疾病別名：
複合脂蛋白型高脂血症,家族性複合高脂血症,家族性聯合高脂血症,家族性高脂蛋白血癥Ⅱ,Ⅱb,和Ⅳ型,家族性混合性高脂血症,多髮型高脂血症,multiple hyperlipidemia
疾病代碼
ICD:E78.2
疾病分類
心血管內科
疾病概述
家族性混合型高脂血症(familial combined hyperlipidemia，FCH)是於1973 年首次被認識的一個獨立的病症。在60 歲以下患有冠心病者中，這種類型的血脂異常最常見。另有研究表明，在40 歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中，FCH 爲最多見的血脂異常類型。男性患者早發性冠心病者相當常見。冠心病、心肌梗死的平均年齡爲40歲，吸菸對促進其成爲“臨牀心臟病”起顯著作用。
疾病描述
家族性混合型高脂血症(familial combined hyperlipidemia，FCH)是於1973 年首次被認識的一個獨立的病症。在60 歲以下患有冠心病者中，這種類型的血脂異常最常見。另有研究表明，在40 歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中，FCH 爲最多見的血脂異常類型。由於FCH 的早期表現常是高三酰甘油血癥，所以Goldstein 等曾提出本症的原發性生化代謝異常是先有三酰甘油代謝紊亂，繼而出現膽固醇的代謝紊亂。顯然，FCH 有家族聚集性，有關對FCH 家庭成員的研究提示該症爲常染色體遺傳。最近，Cullen 等人對55 個先證者爲FCH 的英國家庭中的559 名成員進行有關的遺傳學研究，所獲結果支持Goldstein 等早期提出的有關FCH 發病假說。FCH 最突出的特徵是在同一家族成員中甚至在同一病人的不同時期，血漿脂蛋白譜有明顯的不同。受累者可表現爲Fredrickson 分型的Ⅱa 型(以LDL 升高爲主)、Ⅱb 型(LDL和VLDL 同時升高)或Ⅳ型高脂蛋白血癥(以VLDL 升高爲主或伴有LDL 升高)。由於在同一家族中發生不同類型的高脂血症，所以FCH 又叫做多髮型高脂血症。
症狀體徵
1.男性患者早發性冠心病者相當常見。冠心病、心肌梗死的平均年齡爲40歲，吸菸對促進其成爲“臨牀心臟病”起顯著作用。
2.本病患者中肥胖和高血壓較多見，一般無黃色瘤，偶可見非特異性瞼黃色瘤。
3.FCH 的血脂異常特點是血漿膽固醇和三酰甘油均有升高，其生化異常類似於Ⅱb 型高脂蛋白血癥。曾有人將FCH 與Ⅱb 型高脂蛋白血癥相提並論。此外，許多疾病或原因如糖尿病、肝病、甲狀腺功能減退症、腎臟疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影響因素(如糖皮質激素、雄性激素等)也可能引起Ⅱb 型高脂蛋白血癥。所以，在作出FCH 的診斷時，首先要注意排除繼發性高脂血症。
4.FCH 最突出的特徵是，在同一家族中，發現有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者，並有60 歲以下發生心肌梗死者的陽性家族史。
疾病病因
由於目前有關FCH 的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚，也未發現具有診斷意義的遺傳標記，故對其發病的病因不清。可能與以下因素有關：
①FCH 患者多伴有Apo B 合成過多，因而體內VLDL 的合成增加；
②脂蛋白的結構異常，表現在LDL 顆粒中含Apo B 相對較多，因而產生小顆粒緻密的LDL。
③體內脂酶活性異常和脂質交換障礙；
④載脂脂蛋白AI-CIII-AIV 基因異常；⑤脂肪細胞中脂解障礙等，參見發病機制。
病理生理
FCH 的發病機制尚不十分清楚，目前認爲可能與以下幾方面有關：
1.載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B 產生過多 多數學者發現FCH 患者伴有Apo B 合成過多，因而VLDL 的合成是增加的。這可能是FCH 的主要發病機制之一。但是，目前對於FCH 患者體內Apo B 過多產生的確切分子基礎尚不清楚。瞭解Apo B 合成和分泌的細胞內過程，可能有助於弄清Apo B 過多產生的基礎。Apo B 蛋白質有兩種形式：一種Apo B48(分子量爲250kD)，它是乳糜微粒的結構蛋白；另一種是B100(分子量爲512kD)，是VLDL、IDL 和LDL 的結構蛋白，主要是由肝臟合成。兩種Apo B 是同一基因產物。Apo B 分泌調節機制尚未完全闡明。在HepG-2 細胞中，Apo B 是與膽固醇一起同在粗麪內質網中合成。富含膽固醇的新生VLDL 被轉運到粗麪內質網。三酰甘油也是在粗麪內質網合成。在這裏三酰甘油與VLDL 組合成爲成熟的VLDL。然後經高爾基體分泌出來。細胞內Apo B 存在於兩種功能不同的池：一個位於粗麪內質網的膜上，屬於退化通道；另一個位於內質網的腔內，參與VLDL 的合成。Apo B 的分泌受蛋白質修飾的影響。有人認爲，在FCH 時Apo B 過多產生由於肝細胞內的Apo B 調節機制障礙所致，引起含Apo B 顆粒過多地分泌。此外，小腸合成Apo B 的速率在FCH 的發病中也起重要作用。但是，也有人認爲，血漿中Apo B 水平升高可能與其基因異常有關。已知Apo B 基因具有多態性，瞭解Apo B 基因多態性與血漿Apo B 水平升高之間的關係，對認識FCH 的發病可能有幫助。Rauh 等研究了FCH 病人和正常血脂對照者的3 種Apo B 基因限制片段多態性(XbaI、MspI、EcoRI)，結果顯示受試者間這3 種等位的頻率無差別。所以，認爲Apo B 突變既不是FCH 的原發病因，也不會引起血漿Apo B 水平改變。
2.小顆粒緻密LDL 增加 FCH 除Apo B 過多產生外，其另一特徵是脂蛋白的結構異常。主要表現在LDL，即LDL 顆粒中含Apo B 相對較多，因而產生小顆粒緻密的LDL。這種LDL 顆粒的大小是與空腹血漿三酰甘油濃度呈負相關，而與HDL-C 水平呈正相關。Sniderman 等最早觀察到在高載脂蛋白β脂蛋白血癥(hyperapobeta lipoproteinemia)患者血漿中以小顆粒緻密LDL 佔優勢。這種情況常伴有明顯的餐後高脂血症，乳糜微粒殘粒清除延遲。有研究表明，小顆粒緻密LDL 具有很強的致動脈粥樣硬化作用。
3.脂酶活性異常和脂質交換障礙 脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)是脂蛋白代謝過程中一個關鍵酶，它在FCH 的發病過程中所起的作用已逐漸被人們所認識。正常情況下，經過LPL 作用，富含三酰甘油的脂蛋白顆粒如乳糜微粒和VLDL 中三酰甘油被水解，並生成乳糜微粒殘粒和VLDL 殘粒。這些殘粒中膽固醇和Apo E 的含量相對增多，因而與肝臟中的Apo E 受體和LDL 受體的親和力也增加。在這一過程中，HDL 中的膽固醇與富含三酰甘油的脂蛋白顆粒中的三酰甘油進行交換。而且這種交換過程是通過膽固醇酯轉移蛋白(cholesteryl estertransfer protein，CETP)起作用。已證實，在正常情況下，LPL 是體內富含三酰甘油脂蛋白顆粒清除的決定因素。有研究表明，1/3 的FCH 患者中，血漿LPL活性降低，提示LPL 的基因異常可能與FCH 發病有關。然而，單純LPL 缺陷，並不能解釋所有FCH 患者的高三酰甘油血癥。此外，對FCH 病人進行有關基因突變的普查，並沒有觀察到LPL 基因突變與FCH 患者的血漿脂蛋白異常表型間有直接的聯繫。由於Apo CⅡ是LPL 的激活劑，幾種Apo CⅡ的遺傳變異亦伴有高脂血症。絕大多數FCH 患者都有高三酰甘油血癥，一般認爲這是由於血漿VLDL 清除延遲所致。脂肪餐後，食物中脂肪轉移至由小腸合成的乳糜微粒，後者在LPL的作用下轉變爲乳糜微粒殘粒，再經肝脂酶(HL)、Apo E、殘粒受體和LPL 的共同作用而從血液循環中被清除。而VLDL 殘粒也參加這一過程的競爭。在FCH 患者常表現有餐後高脂血症，這種餐後血脂水平升高持續時間延長可能是由於肝源性VLDL 和腸源性乳糜微粒在同一分解代謝途徑上相互競爭的結果。FCH 患者出現高三酰甘油血癥時常伴有胰島素抵抗的特徵：空腹高胰島素血癥，體重指數中度增加，收縮期高血壓，遊離脂肪酸代謝障礙和血脂異常。
4.載脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因異常 有人對存在X2 等位基因的7 個家系進行研究，發現Apo AⅠ基因的XmnI 標記和Apo CⅢ基因的高可變區與FCH 的血脂異常表型之間具有高度的相關性。此外，也有報道認爲FCH 病人中XmnI 和SstI頻率增加。所以，推測Apo AⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇異常可能是FCH 的發病因素之一。雖然，已有不少研究報道提示FCH 的發病與某些基因缺陷有關，但尚無一致的結論。目前觀察到多種基因異常都有可能參與了FCH 的發病，也提示FCH 是一類在遺傳上並非均一的疾病。
5.脂肪細胞中脂解障礙 有人對10 例FCH 病人和22 例正常人進行有關兒茶酚胺促進脂解的研究，發現FCH 病人的脂肪細胞中對於兒茶酚胺所引起的脂解反應明顯減弱。並認爲這種異常是發生在脂解連鎖反應的最後步驟。同時直接測定FCH 患者體內的脂肪組織中的激素敏感脂酶(hormonesensitive lipase，HSL)活性，亦顯示降低40%。
診斷檢查
診斷：FCH 最突出的特徵是，在同一家族中，發現有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者，並有60 歲以下發生心肌梗死的陽性家族史。由於目前有關FCH 的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚，也未發現具有診斷意義的遺傳標誌，所以要建立FCH 的診斷，瞭解家族史是必不可少的。現將FCH 的臨牀和生化特徵以及提示診斷的要點列出如下：
1.第一代親屬中有多種類型高脂蛋白症的患者。
2.早發性冠心病的陽性家族史。
3.血漿Apo B 水平增高。
4.第一代親屬中無黃色瘤檢出。
5.家族成員中20 歲以下者無高脂血症患者。
6.表現爲Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ或V 型高脂血症。
7.LDL-膽固醇/Apo B 比例降低。
8.HDL2-膽固醇水平降低。一般認爲，只要存在第1、2 和3 點就足以診斷FCH。
實驗室檢查：
1.FCH 的血脂異常的特點是血漿膽固醇和三酰甘油均升高，其生化異常類似於Ⅱb 型高脂蛋白血癥。
2.血漿VLDL 或LDL 增高；血漿Apo B 水平增高。3.血漿HDL-C 和Apo AⅠ輕度下降。
其他輔助檢查：目前尚無相關資料。
鑑別診斷
由於迄今尚無確切的實驗室方法來確診FCH，所以FCH 的鑑別診斷很重要。在排除繼發性高脂血症後,需要考慮的鑑別診斷有：家族性高三酰甘油血癥、家族性異常β-脂蛋白血癥和家族性高膽固醇血癥。他們之間的鑑別診斷見表1。
1.家族性三酰甘油血癥(familial hypertriglyceridemia，FHTG) 在FCH時,過多產生的是正常或小顆粒的VLDL,而FHTG 是過多產生大顆粒的富含三酰甘油的VLDL,表現爲單純性血漿三酰甘油升高,分類爲Ⅳ型或Ⅴ型高脂血症。此外,家庭成員中早發性冠心病的危險性並無明顯增加。
2.家族性異常β脂蛋白血癥(familial dysbetalipoproteinemia,FD) 表現爲血漿膽固醇和三酰甘油水平同時升高,主要是由於VLDL 濃度增加所致。所以,FD 與FCH 的鑑別有時是非常困難的。但是,FD 患者常伴隨肘關節或膝關節處結節性黃色瘤或掌黃色瘤，並有特徵性的生化改變。此外，Apo E 基因變異對診斷FD 很有幫助。
3.家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，FH) 雖然主要是表現爲血漿膽固醇濃度明顯增加，但有時亦可伴有輕度的高三酰甘油血癥，表現爲Ⅱb 型高脂蛋白血癥。FH 患者常有各種黃色瘤，尤其是出現於跟腱、伸肌腱、膝和肘關節等部位的黃色瘤，具有診斷價值。而FCH 者則多無黃色瘤，LDL 受體的功能是正常的。此外，FCH 者發生高脂血症的年齡較晚，而FH 者則較早，曾有報道FH 在1 歲前就發生高膽固醇血癥者。
治療方案
FCH 患者併發冠心病的危險性明顯性增加，所以糾正高脂血症是很有必要的。治療的第1 步是採用飲食療法。不過，許多FCH 患者單用飲食療法難達到理想的降低血脂的效果，常需要考慮應用藥物治療。已報道用於治療FCH 的藥物有：煙酸、纖維酸類、三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和魚油。
1.煙酸類藥物 能抑制VLDL 合成，並使LDL 生成減少，所以適應於治療FCH，但該類藥物的副作用較多。
2.纖維酸類衍生物 是治療FCH 較爲適合的藥物。該類藥物可顯著地降低VLDL 濃度，但降低LDL 水平效果並不很明顯。
3.HMG-CoA 還原酶抑制劑 對FCH 具有良好的降脂作用，這類藥物不但能顯著降低血漿膽固醇水平，也能使血漿三酰甘油濃度明顯下降。
4.魚油 能抑制VLDL 的合成,對治療FCH 有一定的作用。此外，魚油還能改善餐後高三酰甘油血癥。不過魚油的治療劑量要求較大，才能獲得有效作用。小劑量魚油(＜5g/d)一般無明顯降血脂作用。
5.膽汁酸螯合劑(樹脂) 如氯貝丁酚不適合用於治療FCH，因爲這類藥物使VLDL 水平升高，可加重高三酰甘油血癥。
併發症
可出現早發冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等併發症。
預後及預防
預後：本病男性患者多表現爲早年出現冠心病，發生心肌梗死的平均年齡在40歲左右。同時也是40 歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中最多見的血脂異常類型。
預防：
1.目前對本病尚無特效的預防辦法，要加強防治人員對本病的認識，瞭解本病的危害和嚴重後果。
2.患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。
3.患者要定期檢測個人的血脂，使之維持在正常水平。
4.積極預防併發症。
流行病學
在60 歲以下患有冠心病者中，這種類型的血脂異常最常見(佔11.3%)。在一般人羣中FCH 的發生率爲1%～2%。另有研究表明，在40 歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中，FCH 爲最多見的血癥異常類型。
特別提示
本病尚無特效的預防辦法，要加強防治人員對本病的認識，瞭解本病的危害和嚴重後果。患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。患者要定期檢測個人的血脂，使之維持在正常水平。積極預防併發症。