性別差異。男性FDB 者在60 歲以後，年齡效應減弱。產生這種膽固醇升高年齡效應性別差異的機制尚不清楚。至於其他因素如肥胖、高血壓、吸菸、糖尿病和脂蛋白(a)表型是否與Apo B100(Arg3500→Gln)突變有相互作用，尚無有關資料報道。由於FDB 者LDL 受體正常，Lp(a)的表型似乎不可能與Apo B100(Arg3500→Gln)突變有相互作用。
2.FDB 多引起中等度高膽固醇血癥，而較少伴有重度高膽固醇血癥 根據人羣中血漿脂蛋白代謝的理論，一般認爲FDB 所引起的血漿膽固醇水平升高的幅度應低於FH(家族性高膽固醇血癥)患者。例如，FDB 患者與一般人羣中年齡和性別相匹配者比較，LDL-C 水平高出3.0mmol/L(116mg/dl)，而FH 患者則高出4.7mmol/L(181mg/dl)。純合子FDB 者(僅1 例報道)的血漿總膽固醇和LDL-C 水平分別爲8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl)，也較純合子FH 者的總膽固醇和LDL-C 水平爲低。這是因爲FDB 者體內的LDL 受體是正常的，VLDL 和中等密度脂蛋白(IDL)顆粒可經Apo E 作爲配體與LDL 受體結合而進行正常的代謝。體外試驗亦證實FDB 者的VLDL 和IDL 與LDL 受體結合代謝是正常的。所以，FDB 者血漿中LDL 前體和LDL 本身的濃度則可能會低於由於LDL 受體缺陷所致的FH 者。人體內20% LDL 是經由非LDL 受體依賴的途徑進行代謝，估計FDB 者體內兩種LDL 顆粒(正常和異常的LDL 顆粒)經由該途徑的代謝速率不相同。正常LDL 顆粒(其中的Apo B100 第3500 位含精氨酸)經由LDL 受體代謝的速率正常，而異常LDL 顆粒(其中的Apo B100 第3500 位含谷酰胺)則代謝緩慢，因而引起血漿膽固醇水平升高。FDB 患者中，血漿總膽固醇水平高於普通人羣總膽固醇水平95%上限者佔81%；血漿LDL-C 水平高於人羣LDL-C 水平95%上限者佔90%。這種情況與FH 患者的血漿總膽固醇和LDL-C 水平升高亦相似。
3. FDB 患者的血漿HDL-C、VLDL-C 和三酰甘油水平正常 FDB 者血漿高密度脂蛋白(HDL)-C、VLDL-C 和三酰甘油與Apo B100 正常者相似。也就是說，FDB 患者血漿HDL-C 水平一般是正常的，而FH 者卻有HDL-C 水平輕度下降，支持其體內富含三酰甘油的脂蛋白代謝是正常的。但是，也有人觀察到，與同一家族中的非FDB 者相比較，FDB 患者的血漿三酰甘油水平較高，而HDL-C 水平較低。由於血漿三酰甘油主要是位於VLDL 和VLDL 殘粒中，這一結果提示FDB 者體內VLDL和VLDL 殘粒的分解代謝速率低下。不過，尚無有關的代謝研究結果支持這種觀點。一般認爲，人羣中個體間的血脂差異是受諸多遺傳和環境因素相互作用的影響。FDB 的血脂改變也同樣會受遺傳和環境因素的影響。但是，目前有關這方面的研究資料不多。在健康人羣中，Apo E 多態性對血脂代謝有明顯的影響。同樣，Apo E 多態性亦影響FH 個體間的血脂水平差異。但是，對於Apo B100(Arg3500→Gln)突變攜帶者，Apo E 多態性並未見影響個體血漿膽固醇水平的差異。與此觀察相反，有人發現Apo E 多態性對於FDB 個體間的血漿膽固醇水平有較明顯的影響。不過這種影響與正常人羣中Apo E 的影響效應相反。在FDB 個體間，E3E4者血漿膽固醇水平最低，而E3E2 者則血漿膽固醇水平最高。在正常情況下，因含Apo E4 的脂蛋白分解代謝增加，引起肝臟LDL 受體下調，繼而肝臟攝取LDL 減少，而使血漿膽固醇水平上升。而在FDB 者，這種生理性調節基礎由於LDL 與LDL受體結合障礙而被削弱或不存在，這可解釋E4 攜帶者患有FDB，其血漿膽固醇水平低於FDB 的E3 攜帶者。而Apo E2 攜帶者患有FDB，由於Apo E2 和Apo B100 均與LDL 受體結合障礙，所以引起血漿膽固醇水平高於FDB 的Apo E3 攜帶者。此外，還發現FDB 的Apo E4 攜帶者LDL 中膽固醇與載脂蛋白的比例高於FDB 的Apo E2攜帶者。
4.臨牀上可出現動脈粥樣硬化(含頸動脈、冠狀動脈、周圍動脈等)、60 歲以前發生冠心病(1/3)、肌腱黃色瘤(38%)、脂質角膜弓(28%)、高血壓等表現。
8 病理生理
正常血漿脂蛋白的分解代謝主要受其所含載脂蛋白的影響，由於LDL中的載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是Apo B100，因而認爲可能是因ApoB100 的遺傳性缺陷所致LDL 與其受體結合障礙，由此而影響LDL 在體內的分解代謝速率。隨後的研究證實了這一推論。現已確認是由於Apo B100 中3500 位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gln)所置換(Arg3500→Gln)，造成含有這種缺陷Apo B100的LDL 與受體結合障礙。由於Apo Bl00 分子中其他部位的氨基酸也可發生置換而影響Apo Bl00 與LDL 受體結合的功能，所以，有人建議採用FDB3500這一術語來描述Vega 等人發現的家族性載脂蛋白Bl00 缺陷症。後來Pullinger 等發現一例FDB 患者，其缺陷是在Apo Bl00 的3531 位上的氨基酸被置換，因而稱爲FDB3531。此外，Gaffeny 等發現一例FDB3500 患者，其3500 位上在氨基酸不是被Gln 置換，而是被色氨酸置換。因此，有人建議採用FDB3500Q 來表示早期發現的FDB，而對新近發現的病例採用FDB3500w 。FDB 和家族性高膽固醇血癥(familialhypercholesterolemia,FH)都是由於LDL 分解代謝障礙而引起的高膽固醇血癥，然而兩者所致高膽固醇血癥的病理生理機制不同。FDB 是因Apo B 遺傳缺陷即配體的缺陷所致，而FH 則是LDL 受體的遺傳缺陷所致。
9 診斷檢查
診斷：
1.患者在兒童或青少年時期，血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平已明顯升高，隨年齡的增長，血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平會繼續升高。但這種升高的年齡效應存在男女性別差異。男性在60 歲以後，年齡效應減弱。
2.患者血漿總膽固醇濃度和LDL-C 濃度中等度或中度以上上升。
3.患者血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、極低密度脂蛋白(VLDL-C)和三酰甘油與Apo B100 正常者相似，一般正常。
4.臨牀上可出現動脈粥樣硬化(含頸動脈、冠狀動脈、周圍動脈等)、冠心病、肌腱黃色瘤、脂質角膜弓、高血壓等表現。
11 治療方案
從理論上說，上調肝臟LDL 受體表達的藥物如三羥三甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和膽酸螯合劑對於治療FDB 所致的高膽固醇血癥有良好的效果。FDB 患者體內LDL 受體功能正常，LDL 受體表達上調可促進VLDL 和IDL 的清除，因而使LDL 的前體減少。同樣，LDL 受體的活性增加也促進正常LDL 顆粒(其Apo B100 中的3500 位氨基酸爲精氨酸)清除。此外，HMG-CoA 還原酶抑制劑可通過直接抑制VLDL 合成而減少LDL 的產生。初步臨牀觀察證實這類藥物對FDB 患者具有良好的降脂效果。每天服用洛伐他汀(Lovastatin)20mg，可使FDB 患者的LDL-C 濃度平均降低20%(10%～33%)，而每天服用40mg 則可使LDL-C 濃度平均降低32%(19%～42%)。另一組報道每天服用辛伐他汀(Simvastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C 濃度平均降低19%～34%。但最早報道應用辛伐他汀治療FDB 的效果卻不令人滿意，僅使血漿總膽固醇和LDL-C 濃度分別下降低12%和16%。這些觀察提示，FDB 個體對HMG-CoA 還原酶抑制劑的降脂作用的反應性存在明顯的差異。然而，最近有研究觀察到，辛伐他汀每天20mg 持續治療1 年以上，可使血漿總膽固醇水平下降22%；並同時發現FDB 患者的LDL 與LDL 受體的親和力無任何改變。這一研究結果提示，在FDB 患者辛伐他汀的降膽固醇作用並不是因其促進LDL 受體的活性而是由於抑制LDL 合成所致。此外，亦有報道考來烯胺可使FDB 者LDL-C 濃度降低14%～44%。聯合應用HMG-CoA 還原酶抑制和膽酸螯合劑可使FDB 患者的血漿LDL-C 濃度下降50%以上。由於發現FDB 患者體內LDL 易被氧化，所以抗氧化劑普羅布考對FDB 可能有潛在的治療作用。
13 預後及預防
預後：FDB 患者合併冠心病的危險性與FH 者相類似。60 歲以前發生冠心病者大約佔1/3。肌腱黃色瘤發現率38%，脂質角膜弓28%，頸動脈粥樣硬化斑塊48%。大多數FDB 患者若伴周圍血管疾病則常合併有高血壓。
預防：
1.目前對本病尚無特效的預防辦法，要加強防治人員對本病的認識，瞭解本病的危害和嚴重後果。
2.患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。
4.積極預防併發症。