疾病別名：
Creutzfeldt-Jakob 病,克-雅病,早老性皮質紋狀體變性,皮質紋狀體脊髓變性,痙攣性假硬化症,海綿狀腦病,瘋牛病
疾病代碼
ICD:A81.0
疾病分類
神經內科
疾病概述
克羅伊茨費爾特-雅各布病爲可傳遞性中樞神經系統變性疾病中常見類型。本病多在中年以後發病，以進行性癡呆、肌陣攣、錐體束或錐體外系損傷症狀爲主要臨牀表現，數月至1 年死亡。病理上以大腦海綿狀變性、神經細胞脫落、星形膠質細胞增生爲主要改變。廣泛存在於世界各國。
疾病描述
克羅伊茨費爾特-雅各布病爲可傳遞性中樞神經系統變性疾病中常見類型。1920 年Creutzfeldt 首報告1 例酷似多發性硬化的剖檢病例。192l～1923 年Jakob 報告5 例相類似症例。1923 年Spielmayer 將其命名爲克羅伊茨費爾特-雅各布病。 1929 年稱之爲早老性皮質紋狀體變性。1940 年稱其爲皮質紋狀體脊髓變性。
1996 年3 月20 日英國海綿狀腦病顧問委員會向世界公佈英國已經發現1O例新變異型克羅伊茨費爾特-雅各布病(nvCJD)。克羅伊茨費爾特-雅各布病是人的海綿狀腦病，而nvCJD 可能是人畜共患的新型傳染病，俗稱瘋牛病(mad cowdisease，MCD)。但決不是接觸傳染。此外，散發性CJD 可以通過某些檢查而傳染給他人。
本病多在中年以後發病，以進行性癡呆、肌陣攣、錐體束或錐體外系損傷症狀爲主要臨牀表現，數月至1 年死亡。病理上以大腦海綿狀變性、神經細胞脫落、星形膠質細胞增生爲主要改變。廣泛存在於世界各國。
1982 年Prusiner 提出CJD 系由一種特殊的，具有感染性質的蛋白質——朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，從而否定了多年前Gajdusek 所倡導的非尋常慢病毒感染學說。
目前，相當一部分人認爲CJD 可能是人畜共患的新型傳染病。朊蛋白感染疾病與艾滋病已經被看成是本世紀的全球性兩大頑疾。研究人員曾兩次獲得醫學最高獎，就足以說明研究本病的必要性和重要性。
朊蛋白病(prion disease)是一組由變異朊蛋白引起的、可傳遞的神經系統變性疾病。亦稱朊病毒病或蛋白粒子病。人朊蛋白病主要包括克羅伊茨費爾特-雅各布病( CJD)，Gerstmann-Straussler 病(GSS)，kuru 病及致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)。
這組疾病的共同特點是：
1.除新變異型CJD 外，多爲中年以上發病。
2.既有神經症狀，如抽搐、共濟失調等，又有精神症狀、記憶困難、智能低下、癡呆等。
3.進展迅速。CJD 85%在1 年內發展爲去皮質強直，GSS 在2～3 年內生活不能自理。
4.預後不良，CJD 多於1 年內死亡，GSS 多於發病5 年後死亡，FFI 平均13.3個月死亡。
5.病理改變主要是神經細胞凋亡，星形膠質細胞增生和以灰質爲主的海綿狀變性，嚴重者可累及白質。但無任何炎症反應。
6.實驗動物可以傳遞。CJD 冷藏的腦組織製成勻漿，接種於實驗鼠腦內，1～2 年後動物可以發病。但具有PrP 基因突變者難以傳遞成功。GSS 約50%可以傳遞，FFI 已被傳遞成功。
症狀體徵
本病發生在25～78 歲，平均58 歲。男女均可罹患CJD，但近年英國、法國報告的新變異型CJD，發病年齡較經典型爲輕，平均26 歲。本病大部分爲散發性，15%爲家族遺傳性，另有部分爲醫源性。醫源性或感染性CJD 見於應用被污染的腦深部電極、角膜移植、死後從垂體提取的生長激素和促性腺激素注射，以及硬腦膜移植等。據文獻報告，這種醫源性CJD 已超過300 例。儘管其潛伏期可長達5～20 年。
1.臨牀表現大致可以分爲以下3 個時期
(1)初期：主要表現爲乏力，易疲勞，注意力不集中，失眠，抑鬱不安，記憶困難等。此期易錯誤診斷爲神經症或輕度抑鬱病。有時尚伴有頭痛、頭重、眩暈、視力模糊或共濟失調等神經症狀。
(2)中期：亦稱癡呆-肌陣攣期。此期記憶障礙尤爲突出，甚或外出找不到家門，迷路，人格改變，直至癡呆。有的伴有失語、失認、失行。四肢肌體力增高，腱反射亢進。Babinski 徵往往陽性。有的出現多動或癲癇發作，輕偏癱，視力障礙，小腦性共濟失調，肌強直等。少數病例也可出現肢體肌肉萎縮。此期約2/3 患者出現肌陣攣。
(3)晚期：呈現尿失禁，無動性緘默或去皮質強直。往往因褥瘡或肺部感染而死亡。CJD 患者85%於發病後1 年死亡。少數可於發病後3 周以內或長至8 年以上死亡。
最近兩年，英國、法國共發現52 例散發型CJD，其發病年齡、臨牀表現以及病理所見等，與傳統的或經典的CJD 有很大的不同，稱此爲新變異型CJD。臨牀特徵是：①發病年齡輕，平均26 歲±7 歲；②首發症狀多爲精神異常和共濟失調；③精神異常包括焦慮、憂鬱、孤僻、萎靡等；④記憶障礙較突出，晚期發展爲癡呆；⑤多有肌陣攣發作；⑥腦電檢查時，不出現週期性同步放電；⑦感覺異常較少見；⑧晚期有錐體束徵或錐體外系損傷徵象。
2.臨牀病理類型 由於病變損害皮質、底節、丘腦、小腦、腦幹甚至脊髓前角等廣泛中樞神經系統，其臨牀表現和病理所見結合，可分出如下臨牀病理類型：
(1)額頂椎體束型：臨牀表現進展性癡呆，肌強直，肌陣攣發作和錐體束徵等，即相似於Jakob 痙攣性假硬化(spastic pseudosclerosis)。
(2)枕顳視覺障礙型：病變以枕顳葉受累爲主，臨牀表現視覺障礙皮質盲等，同時進展性癡呆伴有肌陣攣抽搐者，近似於Heidenhain 綜合徵。
(3)共濟失調型：病理損害以小腦爲重，臨牀表現小腦性共濟失調，同時有進展性癡呆伴有肌陣攣抽搐症狀者。
(4)肌萎縮型：病變累及中樞神經系統，如皮質等同時累及延髓球部和脊髓前角細胞，臨牀表現進行性癡呆，椎體束徵外，突出表現延髓球麻痹和脊髓性肌萎縮等所見者。
(5)全腦或瀰漫型：病變廣泛累及中樞神經系統，臨牀表現有進展性癡呆伴有錐體束徵，錐體外束徵和小腦共濟失調等。
(6)變異型海綿狀腦病：包括家族性老年性癡呆等。
另外，國外有人報告經病理證實的CJD 158 例，作者將其中的152 例臨牀上分爲3 型：亞急型137 例；中間型12 例；肌萎縮型3 例。
亞急型中約1/3 出現高級神經活動障礙、行爲紊亂，伴共濟失調和頭暈。多數患者最初症狀即爲共濟失調，言語困難，視力模糊，視力變形及視幻覺等。全部患者均有癡呆。82%發生肌陣攣，11%有舞蹈-徐動樣多動。迅速出現精神頹廢並發展爲去皮質強直。病程短、進展快，通常持續數月死亡。中間型病程爲20個月至16 年，具有多種臨牀表現。肌萎縮型爲肢體或腦神經支配的肌肉出現萎縮和乏力。值得提出的是，本型多無肌陣攣及視力減退。癡呆進展緩慢，1～7年後病情迅速惡化，1 年之後死亡。強調指出的是即使是肌萎縮型，肌電圖無特徵性改變，該型及中間型腦電圖也無特徵性改變，其診斷往往取決於病理檢查。
疾病病因
非常規慢病毒致病因子被認爲是一種澱粉樣蛋白原纖維(SAF)，構成此種原纖維特殊蛋白顆粒被稱爲朊病毒(PrP27-30)。這種慢病毒致病因子的性質既有病毒性傳染髮病特點，又有與常規病毒不同的理化特性和生物學特性。
理化特性表現爲：①具有高度抗各種消毒滅活能力；②有抗高熱80～100℃滅菌能力；③具有抗紫外線和其他各種射線作用能力；④常規電鏡看不到病毒，只有用特殊理化方法可發現原纖維和蛋白顆粒。
其生物學特性爲：①宿主間可傳遞的傳染性，潛伏期可長達數年或數十年；②病理爲變性改變，可見澱粉樣斑塊和膠質增生，但無炎性反應，亦無包涵體可見；③無復發緩解病程，持續進展直至死亡；④不產生干擾素，不受干擾素影響，孵育過程中不受任何免疫抑制或免疫增強的影響。
現在已知此慢病毒致病因子：①在高熱132℃ 60min 可滅活；②亦可在10%次氯酸鈉溶液內浸泡1h 以上或1N 氫氧化鈉內浸泡30min，反覆3 次即可滅活。
病理生理
1982 年Prusiner 提出CJD 系由一種特殊的，具有感染性質的蛋白質-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，從而否定了多年前Gajdusek 所倡導的非尋常慢病毒感染學說。
病理改變：
1.大體所見 其大體所見，取決於病程長短，CJD 可早於發病後數週內死亡，還可以遲至發病後數年或更長時間死亡。通常於病後10 個月內死亡。病程短者目視基本正常。病程長者，腦重減輕。有人報告一病程9 年的CJD，剖檢時腦重僅575g。此時，腦溝變寬，腦回變窄。割面除進一步證明腦皮質、底節萎縮外，腦室呈對稱性擴大。腦幹、小腦、脊髓外觀基本正常。CJD 腦萎縮特點是對稱性大腦萎縮。極嚴重病例可有紋狀體、丘腦萎縮，大腦白質通常目視正常。
2.鏡下主要改變
(1)海綿狀變性：主要位於大腦灰質，嚴重者紋狀體、腦幹以及小腦分子層也可出現。大腦灰質深層呈多數小空泡，圓形、橢圓性、不規則形等，有的互相融合。小者直徑僅1～2μm，大者可達50μm，早期僅見於大腦灰質深層，嚴重者可延及大腦灰質全層。這種小空泡往往位於神經細胞或膠質細胞周圍，很少位於神經細胞內。海綿狀變性多與神經細胞脫失、星形膠質細胞增生並存。急性發病、進展迅速者海綿狀變性較慢性發病和進展緩慢者爲重。
(2)神經細胞脫失：大腦灰質神經細胞呈彌散性脫失，以第3 層和第5 層最爲明顯，枕葉尤爲突出。丘腦背內側核、前核、外側核細胞脫失也相當嚴重。尾狀核、殼核、帶狀核改變程度與丘腦內側核相似。蒼白球、丘腦下核、乳頭體改變輕微。海馬Sommer 區不受侵犯。多數CJD 小腦有改變，其中，顆粒層細胞脫失程度重於Purkinje 細胞。小腦諸核細胞正常，偶可見齒狀核輕微改變。病程長者Purkinje 細胞可有魚雷樣結構形成。腦幹除橋核外均正常。紅核、黑質、網狀核及腦神經核正常。前角細胞可呈現單純性萎縮，染色質溶解或凝集，而前角細胞脫失並不明顯。病程越長神經細胞脫失也越重。反之，在迅速死亡或僅僅是腦活檢的症例，很難判定是否有神經細胞脫失，特別是在海綿狀變性不明顯的標本中，尤爲困難。
(3)膠質細胞增生：不論是急性經過或慢性進行性的症例，膠質細胞增生均十分突出，以星形膠質細胞爲主，病程長經過緩慢者尤爲突出。但其增生程度並非與神經細胞脫失相平行，有時尚可見到肥飽細胞和胞漿不規則的星形膠質細胞。通常看不到小膠質細胞增生、膠質結節和神經細胞被吞噬現象。
(4)白質改變：在慢性經過和病程較長的CJD，往往能看到大腦白質、海馬繳、穹窿和視神經改變輕微。脊髓後根節、周圍神經和自主神經均正常。
(5)澱粉樣斑塊：主要存在於小腦分子層，其次是齒狀核、頂葉、海馬、杏仁核、Coll 核、三叉神經脊核和脊髓后角。澱粉樣斑塊中心部由無結構或顆粒狀、大小不等、被PAS 着染的物質組成。剛果紅亦可着染。CJD 病程短於6 個月者，不能看到這種斑塊，長於15 個月的散發性CJD 及家族性CJD 腦內可以見到澱粉斑塊。
3.電鏡所見 突出改變是神經細胞突起的終末端及突觸膜隙不清，突觸小泡明顯減少。CJD 的典型所見爲界膜狀空泡變性(membrane bound vacuole)。神經細胞胞漿內染色體減少或消失，脂褐素堆積，髓鞘變薄、軸漿空化。星形膠質細胞增生，其胞漿內可見大量的次級溶酶體，偶可見到Rosenthal 纖維。澱粉樣斑塊由7～10nm 大小、放射狀物質組成。混有10～100nm 大小的濃染的顆粒。偶可見壞變的神經細胞突起和星形膠質細胞突起散在於此斑塊內。
4.免疫組織化學 免疫組織化學染色，應用於朊蛋白感染疾病的診斷，無疑是一很大的貢獻。以PrP 抗血清爲第一抗體，發現與證實PrP 在中樞神經系統的存在與分佈，並以此陽性結果區別於其他原因所引起的癡呆。早在1988 年Kitamoto 和Tateishi 對CJD 30 例，GSS 11 例及非朊蛋白感染疾病所致的癡呆51 例的腦組織切片，進行了免疫組織化學染色，結果表明CJD 僅59.0% ，GSS100.0%爲陽性。其餘各類變性疾病，如Alzheimer 病、進行性核上麻痹、Huntington 舞蹈病、脊小腦性共濟失調、Pick 病等均爲陰性。但是原有的染色方法只能在病程長於13 個月的CJD 腦切片中獲得陽性結果，事實是病程長於13個月的CJD，僅爲該病的11%～61%，而病程較短的CJD 仍爲陰性。針對這一不足，近來有人成功地改進了染色前的操作過程，名爲水解高壓滅菌法(hydrolyticautoclaving)。這樣，即使病程短於13 個月的CJD 也能較好地呈現陽性結果。
5.新變異型CJD 的病理特點 近年，英國、法國共發現52 例與傳統性CJD不同的散發性CJD，稱此爲新變異型CJD(new variant of CJD)。其病理所見除具有經典型CJD 的病理改變外，尚具有以下特徵：①丘腦和底節改變往往比大腦灰質重；②PrP 沉積廣泛，尤以枕葉視皮質爲最；③以PrP 抗血清爲第一抗體的免疫組化染色結果與常見的CJD 突觸型相反，呈斑塊型分佈。
診斷檢查
診斷：CJD 的臨牀診斷，在疾病早期比較困難。不過，參照以下數點，作出臨牀診斷是可能的：
1.絕大多數CJD，發生在中年以上。
2.既有神經症狀，如共濟障礙、抽風等，又有精神症狀，如記憶困難、智力減退等。
3.進展迅速，通常在發病後數週或數月內發展爲癡呆、無動性緘默或去皮質強直。
4.實驗室檢查 有條件的醫院或送到有條件的醫院，可發現以下改變：
(1)腦電圖：初期爲非特異性慢波，極期可出現週期性同步放電。
(2)腦脊液：可發現14-3-3 蛋白。
(3)血清：可證實S100 蛋白濃度增高。
(4)腦活檢：通常採用右側額葉皮質，可發現灰質海綿狀變性、神經細胞脫失、膠質細胞增生和PrPSC。
5.有人按以下條件診斷爲肯定是CJD、大概是CJD 和可能是CJD。
(1)進行性癡呆，通常在兩年以內。
(2)肌陣攣、視力改變、小腦症狀、無動性緘默4 項中患者佔有其中2 項。
(3)特徵性腦電改變即週期性同步放電。
具備以上3 項可診斷大概是CJD，僅具備1、2 兩項，不具備第3 項者、診斷可能是CJD；如患者接受腦活檢，發現海綿狀態和PrPSC 者，則診斷爲肯定是CJD。腦蛋白檢測可代替腦電圖特異性改變。
實驗室檢查：
1.血尿便常規、生化、肝腎功能均無異常所見。
2.腦脊液細胞和蛋白多數在正常範圍，少數病例蛋白輕度升高。雙向電泳可見異常蛋白，但體液免疫和細胞免疫均無陽性反應。利用免疫方法檢測腦脊液中14-3-3 腦蛋白，總敏感度爲96%，其特異性爲80%，值得注意的是對進行性癡呆，而近期無腦梗死的患者，其特異性可高達99%，提示14-3-3 腦蛋白測定對CJD 具有極高的診斷價值。
3.血清S100 蛋白的診斷價值 血清S100 蛋白濃度測定，對CJD 診斷特異性達到81.1%，敏感性爲77.8%。在肯定或很可能是CJD 的患者中，血清S100 蛋白濃度顯著不同於其他疾病。
其他輔助檢查：
1.腦電圖檢查 腦電圖改變被認爲是臨牀診斷CJD 的重要根據，疾病的不同時期，腦電改變也不盡相同。在早期病例腦電圖只表現爲輕度異常或α波減少、慢波異常，僅爲廣泛存在的非特異性慢波，兩側半球可有若干差別，無特徵性意義。病情發展中晚期則出現在低波幅慢活動背景上出現0.5～1s 週期性棘波，尖波或三相波發放，構成CJD 特徵性腦電圖所見；極期則呈現特異性的週期性同步放電(periodic synchronous discharge，PSD)。特別連續多次描記腦電特徵性所見，對臨牀診斷有重要意義。
2.頭顱影像學檢查 通常在早期頭顱CT 無異常所見。病情進展快至中晚期可見腦溝變寬，腦室中度擴大，腦萎縮，MRI 可見皮質萎縮明顯白質無特殊所見，排除其他各種局竈性腦病，有助於臨牀診斷。
3.正電子腦掃描(PET) 可見顳葉代謝率降低或兩半球不對稱。
4.腦活檢 特徵性光鏡和電鏡所見對臨牀確診具有重要意義。
鑑別診斷
臨牀診斷CJD 時，應與Alzheimer 病、皮質下動脈硬化性白質腦病(Binswager 病)、多梗死癡呆、多竈性白質腦病、進行性核上性麻痹、橄欖腦橋小腦萎縮、腦囊蟲、肌陣攣性癲癇等相鑑別。
治療方案
目前，CJD 仍屬於無法治癒的致死性疾病，臨牀只能對症處理併發症及給予支持治療。隨着人們對該病發病機制的逐漸闡明，不遠的將來人們有可能找到治癒這類疾病的原則與方法，能找到控制PrPC 轉變爲PrPSC 或PrPCJD 的途徑，因爲人們已經發現缺乏PrPC 基因的鼠並不發生CJD，因此，應用反義寡核甘酸或基因治療，可能達到預期目的。另一有利方面，此組疾病的防治已引起WHO 及其相關機構的高度重視。
CJD 患者能否直接傳染給人，目前不能得出確切結論，也未發現醫務人員較其他職業工作者易患CJD 的報告。即使這樣，從防患於未然出發，宜注意以下幾點：①醫務人員或實驗室工作者，若皮膚破損暫勿直接接觸患者或實驗材料；②CJD 患者用過的注射器及檢查器械等，儘可能一次性處理；③CJD 患者腦活檢器械應設標誌，每次均要高壓消毒；④必要時可放入5.25%次氯酸鈉液浸泡60min以上。
併發症
病變損害皮質、底節、丘腦、小腦、腦幹甚至脊髓前角等廣泛中樞神經系統，由於精神、意識、智能障礙，導致可以出現各系統功能失調及障礙，如延髓麻痹可致進食困難、嗆咳、肺部感染；腦幹病變也可影響心血管功能；長期癱瘓臥牀引致褥瘡等。
預後及預防
預後：本病長期潛伏(數年至30 年)短病程，即發病後進展快，持續性進展，多在數月至1 年內死亡，少數亦在2 年內死亡，極個別報告幾年病程者，無特效療法。預後極差。
預防：至今尚無證據在人皮膚無損傷情況下一般接觸導致傳染患病者。研究證明外分泌物包括眼淚、鼻涕、唾液和糞便等，均無傳染性的報道，流行病學亦未發現一般醫療護理接觸CJD 發病者。
基於以上情況預防重點應是嚴格處理CJD 病人的腦組織、血和腦脊髓以及與病人組織體液接觸或用過的手術器械、敷料及其廢棄物，要採取嚴格消毒措施。手術器械可在高壓132℃ 60min 或10%次氯酸納溶液浸泡60min 共3 次。或1N氫氧化鈉溶液浸泡30min，共3 次。敷料和屍檢病理組織以焚燒處理爲宜，取血注射器和針頭宜用一次性製品，用後應作嚴格銷燬焚燒處理爲妥善。醫護接觸病人尤其取血、注射或手術要避免皮膚黏膜損傷或帶手套以免造成“自家接種”遭致傳染的危險性。
流行病學
CJD 廣泛分佈於世界50 多個國家和地區，已有數千例被證實的報告。年均發病率通常爲1/100 萬。但是，在一些國家和地區確有較高的發病率。
發病年齡50～75 歲，最小16 歲，最高80 歲，男女發病相等。本病與Kuru病不同。無地理分佈侷限性，大多數呈散發性發病，有家族史者約5%～10%。根我國發病率不詳，中國農業部於2001 年2 月14 日發佈的《中國瘋牛病風險分析與評估》報告中稱瘋牛病傳入中國的風險極小。但自1980 年首例臨牀病理報告以來至1992 年已有28 例臨牀病理報告。並廣泛分佈於全國各省區。
傳染途徑有：
1.人對人傳染 家族史只5%～10%，一般接觸傳染髮病尚無證據，但病人對病人醫源性傳染已有報告，角膜移植、針電極腦電圖、外科手術傳染髮病均有報告。近年已有4 例由於接受人類垂體生長激素代替治療發生CJD 的報告。
2.動物傳染給人類 利比亞人食用羊腦而使其發病率高，即羊瘙癢症傳給人類，這種可能性雖然存在，但有待證實。
3.體內存在潛伏感染致病因子，在外界環境因素誘發或遺傳因素作用下發病等尚未定論。