青黴素概述
青黴素是由青黴、麴黴等屬真菌產生的一種抗生素。青黴素是人類發現的第一種能夠治療人類疾病的抗生素。1929年英國細菌學家弗萊明首先從點青黴中獲得青黴素。因其化學結構中側鏈的不同而有許多種。青黴素可人工合成，用化學方法改造其部分結構，能製取一些新型衍生物。目前用人工合成的青黴素約有30種投入臨牀應用。用人工方法制造的青黴素具有毒性低、療效高等優點。如青毒素G僅對革蘭氏陽性細菌有效、對酸不穩定，而氨苄青黴素對酸穩定，抗菌譜廣。
青黴素的發現是20世紀醫學上的重大成就，爲人類健康作出了重要貢獻，同時也推動了整個發酵工業的發展。青黴素對革蘭氏陽性細菌如鏈球菌、葡萄球菌、梭菌、芽孢桿菌等具有活性；而對革蘭氏陰性如大腸桿菌、弧菌、分枝桿菌等無活性或活性低。青黴素對人和大多數動物無害，經肌肉或皮下注射後能迅速擴散到血液中去並幾乎到達所有組織。在臨牀上青黴素用於治療肺炎、膿腫、細菌性腦膜炎、梅毒、牙齒及口腔感染、骨髓炎以及其他對青黴素敏感的細菌引起的各種創傷感染。但青黴素能引起某些受藥者過敏反應，嚴重時可引起休克、甚至死亡，故應用前必須做皮膚試驗。
青黴素的發現
青黴素的發現者是英國細菌學家弗萊明。1928年的一天，弗萊明在他的一間簡陋的實驗室裏研究導致人體發熱的葡萄球菌。由於蓋子沒有蓋好，他發覺培養細菌用的瓊脂上附了一層青黴菌。這是從樓上的一位研究青黴菌的學者的窗口飄落進來的。使弗萊明感到驚訝的是，在青黴菌的近旁，葡萄球菌忽然不見了。這個偶然的發現深深吸引了他，他設法培養這種黴菌進行多次試驗，證明青黴素可以在幾小時內將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據此發明了葡萄球菌的剋星·青黴素。
1929年，弗萊明發表了學術論文，報告了他的發現，但當時未引起重視，而且青黴素的提純問題也還沒有解決。
1935年，英國牛津大學生物化學家錢恩和物理學家弗羅裏對弗萊明的發現大感興趣。錢恩負責青黴菌的培養和青黴素的分離、提純和強化，使其抗菌力提高了幾千倍，弗羅裏負責對動物觀察試驗。至此，青黴素的功效得到了證明。
由於青黴素的發現和大量生產，拯救了千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血症患者的生命，及時搶救了許多的傷病員。青黴素的出現，當時曾轟動世界。爲了表彰這一造福人類的貢獻，弗萊明、錢恩、弗羅裏於 1945年共同獲得諾貝爾醫學和生理學獎。
青黴素說明書
藥品名稱
青黴素
英文名稱
Benzylpenicillin
別名
青黴素鈉；青黴素鉀；苄青黴素；青黴素G；Benzylpenicillin G；Penicillin；Benzylpenicillin
分類
抗生素 > 青黴素類
劑型
0.24g（40萬U），0.48g（80萬U），0.6g（100萬U）。
青黴素的藥理作用
革蘭陽性球菌中化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、敏感金黃色葡萄球菌高度敏感，草綠色鏈球菌中度敏感，糞鏈球菌低度-中度敏感。革蘭陰性球菌中腦膜炎雙球菌高度敏感，淋球菌中度敏感，部分耐藥。革蘭陽性桿菌中破傷風桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、產氣莢膜桿菌高度或中度敏感，革蘭陰性桿菌中腸道陰性桿菌耐藥，流感桿菌部分菌株中度或低度敏感，產酶流感桿菌耐藥。對梅毒螺旋體、迴歸熱螺旋體、鉤端螺旋體、放線菌等均有效。青黴素的抗菌作用機制爲影響細菌細胞壁的合成。經典的Park學說認爲青黴素與細菌細胞壁黏肽合成過程中所必需的轉肽酶結合，使黏肽不能合成，導致細菌死亡。在Park學說的基礎上，近代研究有了很大的進展，主要有以下幾點：
1.證明Park學說基本正確，但尚不完善，青黴素類的作用機制比已知的要複雜得多。
2.證明交叉連接系統有兩個酶系，轉肽酶與羧肽酶。後者能水解終末D-丙氨酸，但與交叉連接無關。兩個酶對青黴素都敏感，都能降解青黴素，使青黴素滅活。
3.青黴素類的殺菌作用主要是與細胞膜上的靶位蛋白即青黴素結合蛋白PBPs相結合，使細菌不能維持正常形態和正常分裂繁殖，最後溶菌死亡。
4.PBPs是細菌細胞壁合成過程中不可缺少的蛋白質，有的PBP即爲存在於胞壁合成過程之中並對青黴素敏感的酶。
5.不同的PBP有不同的功能，PBP-1a與PBP-1bs與糖肽有關，使細胞生長。
青黴素的藥代動力學
青黴青黴素青黴素鈉、鉀不耐酸，口服迅速被胃酸破壞，僅有20%～30%被吸收，因而不宜用於口服，常規肌內注射或靜脈滴注給藥。口服500mg，Cmax 1.5～2.7mg/L。肌內注射吸收迅速，肌內注射100萬U血清濃度tmax爲0.5h。表觀分佈容積（Vd）爲0.35～0.4L/kg，血漿蛋白結合率爲55%～60%。正常腎功能時，消除半衰期爲0.5～0.67h，一般在給藥後4～6h血藥濃度即測不到。腎功能嚴重受損時半衰期延長至6～10h。青黴素體內分佈廣，能較好地穿透至未形成乾酪樣壞死的一般膿腫組織中、關節腔滑膜液內及胎盤內。青黴素透入腦脊液、眼房水、前列腺液中的量較少。青黴素基本上不代謝，只有極少量青黴素在肝內代謝，主要代謝產物爲青黴素裂解酸（penicilloic acid）。有少量原形藥自膽汁排出，絕大部分藥物以原形自腎排出，其中90%經腎小管分泌，約10%由腎小球濾過。
青黴素的適應證
1.對由A組β-溶血性鏈球菌引起的咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、化膿性關節炎、肺炎、產褥熱及敗血症，青黴素G有較好療效，爲首選藥物。以上重症感染，靜脈滴注給藥每天4次，每次120萬～160萬U。咽炎的治療至少應給藥10天，以確保致病菌自咽部消除，以免以後發生風溼熱。化膿性鏈球菌引起的急性化膿性腦膜炎（腦膜炎）與心內膜炎應採用大劑量青黴素G（每天1000萬～2000萬U）靜脈給藥。
2.其他鏈球菌引起的感染：包括B組β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和糞鏈球菌引起的呼吸道感染、急性化膿性腦膜炎（腦膜炎）、心內膜炎和敗血症等感染。肺炎鏈球菌對青黴素G高度敏感，可首選青黴素G治療。
3.腦膜炎雙球菌或其他敏感菌引起的腦膜炎：青黴素G不易透過正常血-腦脊液屏障，進入腦脊液的量不多，但在腦膜受炎症損害時通透性增加，因而大劑量治療有效。成人起始劑量每天1000萬～2000萬U，分4次靜脈滴注。
4.淋球菌引起的淋病：淋球菌原對青黴素G敏感，但近年來耐藥菌明顯增多，有的高度耐藥，因此需根據敏感試驗結果決定是否選用青黴素G，治療量也應根據敏感程度來確定。
5.梅毒螺旋體引起的梅毒：青黴素G仍爲主要治療藥物。對於二、三期梅毒或一期較重病例特別是有早期中樞神經系統症狀的病例都應該用大劑量青黴素G治療，每天500萬～2000萬U，靜脈滴注，治療3～4周纔有穩定的療效。
6.革蘭陽性桿菌引起的感染：破傷風桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌引起的感染應該用青黴素G同時加用抗毒素治療。青黴素在皮膚科主要用於以下疾病：（1）梅毒。（2）淋病。（3）其他如猩紅熱、蜂窩織炎、丹毒、類丹毒、膿皮病等。
青黴素的禁忌證
用藥前應詢問患者有無過敏史，對24h未應用過青黴素者，應做皮內敏感試驗，試驗結果陽性者，應禁用。對青黴素或其他青黴素類藥物過敏者、有過敏性疾患及過敏狀態者禁用。
注意事項
1.使用青黴素類藥物前應想到有發生青黴素過敏反應包括過敏休克的可能，應採用以下預防措施：1.注意詢問過敏史，注意觀察有無過敏疾患及過敏狀態。
2.必須做皮膚過敏試驗，用500U/ml皮試液皮內注射0.05ml，20min後觀察反應。皮試液需新鮮配製，冰箱中保存不能超過1個星期。
3.注射青黴素後必須觀察30min。
4.應在有搶救過敏休克的條件下才能注射青黴素類抗生素。青黴素過敏的搶救原則和方法如下：（1）分秒必爭，就地搶救，立頭低位躺下；（2）立即在上臂皮下注射0.1%腎上腺素0.5ml；（3）迅速準備好靜脈輸液；（4）如皮下注射腎上腺素尚未見效應，重複皮下注射一次或輸液內加腎上腺素；（5）靜脈注射氫化可的松25～100mg；（6）有呼吸困難或呼吸窘迫現象時可緩慢注射氨茶鹼0.25～0.5g，同時行人工呼吸；（7）出現血管神經性水腫、蕁麻疹時應肌內或靜脈注射抗組胺藥物；（8）保溫，注意維持呼吸與循環功能。
5.有哮喘、溼疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病史者、腎功能嚴重損害者、老年人慎用。
青黴素的不良反應
1.過敏反應爲青黴素類的主要不良反應，包括過敏性休克、血清病、皮疹、接觸性皮炎等，反應程度有很大差別，從輕度皮疹到過敏休克、死亡。過敏反應發生率爲1%～10%，大多爲皮疹，過敏休克發生率爲0.004%～0.04%。值得注意的是儘管青黴素皮膚試驗陰性，仍然會有程度不等的過敏反應，甚至有死亡的病例出現。青黴素過敏休克的防治：①注意詢問過敏史；②必須做皮膚過敏試驗，用500U/ml皮試液皮內注射0.05ml，20min後觀察反應。皮試液需新鮮配製，冰箱中保存不能超過一星期；③注射青黴素後必須觀察30min；④應在有搶救過敏性休克的條件下才能注射青黴素類抗生素。（2）青黴素過敏性休克的搶救原則和方法如下：①分秒必爭，就地搶救，立即使患者頭低位躺下；②立即在上臂皮下注射0.1%腎上腺素0.5ml；③迅速準備好靜脈輸液；④如皮下注射腎上腺素尚未見效應，重複皮下注射一次或輸液內加腎上腺素；⑤靜脈注射氫化可的松25～100mg；⑥有呼吸困難或呼吸窘迫現象時可緩慢注射氨茶鹼0.25～0.5g，同時人工呼吸；⑦出現血管性水腫、蕁麻疹，應給抗組胺藥物，肌內或靜脈注射給藥；⑧保溫，注意維持呼吸與循環功能。
2.中樞神經系統反應：大劑量青黴素（每天2500萬U）治療，可能在治療後3天或稍晚出現抽搐、昏迷等神經系統毒性反應，鞘內注射青黴素也可引起以上反應。大劑量青黴素注射偶可發生精神異常反應。
3.血液異常反應：青黴素類均可引起中性粒細胞減少，原因不明。血小板減少也有發生但較少。青黴素類可引起溶血性貧血，是由於IgM抗體抗青黴素-紅細胞複合物所引起的免疫反應。少數患者可發生庫姆（Coombs）試驗陽性反應。
4.肝、腎功能異常反應：青黴素治療中可發生一過性肝酶升高，也有引起出血性膀胱炎的報道。
5.青黴素可引起胃腸道反應。
6.吉赫反應：青黴素治療梅毒時可能發生吉赫反應。這是因爲大量梅毒螺旋體被殺死後釋放的內毒素所致。用藥前口服潑尼松可防止發生吉赫反應。
7.有青黴素過敏史者禁用。有過敏疾患與過敏狀態的患者禁用，有其他藥物過敏史者慎用。
青黴素的用法用量
青黴青黴素類爲繁殖期殺菌藥，半衰期短、排泄快，故應間歇給藥。每天劑量應分3～4次給藥，至少分2～3次給藥，重症感染可以每3～4小時給藥1次。青黴素類有局部刺激性，肌內注射量不能過大，以免局部過於疼痛並引起硬結，影響藥物吸收。青黴素G肌內注射每次40萬～80萬U，適用於輕度與一般中度感染。重症感染應靜脈注射給藥，藥液濃度青黴素G以1萬U/ml爲宜，半合成青黴素以1%～2%爲宜。因青黴素類藥物有過敏反應，快速大劑量靜脈推注可能引起速發過敏反應，故不宜靜脈推注給藥。
藥物相互作用
1.丙磺舒（Probenecid）能抑制腎小管分泌，因而可延長青黴素血藥濃度維持時間，對青黴素有增效作用。
2.青黴素類與氨基糖苷類抗生素呈協同作用，但大劑量青黴素G或其他半合成青黴素可使氨基糖苷類活性降低。
3.青黴素類與四環素、氯黴素、大環內酯類等抑菌藥呈拮抗作用。因青黴素爲繁殖期殺菌藥，在抑菌藥作用下，細菌繁殖受阻抑，可能使青黴素類藥物作用發揮不充分。
專家點評
20世紀40年代初期，青黴素作爲世界上第一種抗生素問世，爲臨牀提供了高效低毒的抗感染藥物。近年來，青黴素耐藥菌株日益增多，同時新的抗菌藥物也不斷被發現，使其的臨牀應用受到一定程度的影響。但由於青黴素G具有殺菌活性強、全身分佈好、毒性低的特點，對敏感菌的感染仍有較好療效。青黴素仍爲主要治療藥物。對於二、三期梅毒或一期較重病例特別是有早期中樞神經系統症狀的病例都應該用青黴素大劑量治療，每天500萬～2000萬U，靜脈滴注，治療3～4周纔有穩定的療效。淋球菌原對青黴素敏感，但近年來耐藥菌明顯增多，有的高度耐藥，因此需根據敏感試驗結果決定是否選用青黴素，治療量也應根據敏感程度來確定。