急性白血病 2009年01月08日修訂版

概述

急性白血病是一種或多種造血幹細胞及祖細胞惡變，失去正常的增殖、分化及成熟能力，無控制的持續增殖，逐步取代骨髓並經血液侵潤至全身組織及器官。

診斷

一、病史及症狀

⑴病史提問：注意：①起病情況。②是否接觸放射線、化學物質：如苯及其衍生物。③是否應用過瘤可寧、馬法蘭、氮芥等烷化劑。④是否患有Bloom綜合徵、Fanconi貧血及Down綜合徵等疾病。

⑵臨牀症狀：一般貧血症狀，鼻衄、牙齦出血或消化道出血，發熱，骨痛、關節痛，中樞神經系統受累可出現頭疼、噁心、嘔吐、抽搐、大小便失盡，甚至昏迷。

二、體檢發現

貧血外貌，皮膚可見瘀點、瘀斑，牙齦滲血或伴牙齦增生，淋巴結腫大，胸骨中下段壓痛，肝脾輕、中度腫大。

三、輔助檢查

血象：血紅蛋白、血小板進行性減少，白細胞計數可增高或減少，分類可見原始或幼稚細胞。

骨髓象：增生活躍至極度活躍，可伴骨髓纖維化或骨髓壞死。按增生細胞的系列不同，分爲急性非淋巴細胞白血病（ANLL）及急性淋巴細胞白血病（ALL）。其骨髓特點如下：

⑴ ANLL ： ① M1型（急性粒細胞白血病未分化型）：原粒細胞≥90％（非紅系細胞），早幼粒細胞少見，中幼粒細胞以下階段不見或罕見；可見Auer小體。紅系、巨核細胞系增生受抑。

 ② M2型（急性粒細胞白血病部分分化型）：粒系明顯增生，可見Auer小體；紅系、巨核細胞系增生受抑。根據粒細胞分化程度不同又分爲：M2a型：原粒細胞30％～90％（非紅系細胞），單核細胞<20％，早幼粒細胞以下階段>10％。 M2b型：原始及早幼粒細胞明顯增多，但以異常的中性中幼粒細胞增生爲主，其胞核常有核仁，核漿發育明顯不平衡，此類細胞>30％。

③ M3型（急性顆粒增多的早幼粒細胞白血病）：以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生爲主，此類細胞>30％（非紅系細胞）；易見Auer小體；紅系、巨核細胞系增生受抑。根據粒細胞分化程度不同又分爲：M3a型（粗顆粒型）：嗜苯胺藍顆粒粗大，密集或融合。M3b型（細顆粒型）：嗜苯胺藍顆粒密集而細小。

④ M4型（急性粒－單核細胞白血病）：粒系、單核細胞系增生，紅系、巨核細胞系增生受抑。根據粒系、單核細胞系形態不同，又分四種類型：M4a：原始和早幼粒細胞增生爲主，單核細胞系≥20％（非紅系細胞）。M4b：原、幼單核細胞增生爲主，原粒和早幼粒細胞>20％（非紅系細胞）。M4c：原始細胞即具粒細胞系，又具單核細胞系形態特徵者>30％（非紅系細胞）。M4Eo：除具上述特點外，還有粗大而圓的嗜酸顆粒及着色較深的嗜鹼顆粒，佔5％～30％（非紅系細胞）。

⑤M5型（急性單核細胞白血病）：單核細胞系增生，可見細小Auer小體；紅系、粒系及巨核細胞系增生受抑。根據單核細胞分化程度不同又分爲：M5a型（未分化型）：原始單核細胞≥80％（非紅系細胞）。M5b型（部分分化型）：原始、幼稚>30％，原始單核細胞<80％（非紅系細胞）。

⑥M6型（紅白血病）：紅細胞系>50％，且有形態學異常，非紅細胞系原粒細胞（或原始＋幼稚單核細胞>30％（非紅系細胞）；若血片中原粒細胞或原單核細胞>5％，骨髓非紅系細胞中原粒細胞或原始＋幼稚單核細胞>20％。巨核細胞減少。

⑦M7型（急性巨核細胞白血病）：原巨核細胞>30％。紅系、粒系增生相對抑制。

⑵ALL ： ① L1型：原始和幼稚淋巴細胞明顯增生，比例增高，以小淋巴細胞爲主；核圓形，偶有凹陷與摺疊，染色質較粗，結構較一致核仁少，不清楚；胞漿少，輕或中度嗜鹼。

②L2型：原始和幼稚淋巴細胞明顯增生，比例增高，淋巴細胞大小不一，以大細胞爲主；核形不規則，凹陷與摺疊易見，染色質較疏鬆，結構不一致，核仁較清楚，一個或多個；胞漿量較多，輕或中度嗜鹼。

③L3型：原始和幼稚淋巴細胞明顯增生，比例增高，但細胞大小較一致，以大細胞爲主；核形較規則，染色質呈均勻細點狀，核仁一個或多個，較明顯，呈小泡狀；胞漿量多，深藍色，空泡常明顯，呈蜂窩狀。

細胞化學染色：

⑴過氧化物酶及蘇丹黑染色：急淋細胞呈陰性（陽性<3％）；急粒細胞呈強陽性；急單細胞呈陽性或弱陽性。

⑵糖原染色：急淋細胞呈陽性（粗顆粒或粗塊狀，常集於胞漿一側）；急粒、急單細胞呈弱陽性（彌散性細顆粒狀）；紅白血病：幼紅細胞呈強陽性。

⑶非特異性酯酶染色：急單細胞呈強陽性，能被氟化鈉明顯抑制（>50％）；急粒細胞呈陽性或弱陽性，氟化鈉輕度抑制（<50％）；急淋細胞一般呈陰性。

⑷中性粒細胞鹼性磷酸酶染色：急淋白血病積分增高或正常；急粒白血病明顯減低；急單白血病可增高或減低。

有條件應做免疫學、細胞遺傳學及基因分型。

四、鑑別診斷

應與再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合徵、傳染性單核細胞增多症、原發性血小板減少性紫癜及類白血病反應等病鑑別。

治療措施

1.治療原則：總的治療原則是消滅白血病細胞羣體和控制白血病細胞的大量增生，解除因白血病細胞浸潤而引起的各種臨牀表現。

2.支持治療

（1）注意休息：高熱、嚴重貧血或有明顯出血時，應臥牀休息。進食高熱量、高蛋白食物，維持水、電解質平衡。

（2）感染的防治：嚴重的感染是主要的死亡原因，因此防治感染甚爲重要。病區中應設置“無菌”病室或區域，以便將中性粒細胞計數低或進行化療的人隔離。注意口腔、鼻咽部、肛門周圍皮膚衛生，防止粘膜潰瘍、糜爛、出血，一旦出現要及時地對症處理。食物和食具應先滅菌。口服不吸收的抗生素如慶大毒素、粘菌素和抗黴菌如制黴菌素、萬古黴素等以殺滅或減少腸道的細菌和黴菌。對已存在感染的患者，治療前作細菌培養及藥敏試驗，以便選擇有效抗生素治療。一般說來，真菌感染可用制黴菌素、克黴唑、咪康唑等；病毒感染可選擇Ara-c、病毒唑。粒細減少引起感染時可給予白細胞、血漿靜脈輸入以對症治療。

(3)糾正貧血：顯著貧血者可酌情輸注紅細胞或新鮮全血；自身免疫性貧血可用腎上腺皮質激素，丙酸睾丸酮或蛋白同化激素等。

(4)控制出血：對白血病採取化療，使該病得到緩解是糾正出血最有效的方法。但化療緩解前易發生血小板減少而出血，可口服安絡血預防之。有嚴重的出血時可用腎上腺皮質激素，輸全血或血小板。急性白血病(尤其是早粒)，易併發DIC，一經確診要迅速用肝素治療，當DIC合併纖維蛋白溶解時，在肝素治療的同時，給予抗纖維蛋白溶解藥(如對羧基苄胺、止血芳酸等)。必要時可輸注新鮮血或血漿。

(5)高尿酸血癥的防治：對白細胞計數很高的病人在進行化療時，可因大量白細胞被破壞、分解，使血尿酸增高，有時引起尿路被尿酸結石所梗阻，所以要特別注意尿量，並查尿沉渣和測定尿酸濃度，在治療上除鼓勵病人多飲水外，要給予嘌呤醇10mg／kg·d，分三次口服，連續5～6天；當血尿酸＞59um01／L時需要大量輸液和鹼化尿液。

3.化學治療：化療是治療急性白血病的主要手段，可分爲緩解誘導和維持治療兩個階段，其間可增加強化治療、鞏固治療和中樞神經預防治療等。緩解誘導是大劑量多種藥物聯用的強烈化療，以求迅速大量殺傷白血病細胞，控制病情，達到完全緩解，爲以後的治療打好基礎。所謂完全緩解，是指白血病的症狀，體徵完全消失，血象和骨髓象基本上恢復正常，急性白血病末治療時，體內白血病細胞的數量估計爲5×1010～13；，經治療而達到緩解標準時體內仍有相當數量的白血病細胞，估計在108～109以下，且在髓外某些隱蔽之處仍可有白血病細胞的浸潤。維持治療量一系列的小劑量較緩和的治療方案進行較長時間的延續治療，目的在於鞏固由緩解誘導所獲得的完全緩解，並使病人長期地維持這種“無病”狀態而生存，最後達到治癒。鞏固治療是在維持治療以後。維持治療以前，在病人許可的情況，再重複緩解誘導方案。強化治療是在維持治療的幾個療程中間再重複原緩解誘導的方案。中樞神經預防性治療宜在誘導治療出現緩解後立即進行，以避免和減少中樞神經系統白血病發生，一個完整的治療方案應遵循上述原則進行。

(1)急性淋巴細胞白血病的治療

①緩解誘導治療：治療ALL常用的化療方案是VP方案，以VP方案爲基礎再與DRN(柔紅黴素)，ADM(阿黴素)，Ara-c，L-ASP(左旋門冬酰胺酶)和6-MP等藥物組成許多有效的多藥聯用方案。兒童初治病例CR(完全緩解)率可達90％～95％；成人亦可達80％～90％。多藥聯用方案主要用於難治和復發病例的治療，常用方案見表。

表  急性淋巴細胞白血病的緩解誘導方案

注：VP、DVP方案適用於兒童病例。

②維持治療：凡用上述方案達到CR後，應繼續用原方案鞏固療效。用VP和VDP方案者，應再繼續2～3周；用POMP方案者可再用兩個療程。緩解期間用6-MPl00mg／d，連續口服7天，繼之給CTX400mg靜注；間歇7天再給MTXl5mg，靜注或口服，第1、5、9天；間歇3天后依次重複上述治療。

③復發的治療：可繼續使用VP方案或Ara-C5-10mg，每日1次靜注，共4次，或DRNlmg／kg·d，靜注，共4天。

(2)急性非淋巴細胞性白血病的治療

①緩解誘導：治療方案見表30-3。

注：VPP方案可以ADM代之DRN，劑量爲20mg同，靜注，第1、2天

②維持治療：一般以MTXl5mg肌注或口服，6-MPl00mg／d，CTX200mg／m²口服，每週1次，長期維持，並在維持治療開始後的l／2、1、2、4、7、16個月加用原誘導方案鞏固、強化，16個月後每半年1次，至少2～4年。

(3)小兒ALL治療方案

①緩解誘導：(VP方案及變換) 1)VCR2．0mg／m²／周，連用4周。2)PDN60mg／m²／日。3)或者加ADM20mg／m²，第14、15天。

②中樞神經系統白血病預防治療：MTXl2mg／m²(大劑量：30mg／m²)鞘內注射，每2週一
次，連用3周；另外加用24Gy(2400rad)頭蓋照射。

③緩解期維持治療：

方案l——⑥6-MP75mg／m²，連續口服。⑥VCR2．0mg／m²第l天每4周l週期。①PDNl20mg／m²／d連用5天

方案2——＠MTXl50mg／m²靜注，每2周與下述之藥交替。⑥VCR2．0mg／m²l天。②PDN120mg／m²／d連用5天，每2周與MTX交替。①6-MPl00mg／m²／d×5天方案3——⑧MTXl75～225mg／m²靜注，每2周與下述之藥交替。⑥VCR2．0mg／m²第1天，每2周與MTX交替。②PDN120mg／m²／d連用5天。①6-MPl25～175mg／m²／d×5天。

(4)小兒ANLL的化療

VAPA方案是一種多藥強化的序貫式綜合治療程序，經歷14個月的治療，不包括有CNS預防治療，對小兒ANLL治療效果，尤其是長時期的緩解確有較大改善，VAPA方案組織及用法如下：

治療程序Ⅰ——ADM45mg／m²／日，靜脈注射，第1天5Ara-C200mg／m²／日，靜脈注射，第1～5天。上藥每3～4周爲1週期，共4個週期。

治療程序Ⅱ——ADM30mg／m²／日，靜脈注射，第1天；Ara-C150mg／m²／日，靜脈注射，第l～5天；上藥每4周爲一週期，共4個週期。

治療程序Ⅲ——vcRl．5mg／m²／d靜脈注射，第l天；Me-PDN800mg／m²／日，靜脈注射，第l～5天；

6－MP500mg／m²／日，靜脈注射，第1～5天；MTX7．5mg／m²／日，靜脈注射，第1～5天；上藥每3周爲一週期，共4個週期。

治療程序Ⅳ——Ara-C200mg／m²／日，靜脈注射，第l～5天，每3～4周爲一週期，共4個週期。

4．中樞神經系統(CNS)白血病的防治

CNS白血病和腦膜白血病都可治療，首選藥物以MTX做鞘內注射，但多數預後不佳，因此要強調CNS的預防治療。一般是MTX0．25～0．5mg／kg／次或42mg／m²／次(極量20．0mg)鞘內注射直至症狀緩解。其後再於6～8周間以同藥同劑量鞘內注射以防止復發。亦可放射治療，如60Co顱腦照射，脊髓照射。

5．放射治療

(1)脾臟照射：脾腫大，疼痛，不能手術者。照射量1000～2000cGy／3～10次，3至12天。

(2)硬膜外浸潤壓迫脊髓：照射野上下均超出病竈區2個椎體，照射量爲300～400cGy／次，照射3次後，改爲200cGy／次，照射15次。

(3)中樞神經系統照射：主要用於病部白細胞計數增高，T細胞型，血小板減少，淋巴結及脾臟腫大明顯者。①預防性照射，經化療症狀緩解後開始照射，全顱採用兩側野對穿照射，照射量爲1800～2200cGy。②治療性照射：聯合化療，全顱照射1800cGy。③復發治療：行中樞性照射，顱部2000～2500cGy，骨髓1000～1250cGy。

(4)全射量髓消除：800cGy／次，用3天。

另外，對髓外局部病竈可局部照射，非姑息治療。放療應聯合使用大劑量腎上腺皮質激素，也可同時使用MTX＋Ara-C+氫化考的松椎管內注射。

6．免疫治療：本病雖行長時間的鞏固強化治療，但體內仍殘留一定數量的白血病細胞，用化療不能達到將其徹底消滅的目的，依靠人體的免疫可能消滅這些殘留的白血病細胞。近年來，免疫治療已逐漸被臨牀應用，常用的藥物有BCG、TF、IFN等。

7．骨髓移植，對ANLL療效較好。①同基因骨髓移植，供者爲同卵孿生子。②同種異基因骨髓移植，供者爲患者的兄弟姐妹。③自體骨髓移植，不需選擇供者，易推廣。

臨牀表現

起病急驟，約66％的病人在一個月內起病，病情急，發展快。貧血是常見又早期出現的症狀，爲嚴重的進行性貧血，出現皮膚蒼白、頭暈乏力、浮腫及活動後氣促等。以發熱爲首發症狀者佔50％～84％，熱型不定。有兩種情況：①白血病本身發熱；由於白細胞轉換率增加及核蛋白代謝亢進造成低熱，一般不超過38．0℃，抗生素治療無效。②感染：由於白血病患者成熟細胞缺乏，身體免疫力降低，常導致各種感染，體溫可高達39～41℃，是引起死亡的主要原因。常見感染有上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎、口腔炎、疼痛、肺炎、泌尿系感染以及敗血症等，以口腔炎最多見。由於血小板減少及血管受異常幼稚細胞浸潤常致出血。在成年人早期有出血症狀者佔急性白血病的38．6％；中晚期約50％～80％發生出血，其中約10％～15％的病人死於出血。發熱可加重或誘發出血。

出血部位可遍及全身，以皮膚、齒齦、口腔及鼻粘膜出血最常見，其次爲胃腸道、泌尿道、子宮和呼吸道出血。早幼粒病人出血可發生在顱內、蛛網膜下腔與硬腦膜下，往往病情嚴重。眼底出血常爲顱內出血的先兆。尚有異常幼稚白細胞浸潤症狀：①肝、脾腫大最多見，尤以從L(急性淋巴細胞性白血病)顯著。②淋巴結腫大，發病率爲45．5％，多侷限於頸、腋下及腹股溝等處。全身淋巴結腫大以從ALL最爲多見，初診時可達80％。縱隔淋巴結腫大以小兒ALL多見。③骨骼表現：多見於ALL，患者常有胸骨下端叩痛和壓痛，四肢關節痠痛或隱痛，嚴重者關節腫脹，部分病人可引起骨質疏鬆、溶骨性破壞，甚至病理性骨折。AML(急性粒細胞性白血病)病人可見眶骨浸潤引起眼球突出、複視，甚至失明，稱爲綠色瘤。④神經系統表現：約有2％急性白血病初診時有腦膜白血病，如未進行中樞神經系統白血病預防處理，則70％的ALL，20％～40％兒童及5％成人ANLL(急性非淋白血病)可發生腦膜白血病。白細胞侵及蛛網膜出現腦積水與顱內高壓症狀，如侵及蛛網膜或腦實質的血管壁可發生局竈性或瀰漫腦出血。⑤其他：皮膚、粘膜、睾丸、肺、消化道、心臟等部位受侵出現相應的體徵。

輔助檢查

血紅蛋白和血小板數減少。白細胞總數多少不一，一般在20．0～50．0×10⁹/L，少數高於100×10⁹或低於10．0×10⁹/L。半數以上的病人周圍血象中見到大量(有時高達90％)異常原始白細胞。血細胞化學染色方法可確定急性白血病的類型，約45％的病例有染色體異常，其中包括單倍體、超二倍體和各種標記染色體。骨髓增生活躍，明顯活躍或極度活躍，以白血病細胞爲主。骨髓中原始細胞＞6％爲可疑，超過30％診斷較肯定，原始細胞+早(幼)細胞≥50％可確診。全骨髓中，紅系及巨核細胞高度減少。在血象和骨髓象不足以證實急性白血病時，可應用淋巴結穿刺液塗片和特異性皮損印片檢查找到相應的白血病細結合病理印片，有助於診斷。血液生化檢查：①末端脫氧核苷轉移酶(TDT)：在ALL時活性增高，而在ANLL中無活性。②鹼性磷酸酶(AKP)：在ALL時明顯，AML明顯降低。②乳酸脫氫酶(LDH)：ALL時明顯增高。另外血清尿酸濃度增高，尿內尿酸排泄量增多，在用細胞毒藥物治療時更甚。

預後

未經治療者的平均生存時間僅3個月左右，但經現代化化療者，疾病可以緩解，生存時間明顯延長，甚至長期生存或治癒。決定療效的因素除治療方法直接影響治療結果外，還有白血病和患者一些內在的因素。對預後不利的高危因素有：①年齡在l歲以下和9歲以上的兒童和成人，60歲以上的老人尤其差；②男孩比女孩差；③治療前後細胞計數在50～100×10⁹/L以上；④FAB分型屬L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、L₇；⑤淋巴細胞白血病免疫分型屬T細胞和B細胞；⑥可見到染色體異常，尤其是斷裂和易位，但t(8；21)例外；⑦治療前血小板計數＜20～50×10⁴/L；⑧治療後白血病細胞減少緩慢，到達緩解需時間長或緩解時間短；⑨肝脾腫大較明顯或有CNS白血病者。