1 拼音
zhì liáo 2xíng táng niào bìng xīn yào de xīn xuè guǎn fēng xiǎn píng jià zhǐ dǎo yuán zé
《治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。
3 二、背景
近期糖尿病的發病率在中國及世界範圍內已經達到了流行的程度。與糖尿病相關的發病率和死亡率預計佔醫療費用支出的相當大比例。儘管目前已有幾種糖尿病治療藥物可應用，但仍然需要新的藥物用於糖尿病的預防和治療（例如：藥物和治療性生物製品的開發）。
糖尿病是一種以胰島素分泌不足、胰島素抵抗或者二者並存引起的高血糖症爲特徵的慢性代謝性疾病。脂質和蛋白質代謝的改變也是胰島素分泌不足或作用缺陷的重要表現。
大部分糖尿病患者爲1型糖尿病（免疫介導的或特發性的）或者2型糖尿病（具有複雜的病理生理學，合併有漸進性的胰島素抵抗和β細胞衰竭）。1型和2型糖尿病均有遺傳基礎。糖尿病還可能與妊娠激素環境、遺傳缺陷、其他的內分泌疾病、感染和某些特定藥物相關。
目前糖尿病患者的治療目標出現了顯著變化，從預防近期死亡到緩解症狀，再到目前公認的目標，旨在使血糖水平正常化或接近正常以預防糖尿病的併發症。糖尿病控制與併發症的臨牀研究已經明確證明，對1型糖尿病患者進行嚴格的血糖控制可以顯著減少慢性糖尿病併發症（例如：視網膜病變、腎臟病變和神經病變）的發生和進展。在糖尿病干預與併發症的流行病學研究中（Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study，EDIC study），通過對這些患者進行的長期隨訪證實了血糖控制對大血管結局產生有益的作用。
2型糖尿病患者中也有足夠的證據支持長期良好的血糖控制可以降低微血管併發症的風險。這些研究中的血糖控制是通過糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化來判定的。該終點指標反映了糖尿病的直接臨牀表現（高血糖及其相關症狀）的獲益作用，降低HbA1c可以合理地預期降低微血管併發症的長期風險。因此，在批准糖尿病高血糖治療藥物時，可以將HbA1c作爲主要療效終點指標。然而，與糖尿病相關的心血管疾病風險的升高，是導致這些人羣心血管疾病發病和死亡的首要病因。儘管這種過高的心血管風險在1型和2型糖尿病患者中均存在，但是1型糖尿病患者胰島素的絕對缺乏使其必須將胰島素治療作爲直接挽救生命的治療，對其進行長期的心血管風險評價可能不切合實際。對於2型糖尿病而言，在胰島素治療前更廣泛的控制高血糖的治療手段使得有機會去評價這些治療對心血管風險的影響，從而使在治療2型糖尿病方面做出更爲明智的決策。
4 三、建議
爲了確定治療2型糖尿病的新藥的安全性，並確保該治療將不會造成不可接受的心血管風險的增加，開發計劃應當包括下列幾點。
4.1 （一）對於處於計劃階段的新的臨牀研究
l 申辦者應當建立一個獨立的心血管終點委員會，要預先確定用盲法對所有Ⅱ期和Ⅲ期試驗的心血管事件進行裁定。這些事件應當包括心血管疾病死亡率、心肌梗死和卒中，還可包括因急性冠脈綜合症而住院治療、緊急血管再造術以及其他可能的終點指標。
l 申辦者應當確保Ⅱ期和Ⅲ期臨牀試驗恰當地設計和實施，以便在這些研究完成時能夠進行薈萃分析，對重要的研究設計特點、患者情況、研究水平的協變量給予合理的說明。爲了獲取足夠的終點事件以進行有意義的風險評估，Ⅱ期和Ⅲ期的開發計劃應當入選具有較高心血管事件風險的患者，如相對晚期疾病的患者、老年患者和具有一定程度腎臟損害的患者。由於此類患者可能接受降糖藥物治療，如果獲得批准，該人羣比年輕和健康人羣更加適合進行藥物安全性試驗的其他方面的評價。
· 申辦者還應當提供一個研究方案對擬定的薈萃分析的統計學方法進行描述，包括擬評價的終點指標。此時，合理的薈萃分析應當包括所有的安慰劑對照試驗、聯合治療試驗（即在標準治療基礎上加用藥物，進行藥物與安慰劑的比較）以及陽性對照試驗；應當保證研究水平上的隨機化比較；但在薈萃分析時，若有可能，應納入研究差異的重要指標或其他因素（例如：劑量、暴露持續時間、附加藥物）。爲了獲得足夠的事件，爲了給慢性治療提供長期心血管風險相關數據（例如：至少2年的數據），對照試驗可能需要持續3到6個月以上。
· 申辦者應當針對Ⅱ期和Ⅲ期對照臨牀試驗的重要心血管事件進行薈萃分析，若有可能，應當針對亞組（例如：年齡、性別、種族）之間的相似性和/或差異性進行探索。
4.2 （二）對於已經完成的研究，在提交新藥或新生物製品上市申請之前
· 申辦者應對研究藥物組中重要的心血管事件的發生率與對照組中同類型事件的發生率進行比較，以表明所估計的風險比的雙側95%置信區間的上限低於1.8。可以通過幾種方法實現該目的。可以使用上述針對Ⅱ期和Ⅲ期臨牀研究的綜合分析（薈萃分析）；或者，如果作爲薈萃分析組成部分的所有研究數據的本身不能夠表明所估計風險比的雙側95%置信區間的上限低於1.8，則應當進行一項附加的單項、大規模的安全性研究（單獨進行或加到其他的研究中），使在NDA/BLA提交前能夠滿足該上限的要求。無論採用何種方法，申辦者都應當考慮到可能風險增加的幅度與風險增加的置信區間及點估計值保持一致。例如：即使95%置信區間的上限低於1.8，也不保證點估計值是否到1.5（所謂的有統計學意義的增加）。
· 如果在上市前申請中，臨牀數據表明所估計的風險增加（即，風險比）的雙側95%置信區間的上限介於1.3與1.8之間，並且總體風險/受益分析支持批准該申請，則通常需要進行一項上市後研究以最終表明所估計的風險比的雙側95%置信區間的上限低於1.3。可以通過實施一項具有足夠統計效能的單獨臨牀研究或者將上市前安全性研究的結果與類似設計的上市後安全性研究的結果合併來實現上述目標。該臨牀研究將是一項必需的上市後安全性研究。
· 如果上市前申請包含能夠表明所估計的風險增加（即，風險比）的雙側95%置信區間的上限低於1.3的臨牀數據，而且總體風險/受益分析支持批准該申請，則通常不需要進行上市後的心血管臨牀研究。
· 本項薈萃分析的報告應當包括：充分的所有分析的細節；按研究、亞組和總體風險比繪製的薈萃分析結果的常規圖表；所有能夠用於對結果進行驗證的分析數據集。