2 基本信息
《自身免疫性溶血性貧血診療指南（2022年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2022年4月3日《國家衛生健康委辦公廳關於印發腫瘤和血液病相關病種診療指南（2022年版）的通知》（國衛辦醫函〔2022〕104號）印發，要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委組織做好實施工作。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發腫瘤和血液病相關病種診療指南（2022年版）的通知
國衛辦醫函〔2022〕104號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步提高腫瘤和血液病診療規範化水平，保障醫療質量安全，維護患者健康權益，我委委託有關單位制修訂了腫瘤和血液病相關病種診療指南。現印發給你們（見附件，可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），請各地衛生健康行政部門組織做好實施工作。
附件：
2.膀胱癌診療指南（2022年版）
5.胰腺癌診治指南（2022年版）
6.腎癌診療指南（2022年版）
7.乳腺癌診療指南（2022年版）
8.子宮內膜癌診療指南（2022年版）
12.甲狀腺癌診療指南（2022版）
13.腦膠質瘤診療指南（2022年版）
16.瀰漫性大B細胞淋巴瘤診療指南（2022年版）
17.骨髓增生異常綜合徵伴原始細胞增多（MDS-EB）診療指南（2022年版）
18.慢性髓性白血病診療指南（2022年版）
19.血友病A診療指南（2022年版）
20.慢性淋巴細胞白血病-小淋巴細胞淋巴瘤診療指南（2022年版）
國家衛生健康委辦公廳
2022年4月3日
4 診療指南全文
4.1 一、概述
自 身 免 疫 性 溶 血 性 貧血（Autoimmune HemolyticAnemia，AIHA）是免疫功能異常導致B 細胞功能亢進產生自身紅細胞的抗體，紅細胞吸附自身抗體和/或補體，致使紅細胞破壞加速、壽命縮短的一組溶血性貧血。國外資料顯示AIHA 的年發病率爲（0.8-3.0）/10 萬。根據自身抗體與紅細胞最適反應溫度，AIHA 可分爲溫抗體型（37℃，佔60%～80%）、冷抗體型（20℃，佔 20%～30%）和溫冷抗體混合型（約佔 5%）。AIHA 分爲原發性和繼發性。約50%的溫抗體型AIHA 爲繼發性，可繼發於造血及淋巴細胞增殖性疾病，如慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Castleman 病、骨髓纖維化等、實體瘤、免疫性疾病、感染、藥物、原發免疫缺陷病、妊娠以及異基因造血幹細胞移植後等。
4.2 二、診斷標準及分型
4.2.1 （一）診斷標準。
3.至少符合以下一條：
網織紅細胞百分比>4%或絕對值>120×109/L；
結合珠蛋白<100 mg/L；
4.2.2 （二）分型。
2.依據自身抗體與紅細胞結合所需的最適溫度分爲溫抗體型、冷抗體型[包括冷凝集素綜合徵（cold agglutininsyndrome， CAS）及陣發性冷性血紅蛋白尿症（paroxysmalcold hemoglobinuria， PCH）]和混合型。
3.依據紅細胞自身抗體檢測結果，分爲自身抗體陽性型和自身抗體陰性型。自身抗體陰性型AIHA 臨牀症狀符合溶血性貧血，除外其他溶血性貧血而免疫抑制治療有效時可以診斷。
4.2.3 （三）溫抗體型自身免疫性溶血性貧血。
1.符合溶血性貧血的臨牀和實驗室表現，如乏力，蒼白，黃疸，脾大等臨牀症狀體徵及血清間接膽紅素增高，血清乳酸脫氫酶增高，結合珠蛋白降低，網織紅細胞絕對值增高等實驗室依據。
2.直接抗人球蛋白試驗(Coombs 試驗)試驗陽性，通常爲IgG、IgG+C3 型，偶爾爲 IgA 型。3.如廣譜 Coombs 試驗陰性（包括IgG、IgM、C3），但臨牀表現符合，腎上腺皮質激素等免疫抑制治療有效，又能除外其他溶血性貧血，可考慮爲Coombs 試驗陰性的AIHA。4.需除外系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、潰瘍性結腸炎等自身免疫性疾病或其他疾病如淋巴系統腫瘤（包括慢性淋巴系統腫瘤包含慢性淋巴細胞性白血病）、淋巴瘤等；支原體、鉅細胞病毒感染引起的繼發性AIHA。
4.2.4 （四）冷凝集素綜合徵。
1.符合溶血性貧血的臨牀和實驗室表現：寒冷環境下出現耳廓、鼻尖及手指發紺，加溫後消失，可有貧血或黃疸的體徵；實驗室檢查發現膽紅素升高，反覆發作者有含鐵血黃素尿等。
3.直接 Coombs 試驗幾乎均爲補體C3 型。
4.2.5 （五）陣發性冷性血紅蛋白尿症。
1.符合溶血性貧血的臨牀和實驗室表現：如受涼後血紅蛋白尿發作，發作時出現貧血且進展迅速，實驗室檢查發現膽紅素升高，反覆發作者有含鐵血黃素尿等。
4.3 三、臨牀表現
AIHA 臨牀表現呈多樣性，發病速度、溶血程度和病程的變異性都很大。常出現貧血、溶血的臨牀表現，繼發性AIHA常伴有原發疾病的臨牀表現。
4.3.1 （一）典型症狀。
1.可有溶血的徵象，如乏力、貧血、黃疸、尿色改變、脾腫大等。患者發生溶血危象時，可出現腰背痛、寒戰、高熱、暈厥、血紅蛋白尿等。
2.蒼白及黃疸，約見於 1/3 患者。3.半數以上有脾腫大，一般爲輕至中度腫大，中等硬度，不伴疼痛。原發性 AIHA 病例中，約1/3 有輕度肝大，中等硬度而不伴疼痛，明顯腫大者極少見。4.淋巴結腫大，原發性 AIHA 患者僅有23%，而繼發於淋巴網狀系統疾病的 AIHA 患者計37%。
4.3.2 （二）伴隨症狀。
4.3.2.1 1.溫抗體型 AIHA：
多繼發於其他疾病，常在典型溶血徵象的基礎上，伴原發疾病的徵象，同時可伴有肝、脾腫大、黃疸、淋巴結腫大等。起病急時，可有貧血、高熱、寒戰、腰背痛、嘔吐、腹瀉，貧血明顯時可有頭痛、煩躁、昏迷。
4.3.2.2 2.冷抗體型 AIHA：
冷凝集素綜合徵：遇冷加重，常表現爲末梢肢體發紺，甚至發生凍瘡、壞疽，可有雷諾現象，遇暖好轉。
4.3.2.3 3.陣發性冷性血紅蛋白尿：
冷刺激後數分鐘或數小時發病，出現血紅蛋白尿。急性發作時可有寒戰、高熱、全身無力、腹部不適、背部及下肢肌肉疼痛、噁心、嘔吐，持續時間數小時或數天。可伴有脾大、高膽紅素血癥，反覆發作可有含鐵血黃素尿。梅毒患者可伴隨雷諾現象，個別還會出現蕁麻疹。
4.4 四、輔助檢查
4.4.1 （一）外周血細胞分析。
外周血象表現爲不同程度血紅蛋白減少，貧血一般爲正細胞、正色素性貧血，網織紅細胞的比例及絕對值明顯增高，血塗片中紅細胞碎片易見，可見到球形紅細胞及有核紅細胞。白細胞計數正常或輕度升高，血小板正常或升高。
4.4.2 （二）骨髓細胞形態學。
骨髓象特徵性地表現爲幼紅細胞增生性骨髓象，粒/紅比例倒置，偶見紅細胞輕度巨幼樣變。發生再障危象時骨髓增生低下，全血細胞及網織紅細胞減少。
4.4.3 （三）生化檢查。
可見血清總膽紅素升高，以間接膽紅素升高爲主，乳酸脫氫酶升高，急性溶血時結合珠蛋白降低，但這些指標均爲非特異性。
4.4.4 （四）特異性檢查。
4.4.4.1 1.紅細胞自身抗體檢查。
（1）直接抗人球蛋白試驗（direct antiglobulintest，DAT）檢測被覆紅細胞膜自身抗體。溫抗體自身抗體與紅細胞最佳結合溫度爲 37 ℃，冷抗體自身抗體與紅細胞最佳結合溫度爲 0～5 ℃。
（2）間接抗人球蛋白試驗（indirect antiglobulintest， IAT）檢測血清中的遊離溫抗體。
（3）冷凝集素試驗檢測血清中冷凝集素。冷凝集素是IgM 型冷抗體，與紅細胞最佳結合溫度爲0～5 ℃。冷凝集素效價>1：32 時即可以診斷 CAS。CAS 的DAT 結果爲補體C3陽性。
（4）冷熱溶血試驗檢測冷熱雙相溶血素（D-L 抗體）。D-L 抗體是 IgG 型冷熱溶血素，在0～4 ℃時與紅細胞結合，並吸附補體，但並不溶血；在30～37 ℃發生溶血。PCH的冷熱溶血試驗陽性，DAT 結果爲補體C3 陽性。2.病因學檢查。
無基礎疾病者診斷爲原發性AIHA，有基礎疾病則爲繼發性 AIHA（表 1）。
表 1 繼發性自身免疫性溶血性貧血常見病因
淋巴細胞增殖性疾病
其他非霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤
支原體感染
免疫缺陷
嘌呤類似物：氟達拉濱、克拉屈濱頭孢菌素：頭孢替坦、頭孢曲松哌拉西林
4.5 五、鑑別診斷
4.5.1 （一）陣發性睡眠性血紅蛋白尿。
也會出現貧血以及血尿，與陣發性冷性血紅蛋白尿相似，但前者多發生在睡眠後，且與寒涼刺激無關，冷溶血實驗爲陰性，酸溶血試驗、糖水試驗呈陽性，可與後者鑑別。
4.5.2 （二）血栓性血小板減少性紫癜。
屬於微血管病性溶血，其抗人球蛋白試驗陰性，且血塗片除有周緣不規則的小球形細胞外，尚有大量裂殖細胞存在，可與溫抗體型 AIHA 鑑別。
4.5.3 （三）遺傳性球形紅細胞增多症。
是紅細胞膜有先天缺陷的一種溶血性貧血，主要表現爲貧血、黃疸、脾腫大，與 AIHA 相似，但抗人球蛋白試驗陰性，自身溶血試驗增強，加入葡萄糖後明顯糾正，而AIHA多數不被糾正，再結合糖皮質激素治療反應，有助於二者的鑑別。
4.5.4 （四）其他可引起雷諾現象的疾病。
與 AIHA 有相似之處，均會有四肢末端發紺等現象，但是前者發紺與寒冷無關，且冷凝集試驗爲陰性。
4.6 六、治療
4.6.1 （一）支持治療。
1.應儘量避免或減少輸血。AIHA 由於存在自身抗體，增加了交叉配血難度，增大了發生同種抗體致溶血性輸血反應的風險。
2.輸血時機應根據貧血程度、有無明顯症狀、發生快慢而定。對於急性溶血性貧血患者，出現嚴重症狀時能排除同種抗體者須立刻輸注紅細胞。對於慢性貧血患者，血紅蛋白在 70 g/L 以上時可不必輸血；血紅蛋白在50~70 g/L時，如有不能耐受的症狀，可適當輸血；血紅蛋白在50～70g/L以下時應輸血。
3.檢測自身抗體抗 ABO、Rh 血型特異性，對供者進行選擇及交叉配血試驗。交叉配血不完全相合時，選用多份標本交叉配血中反應最弱的輸注。緩慢滴注，密切觀察有無輸血反應。
4.搶救時不強調應用洗滌紅細胞。
4.6.2 （二）糖皮質激素。
推薦在無糖皮質激素使用禁忌證情況下應用。推薦起始劑量按潑尼松計算爲 1 mg/（kg·d），可以根據具體情況換算爲地塞米松、甲潑尼龍等靜脈輸注。糖皮質激素用至紅細胞比容大於 30%或者血紅蛋白水平穩定於100 g/L 以上才考慮減量。若使用推薦劑量治療4 周仍未達到上述療效，建議考慮二線用藥。急性重型 AIHA 可能需要使用100～200mg/d甲潑尼龍，用藥 10～14 天才能控制病情。血紅蛋白恢復正常後維持原劑量1 個月，然後逐漸減量。減量速度酌情而定，在此過程中嚴密檢測血紅蛋白水平和網織紅細胞絕對值變化。潑尼松劑量減至5mg/d並持續緩解2～3 個月，考慮停用糖皮質激素。冷抗體型 AIHA 多爲繼發性，治療與溫抗體型AIHA不同，詳見繼發性 AIHA 治療。
4.6.3 （三）二線治療。
以下情況建議二線治療：
（1）對糖皮質激素耐藥或維持劑量超過 15mg/d（按潑尼松計算）；
（3）AIHA 復發；
（4）難治性/重型 AIHA。
二線治療有脾切除、利妥昔單抗、環孢素A 和細胞毒性免疫抑制劑等。
4.6.3.1 1.脾切除。
對於難治性溫抗體型 AIHA，可考慮脾切除，尚無指標能預示脾切除的療效。脾切除後感染發生率增高，但不能排除與免疫抑制劑有關，其他併發症有靜脈血栓、肺栓塞、肺動脈高壓等。
4.6.3.2 2.利妥昔單抗。
利妥昔單抗劑量爲 375mg/（m2·d），第1、8、15、22天，共 4 次。也有報道顯示小劑量利妥昔單抗（100mg/d）在降低患者經濟負擔、減少不良反應的同時，並不降低療效。監測 B 淋巴細胞水平可以指導控制利妥昔單抗的併發症包括感染、進行性多竈性白質腦病等。乙型肝炎病毒感染患者應在抗病毒藥有效控制並持續給藥的情況下使用利妥昔單抗。
4.6.3.3 3.細胞毒性免疫抑制劑。
最常用的有環磷酰胺、硫唑嘌呤、長春鹼類藥物等，一般有效率爲 40%～60%，多數情況下仍與糖皮質激素聯用。環孢素 A 治療 AIHA 已經較廣泛應用，多以3mg/（kg·d）爲起始劑量給藥，維持血藥濃度（谷濃度）不低於150～200μg/L。環孢素 A 不良反應有牙齦齦增生、毛髮增生、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。由於環孢素A 需要達到有效血藥濃度後才起效，建議初期與糖皮質激素聯用。他克莫司和黴酚酸酯用於難治性 AIHA 也有報道。
4.6.4 （四）繼發性 AIHA 治療。
繼發性 AIHA 需要積極治療原發疾病，其餘治療同原發性 AIHA。
多數冷抗體型 AIHA 是繼發性，治療AIHA 的同時保溫非常重要。
4.6.5 （五）其他藥物和治療方法。
靜脈免疫球蛋白對部分 AIHA 患者有效。血漿置換對IgM型冷抗體效果較好（37℃時 80% IgM 型抗體呈遊離狀態），但對其他吸附在紅細胞上溫抗體效果不佳，且置換帶入大量補體。
4.7 七、AIHA 療效標準
4.7.1 （一）痊癒。
繼發於感染者，在原發病治癒後，AIHA 也治癒。無臨牀症狀、無貧血、DAT 陰性。CAS 患者冷凝集素效價正常。PCH患者冷熱溶血試驗陰性。
4.7.2 （二）完全緩解。
臨牀症狀消失，紅細胞計數、血紅蛋白水平和網織紅細胞百分比均正常，血清膽紅素水平正常。DAT 和IAT陰性。
4.7.3 （三）部分緩解。
臨牀症狀基本消失，血紅蛋白>80g/L，網織紅細胞百分比<4%，血清總膽紅素<34.2μmol/L。DAT 陰性，或仍然陽性但效價較前明顯下降。
