2 英文參考
chorea festinans[朗道漢英字典]
paralysis agitans[朗道漢英字典]
procursive choreapseudoparalysis agitans[朗道漢英字典]
scelotyrbe agltans[朗道漢英字典]
shaking palsyspasmus agitans[朗道漢英字典]
synclonus ballismus[朗道漢英字典]
tremens rigor[朗道漢英字典]
tremor artuum[朗道漢英字典]
3 西醫·帕金森病
帕金森病(parkinson disease,PD)以前又稱震顫麻痹(paralysis agitans,shaking palsy),但患者一般並無麻痹(肌力減退),部分患者在整個病程中亦可不出現震顫,因此“震顫麻痹”這一稱謂並不貼切。爲了紀念James Parkingson的重要貢獻,將此疾病命名爲帕金森病。帕金森病是一種原因未明的中老年人常見的運動障礙疾病[1]。也是中老年人最常見的錐體外系疾病。臨牀表現以靜止性震顫、運動緩慢、肌肉強直及姿勢步態障礙爲主要特徵[1]。
帕金森病在65歲以上人羣患病率爲1000/10萬,隨年齡增高,男性稍多於女性。該病的主要臨牀特點:靜止性震顫、動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩等爲主要特徵。
帕金森症候羣(Parkinsonism)是一組臨牀綜合徵,其中絕大多數(90%)爲原發性帕金森病(parkinson disease,PD),其餘由可引起類似原發性帕金森病表現的各種繼發性帕金森綜合徵和帕金森疊加綜合徵組成。
特發性帕金森病的主要病理變化是在黑質緻密部、蒼白球、紋狀體和藍斑等處的多巴胺(DA)能神經元嚴重缺失,多巴胺遞質生成障礙,導致多巴胺能與膽鹼能系統不平衡。以黑質最明顯,伴有不同程度的神經膠質細胞增生。殘留的神經元胞漿內出現同心形的嗜酸性包涵體,稱Lewy體。
1817年英國醫生James Parkinson發表了他的經典之作“關於震顫麻痹的評論”(An essay on the shaking palsy),報告了6例患者,首次提出震顫麻痹一詞,並對該病進行描述。雖然在此之前有零散資料介紹過多種類型癱瘓性震顫疾病,但未確切描述過帕金森病的特點。祖國醫學對本病早已有過具體描述,但由於傳播上的障礙,未被世人所知。
在Parkinson之後,Marshall Hall在《神經系統講座》一書中報道1例患病28年的偏側帕金森病患者屍檢結果,提出病變位於四迭體區。隨後Trousseau描述被Parkinson忽視的體徵肌強直,還發現隨疾病進展可出現智能衰退、記憶力下降和思維遲緩等。Charcot(1877)詳細描述帕金森病患者的語言障礙、步態改變及智力受損等特點。Lewy(1913)發現帕金森病患者黑質細胞有奇特的內含物,後稱爲Lewy體,認爲是帕金森病的重要病理特徵。Hornykiewiez(1963)發現,帕金森病患者紋狀體和黑質部多巴胺(DA)含量顯着減少,認爲可能由於DA缺乏所致。瑞典Arvid Carlsson研究確認,帕金森病是大腦特定部位多巴胺缺乏所致,推動了抗帕金森病藥物左旋多巴(L-dopa)的研製,他因發現多巴胺信號轉導功能及其在控制運動中作用,成爲2000年諾貝爾醫學生理獎的叄個得主之一。Cotzias等(1967)首次用L-dopa治療本病獲得良好療效,幾年後外周多巴脫羧酶抑制劑(DCI)和多巴胺受體(DR)激動藥相繼加入帕金森病治療藥物行列,使帕金森病療效顯着提高。
Davis等(1979)發現,注射非法合成的麻醉藥品能產生持久性帕金森病。Langston等(1983)證明化學物質1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)引起的帕金森病。1996年意大利帕金森病大家系研究發現致病基因α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-SYN)突變,20世紀90年代末美國和德國兩個研究組先後報道α-SYN基因2個點突變(A53T,A30P)與某些家族性常染色體顯性遺傳帕金森病(ADPI))連鎖,推動了遺傳、環境因素、氧化應激等發病機制相關性研究。
3.1 帕金森病的別名
特發性帕金森病,震顫麻痹,帕金森病,idiopathic Parkinson Disease,paralysis agitans,shaking palsy
3.2 疾病代碼
ICD:G20
3.3 疾病分類
神經內科
3.4 帕金森病的流行病學資料
據統計帕金森病患病率在50歲以上人羣中約500/10萬,60歲以上人羣明顯增加(1000/10萬),70~79歲年齡組達到高峯。帕金森病的兩性分佈差異不大,男性患病率可能略高。帕金森病年發病率在種族和地區間有很大相差,白種人爲12/10萬~20/10萬,(亞洲)黃種人10/10萬,(非洲)黑種人4.5/10萬。綜合世界各國資料,帕金森病患病率爲10/10萬~405/10萬人口。
我國1980年上海某區75.1563萬人的人羣調查顯示,帕金森病患病率爲18.23/10萬;1983年我國6城市居民帕金森病患病率爲44/10萬;1986年29個省、市、自治區117個調查點的386.9162萬人的帕金森病人羣患病率爲14.6/10萬。不同年齡組患病率不同,50~59歲爲25.1/10萬,60~69歲爲82.8/10萬,70~79歲爲171.8/10萬,≥80歲爲145.9/10萬,男女之比爲4∶3。不同地區帕金森病患病率不同,中南地區最高爲21.1/10萬,華北地區最低爲9.2/10萬。可見我國帕金森病患病率明顯低於國外,但近期北京和上海地區兩項調查結果卻與國外相近。
研究顯示,農業環境如殺蟲劑和除草劑使用,以及遺傳因素等是帕金森病較確定的危險因素。居住農村或橡膠廠附近、飲用井水、從事田間勞動、在工業化學品廠工作等也可能是危險因素。吸菸與帕金森病發病間存在負相關,被認爲是保護因素,但須強調,吸菸有衆多危害性,不能因帕金森病“保護因素”而被推薦。
3.5 帕金森病的病因
特發性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明。某些中樞神經系統變性疾病伴帕金森病症狀,以中樞神經系統不同部位變性爲主,尚有其他臨牀特點,故可稱之爲症狀性帕金森病,如進行性核上性麻痹(PSP)、紋狀體黑質變性(SND)、Shy-Drager綜合徵(SDS)及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)等。還有一些疾病或因素可以產生類似帕金森病臨牀症狀,其病因爲感染、藥物(多巴胺受體阻滯藥等)、毒物(MPTP、一氧化碳、錳等)、血管性(多發性腦梗死)及腦外傷等所致,臨牀上稱爲帕金森綜合徵(Parkinson’ s syndrome,Palkinsonism)。
3.6 帕金森病的發病機制
目前普遍認爲,帕金森病並非單一因素致病,可能多種因素參與。遺傳因素使患病易感性增加,在環境因素及年齡老化共同作用下,通過氧化應激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性及細胞凋亡等機制引起黑質DA能神經元變性,導致發病。
3.6.1 年齡老化
帕金森病主要發生於中老年,40歲前發病少見,提示老齡與發病有關。研究發現自30歲後黑質DA能神經元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質逐年減少,DAD1和D2受體密度減低。但老年人患帕金森病畢竟是少數,說明生理性DA能神經元退變不足以引起本病。實際上,只有黑質DA能神經元減少50%以上,紋狀體DA遞質減少80%以上,臨牀纔會出現帕金森病症狀,老齡只是帕金森病的促發因素。
3.6.2 環境因素
流行病學調查顯示,長期接觸殺蟲劑、除草劑或某些工業化學品等可能是帕金森病發病危險因素。
3.6.3 遺傳因素
約10%的患者有家族史,呈不完全外顯的常染色體顯性遺傳或隱性遺傳,其餘爲散發性帕金森病。
3.6.4 氧化應激和自由基生成
自由基可使不飽和脂肪酸發生脂質過氧化(LPO),後者可氧化損傷蛋白質和DNA,導致細胞變性死亡。
3.6.5 線粒體功能缺陷
近年發現,線粒體功能缺陷在帕金森病發病中起重要作用。對帕金森病患者線粒體功能缺陷認識源於對MPTP作用機制研究,MPTP通過抑制黑質線粒體呼吸鏈複合物Ⅰ活性導致帕金森病。
3.6.6 興奮性毒性作用
有作者應用微透析及HPLC檢測發現,由MPTP製備的帕金森病猴模型紋狀體中興奮性氨基酸(穀氨酸、天門冬氨酸)含量明顯增高。若細胞外間隙穀氨酸濃度異常增高,會過度刺激受體,對CNS產生明顯毒性作用。
3.6.7 鈣的細胞毒作用
人類衰老可伴神經細胞內遊離Ca2+濃度增加、Ca2+/Mg2+-ATP酶活性降低,線粒體儲鈣能力降低等。細胞內Ca2+濃度變化影響神經元多項重要功能,如細胞骨架維持、神經遞質功能、蛋白質合成及Ca2+介導酶活性等,鈣結合蛋白尤其28KD維生素D依賴性鈣結合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色,與鈣/鎂-ATP酶激活有關,具有神經保護作用。
3.6.8 免疫學異常
Abramsky(1978)提出帕金森病發病與免疫異常有關。臨牀研究發現帕金森病患者細胞免疫功能降低, 白細胞介素-1(IL-1) 活性降低明顯。
3.6.9 細胞凋亡
研究表明,帕金森病發病過程存在細胞凋亡,自由基、神經毒素及神經營養因子缺乏等。
3.7 帕金森病的病理改變
帕金森病主要病變是含色素神經元變性、缺失,黑質緻密部DA能神經元最顯着。鏡下可見神經細胞減少,黑質細胞黑色素消失,黑色素顆粒遊離散佈於組織和巨噬細胞內,伴不同程度神經膠質增生。正常人黑質細胞隨年齡增長而減少,黑質細胞80歲時從原有42.5萬減至20萬個,帕金森病患者少於10萬個,出現症狀時DA能神經元丟失50%以上,藍斑、中縫核、迷走神經背核、蒼白球、殼核、尾狀核及丘腦底核等也可見輕度改變。
殘留神經元胞漿中出現嗜酸性包涵體路易(Lewy)小體是本病重要病理特點,Lewy小體是細胞漿蛋白質組成的玻璃樣團塊,中央有緻密核心,周圍有細絲狀暈圈。一個細胞有時可見多個大小不同的Lewy小體,見於約10%的殘存細胞,黑質明顯,蒼白球、紋狀體及藍斑等亦可見,α-突觸核蛋白和泛素是Lewy小體的重要組分。
神經生化改變 DA和乙酰膽鹼(Ach)作爲紋狀體兩種重要神經遞質,功能相互拮抗,維持兩者平衡對基底節環路活動起重要調節作用。腦內DA遞質通路主要爲黑質-紋狀體系,黑質緻密部DA能神經元自血流攝入左旋酪氨酸,在細胞內酪氨酸羥化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再經多巴胺脫羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA);通過黑質-紋狀體束,DA作用於殼核、尾狀核突觸後神經元,最後被分解成高香草酸(HVA)。
由於特發性帕金森病TH和DDC減少,使DA生成減少(左旋酪氨酸生成L-dopa減少,DA生成減少)。單胺氧化酶B(MAO-B)抑制可劑減少神經元內DA分解代謝,增加腦內DA含量。兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑能減少L-dopa外周代謝,維持L-dopa穩定的血漿濃度。
帕金森病患者黑質DA能神經元變性丟失、黑質-紋狀體DA通路變性,紋狀體DA含量顯着降低(>80%),使Ach系統功能相對亢進,是導致肌張力增高、動作減少等運動症狀的生化基礎。近年發現中腦-邊緣系統和中腦-皮質系統DA含量亦顯着減少,可能導致智能減退、行爲情感異常、言語錯亂等高級神經活動障礙。DA遞質減少程度與患者症狀嚴重度一致,病變早期通過DA更新率增加(突觸前代償)和DA受體失神經後超敏現象(突觸後代償),臨牀症狀可不明顯(代償期),隨疾病進展出現典型帕金森病症狀(失代償期)。基底節其他遞質或神經肽,如去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、P物質(SP)、腦啡肽(ENK)、生長抑素(SS)也有變化。
3.8 帕金森病的臨牀表現
帕金森病通常發病於40~70歲,60歲後發病率增高,30多歲前發病少見,。起病隱襲,發展緩慢,主要表現靜止性震顫、肌張力增高和運動遲緩等,症狀出現孰先孰後因人而異。首發症狀震顫最多(60%~70%),其次爲步行障礙(12%)、肌強直(10%)和運動遲緩(10%)。症狀常自一側上肢開始,逐漸波及同側下肢、對側上肢及下肢,呈“N”字型進展(65%~70%);25%~30%的病例可自一側下肢開始,兩側下肢同時開始極少見,不少病例疾病晚期症狀仍存在左右差異。
但不論如何治療,慢性進展性病程、數年後多數患者需要幫助是其固有的臨牀特點。根據帕金森病的典型表現及對多巴藥物的正性反應,一般可以做出明確的診斷。但是,對於某些亞臨牀症狀或非典型病例在早期確難以認識,而早期確診、早期治療對後期生活質量有着重要影響,這也是目前臨牀學界研究的重點。對於大部分患者和臨牀醫師來說,很難肯定和判定帕金森病的發病日期、首發症狀,以及確定動作緩慢、震顫症狀出現的時間。據國內李大年等的報告,推測帕金森病的臨牀前期症狀可能有3~5年之久,爲此,可將帕金森病症狀分爲臨牀前期症狀和臨牀期症狀兩個階段。
3.8.1 臨牀前期症狀
最早提出臨牀前期症狀僅見於Fletcher(1973)等人的報告,但他們提出的這些症狀至今尚未得到人們的重視。這些症狀主要包括以下兩方面:
3.8.1.1 感覺異常
20世紀80年代,William等人結合電生理學對感覺障礙進行了分類,他報告的感覺症狀主要表現爲患肢關節處無緣由的麻木、刺痛、蟻行感和燒灼感,以腕、踝處爲主,開始多爲間歇性或遊走性,後期表現爲固定性。常規神經系統查體無明顯客觀感覺異常,電生理檢查可見部分病例的體感誘發電位(SEP),特別是下肢的潛伏期和傳導時間延長。到20世紀90年代初,我們對150例患者作了回顧性調查,結果是全部患者不同程度的在帕金森病臨牀症狀出現前體驗過患肢感覺異常,而且這種異常可一直持續下去,但與運動障礙不成平行關係。電生理檢查主要是體感、皮質誘發電位有皮質延擱(centre delay)和傳導延遲及潛伏期延長。
3.8.1.2 不寧肢與易疲憊
除主觀感覺異常外,約1/2患者在早期曾體驗過患肢難以描述的酸、脹、麻木或疼痛等不適感,而且這種不適感多在勞累後的休息時發生或明顯,經敲、捶打後可緩解,酷像不寧腿綜合徵的表現。另則,部分患者的患肢易出現疲勞感,特別是上肢的腕關節、肩關節,下肢的踝關節和膝關節,當勞累後這些部位可出現難以發現的輕微震顫。對這些症狀開始時服用一般鎮痛藥可有效,數月後則無作用。此時服用多巴藥物後可出現明顯療效。
3.8.2 臨牀期症狀
首發症狀存在着明顯個體差異,有報告統計主觀感覺異常爲85%、震顫爲70.5%、肌僵直或動作緩慢爲19.7%、失靈巧和(或)寫字障礙爲12.6%、步態障礙爲11.5%、肌痛痙攣和疼痛爲8.2%、精神障礙如抑鬱和焦慮緊張等爲4.4%、語言障礙爲3.8%、全身乏力或肌無力爲2.7%、流口水和麪具臉各爲1.6%。
3.8.2.1 靜止性震顫(static tremor)
常爲帕金森病首發症狀,少數患者尤其70歲以上發病者可不出現震顫。其機制是受累肌羣與拮抗肌羣規律性、交替性不協調活動所致。早期常表現在肢體遠端,始於一側,以上肢的手部震顫爲多見,部分患者始於下肢的膝部。當伴有旋轉的成分參與時,可出現拇指、示指搓丸樣震顫。震顫頻率一般在4~8Hz,靜止時出現,大力動作時停止,緊張時加劇,睡眠時消失。經數年後累及到同側上下肢或對側,嚴重者可出現頭部、下頜、口脣、舌、咽喉部以及四肢震顫。令患者活動一側肢體如握拳或松拳,可引起另側肢體出現震顫,該試驗有助於發現早期輕微震顫。後期除靜止性震顫外,部分患者可合併動作性或姿勢性震顫。
3.8.2.2 肌強直(rigidity)
肌強直是帕金森病的主要症狀之一,主要是由於主動肌和拮抗肌均衡性張力增高所致。如果在被動運動中始終存在,則被稱之爲“鉛管樣強直或張力”,若同時伴有震顫時,被動運動時可感到有齒輪樣感覺,則稱之爲“齒輪樣強直或張力”。肌強直最早發生在患側的腕、踝,特別是患者勞累後,輕緩的被動運動腕、踝關節時可感到齒輪樣肌張力增高。由於肌張力的增高,可給患者帶來一系列的異常症狀,如瞬目、咀嚼、吞嚥、行走等動作減少。
以下臨牀試驗有助於發現輕微肌強直:①令患者運動對側肢體,被檢肢體肌強直可更明顯;②頭墜落試驗(head dropping test):患者仰臥位,快速撤離頭下枕頭時頭常緩慢落下,而非迅速落下;③令患者把雙肘置於桌上,使前臂與桌面成垂直位,兩臂及腕部肌肉儘量放鬆,正常人此時腕關節與前臂約成90°屈曲,帕金森病患者腕關節或多或少保持伸直,儼若豎立的路標,稱爲“路標現象”。老年患者肌強直引起關節疼痛,是肌張力增高使關節血供受阻所致。
3.8.2.3 運動遲緩(bradykinesia)
表現隨意動作減少,包括始動困難和運動遲緩,因肌張力增高、姿勢反射障礙出現一系列特徵性運動障礙症狀,如起牀、翻身、步行和變換方向時運動遲緩,面部表情肌活動減少,常雙眼凝視,瞬目減少,呈面具臉(maskedface),手指精細動作如扣鈕釦、系鞋帶等困難,書寫時字愈寫愈小,爲寫字過小徵(micrographia)等。
帕金森病患者的運動緩慢或不能是致殘的主要原因。過去認爲帕金森病的運動不能是由於肌強直所致,事實上兩者並無因果關係。現已初步證明,帕金森病的運動減少和不能是一個很複雜的症狀,它主要和皮質下錐體外系的驅動裝置功能或錐體外系下行運動激活裝置障礙有關。因爲對運動不能的患者進行手術治療後,肌強直症狀明顯改善,但其運動頻度並非像服用多巴藥物後成一致性改善。
3.8.2.4 姿勢步態異常
姿勢反射障礙是帶給帕金森病患者生活困難的主要症狀,它僅次於運動減少或運動不能。患者四肢、軀幹和頸部肌強直呈特殊屈曲體姿,頭部前傾,軀幹俯屈,上肢肘關節屈曲,腕關節伸直,前臂內收,指間關節伸直,拇指對掌;下肢髖關節與膝關節均略呈彎曲,早期下肢拖曳,逐漸變爲小步態,起步困難,起步後前衝,愈走愈快,不能及時停步或轉彎,稱之爲“慌張步態”(festination),行走時上肢擺動減少或消失;轉彎時因軀幹僵硬,軀幹與頭部聯帶小步轉彎,與姿勢平衡障礙導致重心不穩有關。患者害怕跌倒,遇小障礙物也要停步不前。隨疾病進展姿勢障礙加重,晚期自坐位、臥位起立困難。目前對帕金森病患者這種固有的姿勢反射障礙的機制尚無明確解釋,有人認爲該症狀主要與蒼白球經丘腦至皮質的傳出環路損害有關。
3.8.2.5 其他症狀
①反覆輕敲患者眉弓上緣可誘發眨眼不止(Myerson徵),正常人反應不持續;可有眼瞼陣攣(閉合眼瞼輕度顫動)或眼瞼痙攣(眼瞼不自主閉合)。
②口、咽、齶肌運動障礙,使講話緩慢,語音低沉單調,流涎等,嚴重時吞嚥困難。
③常見皮脂腺、汗腺分泌亢進引起脂顏(oily face)、多汗,消化道蠕動障礙引起頑固性便祕,交感神經功能障礙導致直立性低血壓等,括約肌功能不受累。
④精神症狀以抑鬱多見,可出現焦慮、激動,部分患者晚期出現輕度認知功能減退、視幻覺,通常不嚴重。
3.8.3 帕金森病的臨牀分類與分型
王新德執筆,1984年10月全國錐體外系會議制定。
3.8.3.1 原發性(特發性帕金森病,即震顫麻痹)
①按病程分型:
A.良性型:病程較長,平均可達12年運動症狀波動和精神症狀出現較遲。
B.惡性型:病程較短,平均可達4年。運動症狀波動和精神症狀出現較早。
②按症狀分型:
A.震顫型。
B.少動和強直型。
③按遺傳分型:
A.家族性帕金森病。
B.少年型帕金森病。
3.8.3.2 繼發性(帕金森綜合徵、症狀性帕金森綜合徵)
①感染性(包括慢性病毒感染)腦炎後帕金森綜合徵(嗜睡性腦炎、其他腦炎等)。
③藥物性(抗精神病藥物如吩噻嗪類、丁酰苯類、蘿芙木生物鹼及α-甲基多巴等)。
④腦血管病變。
⑥腦外傷。
⑦中腦空洞。
3.8.3.3 症狀性帕金森綜合徵(異質性系統變性)
①進行性核上性麻痹。
②紋狀體黑質變性。
③皮質齒狀核黑質變性。
⑥癡呆[關島帕金森-癡呆-肌萎縮性側索硬化綜合徵,Jacob-Creutfeldt病(皮質紋狀體脊髓變性),Alzheimer及Pick病,正常顱壓腦積水]。
⑦遺傳性疾病(肝豆狀核變性、Hallerrorden-Spatz病、Huntington病、脊髓小腦黑質變性等)。
3.9 帕金森病的併發症
可伴有自主神經功能紊亂的症狀,如易汗、皮脂腺分泌多而油膩,唾液多而黏稠,懼熱怕冷,小便淋漓、大便乾結,少數病例可有下肢水腫。大部分患者還伴有高級神經功能紊亂症狀,如癡呆、抑鬱、性慾減退、睡眠障礙、納差、周身乏力疼痛等。
3.10 帕金森病的診斷
3.10.1 診斷要點
2.四項主徵(靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態異常)中肌強直及運動遲緩必備,症狀不對稱性[1]。
(1)靜止性震顫:常爲首發症狀,—側起病,“搓丸樣”動作,靜止時明顯[1]。
(2)肌強直:可表現爲“鉛管樣肌強直”或“齒輪樣肌強直”[1]。
(3)運動遲緩表現:隨意動作減少,動作緩慢、笨拙,可呈現“面具臉”、“寫字過小徵”[1]。
4.無眼外肌麻痹、小腦體徵、直立性低血壓、錐體外系損害和肌肉萎縮等[1]。
3.10.2 國內外常用的診斷與鑑別診斷標準
3.10.2.1 原發性帕金森病(IPD)的診斷
王新德執筆1984年10月全國錐體外系會議制定的標準如下:
①至少要具備下列4個典型的症狀和體徵(靜止性震顫、少動、僵直、位置反射障礙)中的2個。
②是否存在不支持診斷原發性帕金森病的不典型症狀和體徵,如錐體束徵、失用性步態障礙、小腦症狀、意向性震顫、凝視麻痹、嚴重的自主神經功能障礙、明顯的癡呆伴有輕度錐體外系症狀。
③腦脊液中高香草酸減少,對確診早期帕金森病(PD)和特發性震顫(ET)、藥物性帕金森綜合徵與帕金森病是有幫助的。一般而言,ET有時與早期原發性帕金森病很難鑑別,ET多表現爲手和頭部位置性和動作性震顫而無肌張力增高和少動。
3.10.2.2 繼發性帕金森綜合徵(SPDS)的診斷
①藥物性PS(MPS):藥物性PS與原發性帕金森病在臨牀上很難區別,重要的是依靠是否病史上有無服用抗精神病藥物史。另外,藥物性PS的症狀兩側對稱,有時可伴有多動症側會先出現症狀。若臨牀鑑別困難時,可暫停應用抗精神病藥物,假若是藥物性,一般在數週至6個月PS症狀即可消失。
②血管性PS(VPS):該徵的特點爲多無震顫,常伴有局竈性神經系統體徵(如錐體束徵、假性球麻痹、情緒不穩等),病程多呈階梯樣進展,L-多巴製劑治療一般無效。
3.10.2.3 症狀性帕金森病綜合徵(異質性系統變性)的診斷
①進行性核上性變性:有時與帕金森病很難鑑別。進行性核上性麻痹的臨牀特點主要爲動作減少,頸部強直並稍後仰及假性延髓麻痹和向上凝視麻痹。
②橄欖腦橋小腦萎縮:原發性帕金森病應與本病進行鑑別。橄欖腦橋小腦變性臨牀也可表現爲少動、強直、甚至靜止性震顫。但多同時有共濟失調等小腦症狀。CT檢查亦可見特徵性的改變。血穀氨酸脫羧酶活力減低。
③紋狀體黑質變性:本病與原發性帕金森病很想象,臨牀上很難鑑別,主要依靠病理診斷。若臨牀上L-多巴治療無效時,應考慮紋狀體黑質變性可能。
④Shy-Drager位置性低血壓綜合徵:臨牀表現爲位置性低血壓、大小便失禁、無汗、肢體遠端小肌肉萎縮等。有時也可伴有帕金森病綜合徵。若臨牀發現患者有帕金森病綜合徵和輕度自主神經障礙症狀,就需要與原發性帕金森病鑑別。
⑤癡呆:癡呆伴有帕金森綜合徵不罕見。A.Alzheimer病:晚期Alzheimer病除癡呆外,尚有錐體外系症狀,如少動、強直和口面多動。另外由於帕金森病甚至早期也可伴有癡呆,因此需依靠隨訪對兩者進行鑑別;B.正常顱壓腦積水:本病表現爲步態障礙、尿失禁和癡呆。有時也可出現帕金森病的症狀,如少動、強直、和靜止性震顫等。CT檢查對鑑別有幫助。放射性核素腦池造影對診斷正常顱壓腦積水也有重要意義。
A.蒼白球-黑質色素變性病(Hallervorden-Spatz disease)。
B.Huntinton舞蹈病。
C.Lubag(X-連肌張力失常-PDS)。
E.神經棘紅細胞增多症(β-脂蛋白缺乏症)。
原發性帕金森病在這些臨牀類型中佔總數75%~80%;繼發性(或症狀性)帕金森病相對少見;遺傳變性病與帕金森迭加綜合徵佔10%~15%。
對大多數已有明顯的動作緩慢、減少、肌強直、震顫的中老年患者均會被考慮到原發性帕金森病,而對那些早期或症狀不典型的病例有時確會被誤診。
3.10.3 實驗室檢查
1.血清腎素活力降低、酪氨酸含量減少;黑質和紋狀體內NE、5-HT含量減少,穀氨酸脫羧酶(GAD)活性較對照組降低50%。
2.CSF中GABA下降,CSF中DA和5-HT的代謝產物HVA含量明顯減少。
3.生化檢測 放免法檢測CSF生長抑素含量降低。尿中DA及其代謝產物3-甲氧酪胺、5-HT和腎上腺素、NE也減少。
3.10.4 其他輔助檢查
1.腦CT、MRI檢查無特殊改變。
2.功能顯像檢測 ①DA受體功能顯像:帕金森病除紋狀體DA遞質顯着降低,紋狀體DA受體,主要是D2受體功能改變,PET和SPECT可動態觀察DA受體,SPECT較簡便經濟,特異性D2受體標記物123碘Iodobenzamide(123I-IBZM)合成使SPECT應用廣泛;②DA轉運體(dopamine transpoter,DAT)功能顯像:紋狀體突觸前膜DAT可調控突觸間隙中DA有效濃度,使DA對突觸前和突觸後受體發生時間依賴性激動,應用123I-β-CTT SPECT可檢測DAT功能,早期帕金森病患者DAT功能較正常下降31%~65%,用於帕金森病早期和亞臨牀診斷;③神經遞質功能顯像:18F-dopa透過血腦屏障入腦,多巴脫羧酶將18F-dopa轉化爲18F-DA,帕金森病患者紋狀體區18F-dopa放射性聚集較正常人明顯減低,提示多巴脫羧酶活性降低。
3.神經電生理學 常規腦電圖描記正常,腦誘發電位可有非特異性異常改變。近幾年研究報道較多的是事件相關電位(ERP)和體感(SEP)及視覺誘發電位(VEP)。多數報告認爲帕金森病患者大約l/2患者可有ERP異常,約1/3患者的SEP和VEP異常。這些非特異性電生理學改變的價值則趨向於與認知功能障礙或遞質異常有關。
4.基因檢測 在少數家族性帕金森病患者,採用DNA印跡技術(southern blot)、PCR、DNA序列分析等可發現基因突變。限制性片段長度多態性分析(RFLP)可間接診斷帕金森病,已證明帕金森病可家族性聚集發病,但尚未確定致病基因,基因連鎖分析受到很多因素限制,需檢測多個位點提高診斷可靠性,要求家系成員儘可能完整,獲取較多信息量。
5.藥物試驗
(1)左旋多巴試驗(Levodopa test):①試驗前24h停用左旋多巴、多巴受體激動藥、抗膽鹼能藥、抗組胺藥;②試驗前30min和試驗開始前各進行一次臨牀評分;③早8~9時病人排尿便,然後口服375~500mg美多巴;④服藥45~150min按Web-ster評分標準反覆測病人功能分級;⑤病情減輕爲陽性反應。
(2)美多巴彌散劑(Madopar DM)試驗:有很多優點,藥物吸收快,很快達到有效濃度,代謝快,用藥量較小,可短時間(10~30min)內確定病人對左旋多巴反應。對帕金森病診斷、鑑別診斷及藥物選擇等有價值。
(3)阿樸嗎啡試驗(apomorphine test):①②項同左旋多巴試驗;③皮下注射阿樸嗎啡2mg;④用藥後30~120min,按Webster評分標準反覆測病人功能分級;⑤病情減輕爲陽性反應,如陰性可分別隔4h用3mg,5mg或10mg阿樸嗎啡重複試驗。
3.11 需要與帕金森病鑑別的疾病
帕金森病需注意與繼發性帕金森病綜合徵、多系統萎縮、原發性震顫、腦血管病、多巴反應性肌張力障礙、抑鬱症等疾病相鑑別。
特發性帕金森病須與家族性帕金森病、Parkinson綜合徵鑑別,早期不典型病例須與遺傳病或變性病伴Parkinson綜合徵鑑別。
3.11.1 家族性帕金森病
約佔10%,爲不完全外顯率常染色體顯性遺傳,可用DNA印跡技術、PCR和DNA序列分析等,檢測α-突觸核蛋白基因、Parkin基因突變,易感基因分析如細胞色素P450-2D6基因突變等。
3.11.2 Parkinson綜合徵
(1)腦炎後Parkinson綜合徵:20世紀上半葉流行的昏睡性(von Economo)腦炎常遺留帕金森綜合徵,目前罕見。
(2)藥物或中毒性Parkinson綜合徵:神經安定劑(酚噻嗪類及丁酰苯類)、利血平、胃復安、α-甲基多巴、鋰、氟桂嗪等可導致帕金森綜合徵;MPTP、錳塵、CO、二硫化碳中毒或焊接煙塵亦可引起。
(3)動脈硬化性Parkinson綜合徵:多發性腦梗死偶導致Parkinson綜合徵,患者有高血壓、動脈硬化及腦卒中史,假性球麻痹、病理徵和神經影像學檢查可提供證據。
(4)外傷性如拳擊性腦病,其他如甲狀腺功能減退、肝腦變性、腦瘤和正常壓力性腦積水等可導致Parkinson綜合徵。
3.11.3 遺傳病伴Parkinson綜合徵
(1)彌散性路易體病(diffuse Lewis body disease,DLBD):多見於60~80歲,癡呆、幻覺、帕金森綜合徵運動障礙爲臨牀特徵,癡呆早期出現,進展迅速,可有肌陣攣,左旋多巴反應不佳,但副作用極敏感。
(2)肝豆狀核變性(Wilson病):可引起帕金森綜合徵,青少年發病,一或兩側上肢粗大震顫,肌強直、動作緩慢或不自主運動,肝損害和角膜K-F環,血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低,尿銅增加等。
(3)亨廷頓(Huntington)病:運動障礙以肌強直、運動減少爲主,易誤診爲帕金森病。
3.11.4 變性病伴Parkinson綜合徵
(1)多系統萎縮(MSA):累及基底節、腦橋、橄欖、小腦及自主神經系統,可有帕金森病樣症狀,對左旋多巴不敏感。
包括:紋狀體黑質變性(SND),表現運動遲緩、肌強直,可有錐體系、小腦和自主神經症狀,震顫不明顯。 Shy-Drager綜合徵(SDS),自主神經症狀突出,直立性低血壓、無汗、排尿障礙和陽萎,以及錐體束、下運動神經元和小腦體徵等。橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),小腦及錐體系症狀突出,MRI顯示小腦和腦幹萎縮。
(2)進行性核上性麻痹(PSP):可有運動遲緩和肌強直,早期姿勢步態不穩和跌倒,垂直凝視不能,伴額顳癡呆、假性球麻痹、構音障礙及錐體束徵,震顫不明顯,左旋多巴反應差。
(3)皮質基底節變性(CBGD):表現肌強直、運動遲緩、姿勢不穩、肌張力障礙和肌陣攣等,可有皮質複合感覺缺失、一側肢體忽略、失用、失語和癡呆等皮質損害症狀,眼球活動障礙和病理徵,左旋多巴治療無效。
(4)Alzheimer病伴Parkinson綜合徵。
(5)抑鬱症:可有表情貧乏、言語單調、自主運動減少,帕金森病患者常並存。抑鬱症無肌強直和震顫,抗抑鬱藥試驗治療可能有助於鑑別。
(6)特發性震顫:多早年起病,姿勢性或動作性震顫,影響頭部引起點頭或搖晃,帕金森病典型影響面部、口脣。本病無肌強直和運動遲緩,約1/3的患者有家族史,飲酒或服心得安震顫明顯減輕。
3.12 帕金森病的治療方案
3.12.1 帕金森病早期治療
帕金森病早期黑質-紋狀體系統存留的DA神經元可代償地增加DA合成,推薦採用理療(按摩、水療)和體育療法(關節活動、步行、平衡及語言鍛鍊、面部表情肌操練)等,爭取患者家屬配合,鼓勵患者多主動運動,儘量推遲藥物治療時間。若疾病影響患者日常生活和工作,需藥物治療。
在疾病早期(尚未影響日常生活和工作能力),主要採用功能鍛鍊和物理治療的方法,儘量推遲使用藥物,尤其是左旋多巴類藥物[1]。
3.12.2 帕金森病的藥物治療
3.12.2.1 治療目的
藥物治療帕金森病的目的主要是改善症狀,還不能達到阻止疾病進展的目的[1]。治療的目標是延緩疾病進展、控制症狀,並儘可能延遲症狀控制的年限,同時儘量減少藥物的不良反應和併發症[1]。
藥物治療用以恢復紋狀體DA與Ach遞質系統平衡,應用抗膽鹼能和改善DA遞質功能藥物,改善症狀。
3.12.2.2 診療的原則
綜合診療、藥物治療爲主、改善症狀、延緩病程、提高生活質量[1]。
3.12.2.3 用藥原則
①強調治療方案個體化,小劑量開始,緩慢增加劑量,應堅持“細水長流,不求全效”的原則,達到用“最小的劑量達到最滿意的效果”[1]。
治療方案個體化,根據患者年齡、症狀類型和程度、就業情況、藥物價格和經濟承受能力等選擇藥物;
②單藥不能維持療效時,可考慮聯合用藥,不能隨意增減藥物,避免突然停藥。如服用金剛烷胺過程中一旦出現意識模糊和幻覺等精神症狀,不管患者對藥物反應如何,均應緩慢撤藥[1]。聯合多種藥物出現副作用時,應逐步減量或停藥,應根據“後上先撤”原則[1]。
③帕金森病藥物治療複雜,近年來推出的輔助藥物DR激動藥、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)等,與複方多巴合用可增強療效、減輕症狀波動、降低複方多巴劑量,單獨使用療效不理想,應權衡利弊,適當選擇聯合用藥。
④在功能失代償初期應儘可能首選非左旋多巴類藥物(抗膽鹼能藥、金剛烷胺、受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑等)[1]。
3.12.2.4 抗膽鹼能藥
抗膽鹼能藥對震顫和強直有效,對運動遲緩療效較差,適於震顫明顯年齡較輕患者。
苯海索,開始一日1mg,以後每3~5日增加2mg至療效最佳而又不出現不良反應爲止,分3~4次服,一日極量爲20mg[1]。老年人酌情減量[1]。使用苯海索時注意按時服藥,如果發生漏服應儘快補服,如離下次服藥時間不到2小時,則不宜補服,且下次劑量不需要加倍[1]。長期應用可能影響認知功能,因此70歲以上老年人慎用[1]。
常用安坦(artane)1~2mg口服,3次/d;開馬君(kemadrin)2.5mg口服,3次/d,逐漸增至20~30mg/d。其他如苯甲託品(cogentin)、環戊丙醇(cycrimine)、安克痙(akineton)等,作用與安坦相似。副作用包括口乾、視物模糊、便祕和排尿困難,嚴重者有幻覺、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用,可影響記憶功能,老年患者慎用。
3.12.2.5 金剛烷胺(amantadine)
金剛烷胺可以促進DA在神經末梢釋放,阻止再攝取,並有抗膽鹼能作用,是穀氨酸拮抗藥,可能有神經保護作用,可輕度改善少動、強直和震顫等,早期可單獨或與安坦合用。
一般起始劑量50mg,一日2次,可用至100mg,一日1次,一週後增加至100mg,一日2次,通常與其他藥物聯合治療,每日極量400mg[1]。
起始劑量50mg,2~3次/d,1周後增至100mg,2~3次/d,一般不超過300mg/d,老年人不超過200mg/d。藥效可維持數月至1年。副作用較少,如不安、意識模糊、下肢網狀青斑、踝部水腫和心律失常等,腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍和肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用。
也可用其衍生物鹽酸美金剛烷(memantine hydrochloride)。
3.12.2.6 多巴胺替代療法
一般採用左旋多巴脫羧酶抑制劑的複方製劑,常用多巴絲肼(左旋多巴/苄絲肼,200mg/50mg),適用於各種類型和各階段的帕金森病患者[1]。第一週開始劑量125mg,一日2次,第二週起每日劑量增加125mg直至合適的治療量,有效劑量通常在一日500~1000mg,分3~4次服,總量不宜超過一日1000mg[1]。少數患者首次劑量可由62.5mg開始,每3~5天加量一次,逐漸增加至合適療效最好又不出現不良反應的治療劑量[1]。
L-dopa是治療帕金森病有效藥物或金指標。作爲DA前體可透過血腦屏障,被腦DA能神經元攝取後脫羧變爲DA,改善症狀,對運動減少有特殊療效。由於95%以上的L-dopa在外周脫羧成爲DA,僅約1%通過BBB進入腦內,爲減少外周副作用,增強療效,多用L-dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑(DCI)按4∶1製成的複方製劑(複方L-dopa),用量較L-dopa減少3/4。
複方左旋多巴劑型:包括標準片、控釋片、水溶片等。標準片如美多巴(madopar)和帕金寧(sinemet):①Madopar由L-dopa與苄絲肼按4∶1組成,美多巴250爲L-dopa200mg+苄絲肼50mg,美多巴125爲L-dopa100mg+苄絲肼25mg;國產多巴絲肼膠囊成分與美多巴相同;②帕金寧(Sinemet250和Sinemet125)由L-dopa與卡別多巴按4∶1組成。
控釋劑包括兩種:①息寧控釋片(sinemet CR):L-dopa200mg+卡別多巴50mg,製劑中加用單層分子基質結構,藥物不斷溶釋,達到緩釋效果,口服後120~150min達到血漿峯值濃度;片中間有刻痕,可分爲半片服用,保持緩釋特性;②美多巴液體動力平衡系統(Madopar-HBS):L-dopa100mg+苄絲肼25mg及特殊賦形劑組成,膠囊溶解時藥物基質表面形成水化層,通過彌散作用逐漸釋放。
水溶片有彌散型美多巴(madopar dispersible),劑量爲125mg,由L-dopa100mg+苄絲肼25mg組成。其特點易在水中溶解,便於口服,吸收迅速,很快達到治療閾值濃度,使處於“關閉”狀態的帕金森病患者在短時間內(10min左右)迅速改善症狀,且作用維持時間與標準片基本相同。該劑型適用於有吞嚥障礙或置鼻飼管、清晨運動不能、“開”期延遲、下午“關”期延長、劑末肌張力障礙的帕金森病患者。
用藥時機:何時開始複方L-dopa治療尚有爭議,長期用藥會產生療效減退、症狀波動及運動障礙等併發症。一般應根據患者年齡、工作性質、疾病類型等決定用藥。年輕患者可適當推遲使用,早期儘量用其他抗帕金森病藥,患者因職業要求不得不用L-dopa時應與其他藥物合用,減少複方L-dopa劑量。年老患者可早期選用L-dopa,因發生運動併發症機會相對較少,對合並用藥耐受性差。
用藥方法:從小劑量開始,根據病情逐漸增量,用最低有效量維持。①標準片:複方L-dopa開始用62.5mg(1/4片),2~3次/d,根據需要逐漸增至125mg,3~4次/d;最大劑量不超過250mg,3~4次/d;空腹(餐前1h或餐後2h)用藥療效好;②控釋片:優點是減少服藥次數,有效血藥濃度穩定,作用時間長,可控制症狀波動;缺點是生物利用度較低,起效緩慢,標準片轉換成爲控釋片時每天劑量應相應增加並提前服用;適於伴症狀波動或早期輕症患者;③水溶片:易在水中溶解,吸收迅速,10min起效,作用維持時間與標準片相同,適於吞嚥障礙、清晨運動不能、“開關”現象和劑末肌張力障礙患者。
副作用:周圍性副作用常見噁心、嘔吐、低血壓和心律失常(偶見)等,用藥後可逐漸適應,餐後服藥、加用嗎叮啉可減輕消化道症狀。中樞性副作用包括症狀波動、運動障礙和精神症狀等,症狀波動和運動障礙是常見的遠期併發症,多在用藥4~5年後出現。閉角型青光眼、精神病患者禁用。
3.12.2.7 DA受體激動藥
DA包括五種類型受體,D1R和D2R亞型與帕金森病治療關係密切。DR激動藥共同作用特點是:①直接刺激紋狀體突觸後DR,不依賴於DDC將L-dopa轉化爲DA發揮效應;②血漿半衰期(較複方多巴)長;③可能對黑質DA能神經元有保護作用。早期DR激動藥與複方多巴合用,不僅能提高療效,減少複方多巴用量,且可減少或避免症狀波動或運動障礙發生。
適應證:帕金森病後期患者用複方多巴治療產生症狀波動或運動障礙,加用DR激動藥可減輕或消除症狀,減少複方多巴用量。疾病後期因黑質紋狀體DA能系統缺乏DDC,不能把外源性L-dopa脫羧轉化爲DA,用複方多巴完全無效,用DR激動藥可能有效。單用DA受體激動藥療效不佳,一般主張與複方L-dopa合用,發病年齡輕的早期患者可單獨應用。應從小劑量開始,漸增量至獲得滿意療效而不出現副作用。副作用與複方L-dopa相似,症狀波動和運動障礙發生率低,體位性低血壓和精神症狀發生率較高。
常用製劑:主要是溴隱亭、培高利特。①溴隱亭(bromocriptine):激活D2受體,開始0.625mg/d,每隔3~5天增加0.625mg,通常治療劑量7.5~15mg/d,分3次服;副作用與左旋多巴類似,錯覺和幻覺常見,精神病史患者禁用,相對禁忌證包括近期心肌梗死、嚴重周圍血管病和活動性消化性潰瘍等;②培高利特(pergolide):激活D1和D2兩類受體,開始0.025mg/d,每隔5天增加0.025mg,一般有效劑量O.375~1.5mg/d,最大不超過2.0mg/d,1~3h達血漿峯值濃度,半衰期較長(平均30h),較溴隱亭抗帕金森病作用稍強,作用時間亦長,溴隱亭治療無效時改用培高利特可能有效;③泰舒達緩釋片(trastal SR):化學成分爲吡貝地爾,是選擇性D2/D3多巴胺受體激動藥,劑量爲150~250mg/d,對中腦-皮質和邊緣葉通路D3R有激動效應,改善震顫作用明顯,對強直和少動也有作用;④麥角乙脲(lisuride):具有較強選擇性D2R激動作用,對D1R作用很弱,從小劑量開始,0.05~0.1mg/d,逐漸增量,平均有效劑量爲2.4~4.8mg/d;按作用-劑量比,作用較溴隱亭強10~20倍,半衰期短(平均2.2h),作用時間短,爲水溶性,可靜脈或皮下輸注泵應用,用於複方多巴治療出現明顯“開-關”現象;⑤阿樸嗎啡(apomorphine):D1和D2R激動藥,可顯着減少“關期”狀態,對症狀波動,尤其“開-關”現象和肌張力障礙有明顯療效,採取筆式注射法給藥後5~15min起效,有效作用時間60min,每次給藥0.5~2mg,每天可用多次,便攜式微泵皮下持續灌注法可使患者每天保持良好運動功能;也可經鼻腔給藥,但長期用藥可刺激鼻黏膜;⑥卡麥角林(cabaser):是所有DR激動藥中半衰期最長(70h),作用時間最長,適於帕金森病後期長期應用複方多巴產生症狀波動和運動障礙患者,有效劑量2~10mg/d,平均4mg/d,只需1次/d,較方便;⑦普拉克索(Pramipexole,0.125mg,3次/d,逐漸加量至0.5~1.0mg,3次/d)和羅吡尼洛(Ropinirole,0.25mg,3次/d,逐漸加量至2~4mg,3次/d),均非麥角衍生物,無麥角副作用,用於早期或進展期帕金森病,症狀波動和運動障礙發生率低,常見意識模糊、幻覺及直立性低血壓。
3.12.2.8 單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑
抑制神經元內DA分解,增加腦內DA含量。合用複方L-dopa有協同作用,減少L-dopa約1/4用量,延緩開關現象,有神經保護作用。常用思吉寧(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5~5mg,2次/d,宜早、午服用,傍晚服用可引起失眠。副作用有口乾、胃納少和體位性低血壓等,胃潰瘍患者慎用。Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制劑,目前臨牀應用報道不多。
有學者主張此類藥與維生素E合用,稱DATA-TOP方案(deprenyl andtocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism),作爲神經保護劑用於早期輕症患者,可能延緩疾病進展。維生素E是天然自由基清除劑,有抗氧化作用,帕金森病早期尤其未經治療患者用維生素E與丙炔苯丙胺可能減緩黑質細胞變性、延緩疾病進展。近年國外有人提倡丙炔苯丙胺2.5mg口服,1次/d,漸加至2.5mg,2次/d,再加至5mg,2次/d;同時服用維生素E2000U,1次/d。但目前對此方案仍有爭議,須繼續觀察評價。
3.12.2.9 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑
抑制L-dopa外周代謝,維持L-dopa穩定血漿濃度,加速通過BBB,阻止腦膠質細胞內DA降解,增加腦內DA含量。與美多巴或息寧合用增強後者療效,減少症狀波動反應,單獨使用無效。副作用可有腹瀉、頭痛、多汗、口乾、轉氨酶升高、腹痛、尿色變淺等,用藥期間須監測肝功能。
常用製劑:①託可朋(tolcapone):亦名答是美(tasmar),100~200mg口服,3次/d,副作用有腹瀉、意識模糊、運動障礙和轉氨酶升高等,應注意肝臟毒副作用;具有周圍和中樞COMT抑制作用,臨牀試驗顯示,應用複方多巴療效減退的69例帕金森病加用託可朋100~150mg,3次/d,療程6個月,有效率98.5%,無明顯毒副作用,可與複方多巴和MAO-B抑制劑合用;②恩他卡朋(entacapone):亦名珂丹(comtan),是周圍COMT抑制劑,100~200mg口服,5次/d爲宜,與託可朋不同的是迄今無嚴重肝功能損害報道。
3.12.2.10 興奮性氨基酸(EAA)受體拮抗藥及釋放抑制劑
EAA可損害黑質細胞,抑制劑有神經保護作用,可增強L-dopa作用。但目前尚無臨牀有效治療的報道。
3.12.2.11 鐵螯合劑
帕金森病患者黑質Fe2+濃度明顯增加,鐵蛋白含量顯着減少。給予鐵螯合劑可降低Fe2+濃度,減少氧化反應。目前常用21-氨基類固醇(21-aminosteroide),可通過血腦屏障與Fe2+結合,抑制脂質過氧化,對黑質細胞有保護效應。
3.12.2.12 神經營養因子(neurotrophic factors)
對神經元發育、分化及存活起重要作用,選擇性作用於DA能神經元的神經營養因子有助於帕金森病防治。神經營養因子包括酸性及鹼性成纖維細胞生長因子(aFGF、bFGF)、上皮生長因子(EGF)、睫狀神經營養因子(CNTF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)及Neurturin等。GDNF和Neurturin對中腦DA能神經元特異性強。
3.12.2.13 中藥或鍼灸
中藥或鍼灸對帕金森病治療有一定的輔佐作用,需與西藥合用,單用療效不理想。
3.12.3 外科治療
立體定向手術治療帕金森病始於20世紀40年代,近年來隨着微電極引導定向技術的發展,利用微電極記錄和分析細胞放電特徵,可精確定位引起震顫和肌強直的神經元,達到細胞功能定位,可顯着提高手術療效和安全性。手術可糾正基底節過高的抑制性輸出,適應證爲藥物治療失效、不能耐受或出現運動障礙(異動症)的患者,年齡較輕,症狀以震顫、強直爲主且偏於一側者效果較好,術後仍需用藥物治療。
3.12.3.1 蒼白球毀損術(pallidotomy)
近年來隨着微電極引導定向技術的發展,使定位精確度達到0.1mm,進入到細胞水平,達到準確功能定位,確定電極與蒼白球各結構及相鄰視束和內囊的關係,有助於尋找引起震顫和肌張力增高的神經元。用此法確定靶點,手術效果較好,改善帕金森病運動症狀,尤其運動遲緩,很少產生視覺受損等併發症。
3.12.3.2 丘腦毀損術
丘腦毀損術是用立體定向手術破壞一側丘腦腹外側核、豆狀襻及丘腦底核,對帕金森病的震顫療效較好,最佳適應證是單側嚴重震顫。單側丘腦毀損術併發症較少,雙側毀損術可引起言語障礙、吞嚥困難及精神障礙等併發症,不主張採用。
3.12.3.3 深部腦刺激療法(deep brain stimulation,DBS)
深部腦刺激療法(deep brain stimulation,DBS)是將高頻微電極刺激裝置植入帕金森病患者手術靶點,高頻電刺激產生的電壓和頻率高於病變神經元產生的電壓和頻率,從而起到抑制作用。DBS優點是定位準確、損傷範圍小、併發症少、安全性高和療效持久等,缺點是費用昂貴。美國FDA已批准臨牀應用DBS治療帕金森病。
立體定向放射治療(γ-刀,X-刀)
利用立體定向原理,用計算機精確計算靶點,一次大劑量窄束高能射線精確地聚焦破壞靶點,靶點外正常組織受劑量極小。射線包括60鈷(60CO)產生的γ-射線(γ-刀)及直線加速器產生的X射線(X-刀)。適應證與立體定向毀損術相同,但療效不如後者,副作用較多,目前不推薦使用。
3.12.4 細胞移植及基因治療
細胞移植是將自體腎上腺髓質或異體胚胎中腦黑質細胞移植到患者紋狀體,糾正DA遞質缺乏,改善帕金森病運動症狀。酪氨酸羥化酶(TH)和神經營養因子基因治療正在探索中,是有前景的新療法。將外源TH基因通過exvivo或invivo途徑導入動物或患者腦內,導人的基因經轉錄、翻譯合成TH,促使形成DA。目前存在供體來源困難、遠期療效不肯定及免疫排斥等問題。
3.12.5 康復治療
對患者進行語言、進食、行走及各種日常生活訓練和指導,對改善生活質量十分重要。晚期臥牀者應加強護理,減少併發症發生。康復包括語音語調訓練,面肌鍛鍊,手部、四肢及軀幹鍛鍊,鬆弛呼吸肌鍛鍊,步態及平衡鍛鍊,姿勢恢復鍛鍊等。
3.13 帕金森病預後
帕金森病是慢性進展性疾病,目前無根治方法,多數患者發病數年仍能繼續工作,也可迅速發展致殘。疾病晚期可因嚴重肌強直和全身僵硬,終至臥牀不起。死因常爲肺炎、骨折等併發症。
3.14 帕金森病的預防
特發性帕金森病是中老年人常見的神經系統變性疾病,尚無有效預防辦法。早期診斷治療,加強對患者的護理,可有效提高患者生活質量。
3.15 帕金森患者日常保健
3、應加強肢體功能鍛鍊,預防併發症。
4 中醫·帕金森病
帕金森病又稱震顫麻痹,歸屬中醫“顫證”範疇。《黃帝內經素問·至真要大論》曰:“諸風掉眩,皆屬於肝。”說明本病屬風象,與肝有關,此論一直爲後世所宗。關於本病較明確的記載,在甘醫籍中應推明代《證治準繩》,其“雜病”節雲:“顫,搖也;振,動也;筋脈約束不住而不能任持,風之象也。”並指出:“此病壯年鮮有,中年之後始有之,老年尤多,夫老年陰血不多,少水不能制盛火,極爲難治。”清代的《張氏醫通》卷六進一步指出本病主要是風、火、痰爲患,並分別立方。《醫宗己任編》則雲:“大抵氣血俱虛不能榮養筋骨,故爲之振搖,而不能主持也。”並提出以人蔘養榮湯等治療本病虛證,從而使本病的理法方藥日趨完善。
4.1 近現代中醫治療帕金森病進展
現代中醫治療帕金森病,最早覓於1955年用鍼灸治療的臨牀報道,但此後一直未引起重視。從70年代中期起,應用中醫中藥個案報道陸續出現。治療以滋陰熄風、益氣活血及養血疏筋等爲主。自1979年報道中西醫結合治療震顫麻痹48例臨牀分析以來,關於本病的大樣本觀察垠道逐漸增多。根據本病肝風內動的特徵,部分患者伴有血瘀證候,以“治風先治血,血行風自滅”爲理論指導,在平肝熄風治法中增投養血活血之品,是這一時期的論治特點。80年代,對本病的病機認識漸趨一致,認爲肝腎不足、氣血虧虛是本虛與內風、瘀血、痰熱之標實相兼爲患,同時進一步認識到重用活血化痰藥對減輕震顫的重要性。值得一提的是,從70年代中期起,國內不少醫家應用鍼灸治療本病,包括體針、頭針、電針及穴位注射等多種方法。也有用推拿、氣功、驗方等法治療獲效的報道。至1990年,就所收集到的29篇(包括個、驗案)文獻資料統計病例爲387例,其中痊癒84例,顯效94例,好轉158例,無效48例,總有效率爲87.6%。中醫藥治療本證方法較多,療效較肯定,具有一定優勢,由此看出其潛力是很大的。
有關震顫麻痹中醫藥治療的機理研究,報道尚不多。有人通過肌電圖觀察,發現用中藥治療後,震顫明顯好轉的患者羣放電位明顯減少。
雖然用中醫藥治療本病取得了一定療效,且具有副作用少,病人較易接受等優點,但還無很大把握,其有效方藥尚有待進一步發掘,治癒、顯效率有待進一步提高,治療機理有待進一步探索,特別是發揮中西醫藥的協同作用,取長補短,應是目前的首要任務。
4.2 帕金森病的病因病機
綜合古今醫家經驗,多數醫者認爲本病之發生與年老體衰、七情內鬱、飲食不當等有關,其病機可歸納如下:
肝腎陰虧 是本病的主要病機。肝主藏血,腎主藏精,老年人多血虛精虧,加之攝生不慎,或疾病所傷,致肝腎陰虛,筋脈失養,不能制約肝陽,而肝風內動造成顫動振掉或拘急強直。
氣血兩虛 多因勞倦過度,飲食失節,或思慮內傷,心脾俱損,以致氣血不足,不能榮於四末,筋脈失於濡養,而致震顫之疾。
氣滯血瘀 情志內鬱,或痰溼,氣滯不暢,鼓動不能,血行緩慢而瘀阻脈道,致筋脈失濡而手足顫動,動作減少,屈伸不利。
痰熱動風 五志過極,木火太甚,風火相煽,痰熱互阻,寇伐脾土,脾主四肢,故見四肢顫動;若風火盛而脾虛,則津液不行,痰溼停聚,風痰邪熱阻滯經絡,發爲顫證。
4.3 帕金森病的中醫辨證治療
由於古今醫家對本病病因病機的認識比較一致,因此各家辨證分型相對集中,一般歸納爲四型論治。
4.3.1 療效標準
臨牀治癒:治療後患者主要症狀和體徵基本消失,生活可以自理和參加部分工作。
顯效:患者主要症狀、體徵明顯減輕,基本生活或工作能力得以改善。
好轉:主要症狀及體徵均有好轉,運動仍有一定困難或較常人緩慢者。
無效:治療已滿3個月,症狀和體徵均無改善者。
4.3.2 肝腎陰虛
4.3.2.1 症狀
軀幹僵硬,抖動不已,伴有頭痛頭昏,耳鳴目糊,五心煩熱,口乾舌燥,腰部痠軟,失眠多夢,大便乾結,舌紅少苔,脈細數或弦細數。
4.3.2.2 治法
補益肝腎,滋陰熄風。
4.3.2.3 處方
生地15克,熟地15克,何首烏12克,玄蔘9克,鉤藤克,白蒺藜9克,羚羊角粉0.3克,生牡蠣20克,丹蔘12克,赤芍9克,杜仲9克。
用法:每日1劑,水煎,分2次服。
4.3.2.4 療效
用上方共治療51例,顯效10例,好轉29例,無效12例,總有效率爲76.5%。
4.3.2.5 常用成方
4.3.3 氣血兩虛
4.3.3.1 症狀
肢體震顫,面色蒼白,全身乏力,動作困難,自汗怕冷,少氣懶言,胃納減少,便溏浮腫,舌質淡紅,脈象沉細。
4.3.3.2 治法
4.3.3.3 處方
黃芪12克,黨蔘9克,當歸12克,白芍9克,天麻9克,鉤藤12克,珍珠母30克,丹蔘9克,雞血藤9克,羚羊角粉0.3克。
用法:每臼1劑,水煎,分2次服。
4.3.3.4 療效
用上方共治療31例,顯效7例,好轉11例,無效13例,總有效率爲58%。
4.3.3.5 常用成方
4.3.4 氣滯血瘀
4.3.4.1 症狀
四肢或頭部、下頜呈固定式的抖動,屈伸不利,軀幹或肢體有固定不移的疼痛或麻木,面色黯黑,舌質暗紫或有瘀斑,脈細澀。
4.3.4.2 治法
4.3.4.3 處方
桃仁12克,紅花9克,赤芍9克,川芎6克,當歸9克,丹蔘12克,蘇木9克,地鱉蟲9克,炮山甲15克,雞血藤9克,熟地9克,淮牛膝9克,杞子9克,首烏12克,白芍6克。
用法:每日1劑,水煎,分2次服。
4.3.4.4 療效
用上方共治療本病18例,顯效9例,好轉7例,無效2例,總有效率爲88.9%。
4.3.4.5 常用成方
4.3.5 痰熱動風
4.3.5.1 症狀
形體稍胖,神呆懶動,胸脘痞問,口乾,頭暈,咯痰色黃,項背強急或肢體振顫,舌紅,苔黃膩,脈弦細數。
4.3.5.2 治法
清熱豁痰,熄風通絡。
4.3.5.3 處方
全瓜蔞12克,膽南星6克,竹瀝9克,鉤藤12克,天麻9克,羚羊角粉0.3克,珍珠母30克,丹蔘12克,赤芍9克。
用法:每日1劑,水煎,分2次服。
4.3.5.4 療效
用上法共治療6例,臨牀治癒1例,顯效2例,好轉1例,無效2例,總有效率爲66.7%。
4.3.5.5 常用成方
以上分型是相對的,少數病例症狀可不典型,並可同時出現多個證型的症狀和特徵互相錯雜或轉化。故治療時必須抓住疾病不同時期的主要矛盾,以提高臨牀療效。
以上四型中,如氣虛症狀明顯,重用黃芪、黨蔘,酌加白朮、山藥、炙甘草;血虛甚加阿膠、桂圓肉、桑椹子、旱蓮草;血瘀甚加紅花、山甲、莪術;肌肉僵硬明顯加金錢白花蛇、殭蠶、蟬衣、地龍;項強加葛根;上肢痠麻加薑黃;下肢痠麻加川牛膝;全身或四肢關節痠痛加虎杖、金雀根、威靈仙、徐長卿、秦艽;頭痛頭暈加白芷、葛根、川芎、菊花;脾虛溼重加半夏、陳皮、茯苓、砂仁。
4.4 帕金森病的專方治療
4.4.1 熄風湯
組成:天麻12克,全蠍5克,鉤藤12克,洋金花0.6克,蜈蚣2條。
加減:頭暈耳鳴,腰痠腿軟加龜版、生地、熟地、山萸肉;面色無華,食少倦怠,頭暈乏力加人蔘、白朮、當歸、熟地;胸脘痞悶,咯痰色黃,苔黃膩加膽南星、枳實、竹茹等。
用法:每日1劑,水煎兩次,兩煎液混合;早晚分服。重者每日2劑。
療效:用上方共治療58例,治癒47例,好轉9例,無效2例,總有效率爲96.5%。
4.4.2 養肝熄風湯
組成:生地15克,白芍15克,當歸12克,川芎9克,玄蔘15克,女貞子12克,鉤藤5克,阿膠12克,殭蠶9克,全蠍6克,蜈蚣2條,甘草6克。
療效:用上方共治療3例,遠期療效滿意。
4.4.3 中麻Ⅰ號針劑
組成:洋金花單味提取物。
用法:治療當日清晨禁食,排空小便,測量體溫、脈搏及血壓,靜脈點滴10%葡萄糖500毫升,加10%氯化鉀10毫升,以避免由於空腹入睡過久而發生低血糖。爲預防瞳孔過分散大,兩眼滴用1%伊色林,另服心得安10毫克以避免心動過速。藥物選用上海中藥一廠製造的中麻Ⅰ號針劑,劑量爲0.1毫克/公斤,靜脈注射。藥物注射後開始每5分鐘測量血壓、脈搏1次,半小時後改爲每10分鐘測量1次,1小時後改爲每小時測量1次,直到病人清醒。每30~60分鐘測量腋溫1次。個別病人用腦電圖作治療全程監視。
療效:用上法共治療8例,顯效5例,好轉3例,全部有效。治療後效果維持2~24天。
4.5 老中醫治療帕金森病經驗
施繼宗醫案
陳××,女,76歲。1981年3月3日求診。兩個月來,上下肢、舌及下頜不自主顫動,手指顫動如搓丸狀,面部、下頜在說話時明顯顫動,語言不清,顫動不能隨意停止,於情緒激動時加重,脈呈弦滑。舌質絳紅少苔,並伴有咳喘,吐黃白膿痰。辨證爲肝陰不足,虛風內動,肺氣不宣。投以養血活血通絡,平肝熄風,宣肺化痰之法。
處方:丹蔘30克,白芍15克,川芎10克,菊花10克,白蒺藜10克,麻仁10克,牡蠣20克,珍珠母30克,生熟地各10克,丹皮10克,澤瀉10克,茯苓15克,山藥10克,地龍6克等。
加減:喘咳加杏仁10克,紫菀10克,海浮石10克,旋復花6克(包);納差加砂仨6克(後下),麥芽10克等治療,諸證消失,以六味湯善後。前後用藥計23劑,後經隨訪半年,未見發作,已能做家務。
按: 施老認爲,《黃帝內經》雲:“諸風掉眩,皆屬於肝;諸暴強直,皆屬於風。”本病主症是震顫和肌肉強直,證屬肝風。肝藏血,主靳,肝之陰血不足無以養筋則可致本病。肺氣不宣,痰濁內生而致咳喘。治療中間加強平肝熄風祛痰藥物,後以養陰補腎舒筋活絡之法直達病所而痊癒。
4.6 中醫治療帕金森病用藥規律
應用頻度(例)報道文獻(篇)藥 物≥604丹蔘、雞血藤、當歸、熟地、首烏、鉤藤。<60玄蔘、生地、赤芍。≥302~3羚羊角粉、珍珠母、天麻、白蒺藜、白芍、黃芪、黨蔘、竹瀝、木瓜、杞子。<30全瓜蔞、膽南星、生牡蠣、殭蠶、全蠍、茯苓。≥101紫石英、山藥、苡仁、黃精、蝮蛇。<10川芎、女貞子、阿膠、蜈蚣、甘草、龜版、生龍骨。
使用頻度最高,文獻篇數最多的是丹蔘、雞血藤、當歸、鉤藤等活血化瘀、養血熄風藥和熟地、首烏、玄蔘、生地等補益肝腎、滋陰清熱藥。其次爲羚羊角粉、珍珠母、天麻、黃芪、黨蔘等平肝熄風、益氣健脾等藥物。另外,清化痰熱之全瓜蔞、膽南星、竹瀝及祛風通絡之殭蠶、全蠍等蟲類藥也運用較多。提示臨牀用藥與中醫學認爲本病之發生多由肝腎陰虛,氣血不足,筋脈失養,而致虛風內動的觀點是一致的,運用養血活血、補益肝腎、熄風通絡之品較易收效。特別是有醫者指出用羚羊角粉與活血化瘀藥物合用,常獲良效。但在臨牀中應結合每個病人的具體情況,辨證施治,才能提高療效。
我們選擇了療效較好的臨牀報道共6篇,對其用藥情況進行統計歸納,這些文章共涉及藥物近50味,而常用藥物見下表:
應用頻度(例)報道文獻(篇)藥 物≥604丹蔘、雞血藤、當歸、熟地、首烏、鉤藤。<60玄蔘、生地、赤芍。≥302~3羚羊角粉、珍珠母、天麻、白蒺藜、白芍、黃芪、黨蔘、竹瀝、木瓜、杞子。<30全瓜蔞、膽南星、生牡蠣、殭蠶、全蠍、茯苓。≥101紫石英、山藥、苡仁、黃精、蝮蛇。<10川芎、女貞子、阿膠、蜈蚣、甘草、龜版、生龍骨。
使用頻度最高,文獻篇數最多的是丹蔘、雞血藤、當歸、鉤藤等活血化瘀、養血熄風藥和熟地、首烏、玄蔘、生地等補益肝腎、滋陰清熱藥。其次爲羚羊角粉、珍珠母、天麻、黃芪、黨蔘等平肝熄風、益氣健脾等藥物。另外,清化痰熱之全瓜蔞、膽南星、竹瀝及祛風通絡之殭蠶、全蠍等蟲類藥也運用較多。提示臨牀用藥與中醫學認爲本病之發生多由肝腎陰虛,氣血不足,筋脈失養,而致虛風內動的觀點是一致的,運用養血活血、補益肝腎、熄風通絡之品較易收效。特別是有醫者指出用羚羊角粉與活血化瘀藥物合用,常獲良效。但在臨牀中應結合每個病人的具體情況,辨證施治,才能提高療效。
4.7 帕金森病的其他療法
4.7.1 鍼灸治療
4.7.1.1 體針方一
取四神聰、風池、內關、曲池、合谷、少海、手三裏、陽陵泉、太沖、足三裏、太溪等穴,除太溪穴採用捻轉補法外,其餘均用捻轉瀉法,留針30分鐘[2]。
4.7.1.2 體針方二
取穴:主穴:四神聰、風池、曲池、合谷、陽陵泉、太沖、太溪。配穴:口乾舌尖紅,脈細數加復溜;腰背痠痛強直加命門、腎俞;便祕苔黃加足叄裏;言語不利加聚泉、上廉泉。
操作:用32號不鏽鋼毫針,作捻轉補瀉法。太溪、復溜、命門、腎俞用補法,餘穴用瀉法;聚泉、上廉泉不留針,其他穴位留針30分鐘,留針時隔10分鐘作一次捻轉補瀉手法。隔日治療1次,10次爲一療程,休息7天再作第二個療程。
療效:用上法共治療30例,治癒5例,顯效9例,好轉10例,無效6例,總有效率爲80%。
4.7.1.3 電針加穴住注射療法
取穴:主穴:足叄裏、命門、關元。配穴:上肢顫動爲主取通裏、曲澤、叄陰交、肝俞、後溪、合谷;全身症狀嚴重者取風池、太溪、肝俞、陰陵泉、百會。
操作:主穴必取,其他穴位據症狀輪換使用。一般一次取5~7穴爲佳,原則是局部取穴,兼以對側和上下取穴。病員取側臥位。用0.5~2寸針刺人穴位,使病員有酸、麻、脹感後,接通電針儀,採用連續波,電流強度以病員能耐受爲度,頻率每分鐘60~80次左右。在電針同時,取維生素B1(100毫克/2毫升)和維生素B12(100微克/毫升)各1支,用5毫升注射器,5號齒科針頭插入混合備用,於本次鍼灸未取之穴位進針,待有酸、脹感和回抽無血時,緩慢分別注人0.5~1毫升藥物,每次只需注射2~3穴,穴位要輪換進行注射。針刺和穴位注射均每日1次,10天爲一療程,休息3天后,繼續下一療程,直至痊癒。一般治療3個療程就可見效。
療效:用上法共治療42例,痊癒14例,好轉25例,無效3例,總有效率爲93%。
4.7.1.4 電針療法
操作:選好穴位,作常規消毒,將28~30號不鏽鋼針沿頭皮斜向捻轉進針,達到該穴規定深度後,接上電針儀的輸出接頭,通電20分鐘,頻率爲每分鐘120~150次左右,通電量大小以患者能耐受爲度。每天針刺1垛,15次爲一療程,療程間休息3~5天。
療效:用上法共治療53例,顯效11例,好轉30例,無效12例,總有效率爲77.4%。
4.7.1.5 頭針療法
取穴:主穴:舞蹈震顫控制區、運動區、感覺區。配穴:暈聽區、語言區、足運感區。
操作:以主穴爲主,根據臨牀症狀選擇配穴。均取對側刺激區。常規消毒後將26~28號毫針沿頭皮45度角進針,針體進入叄分之二,留叄分之一在外,部位在頭皮部肌肉之下,帽狀筋腱之上。進針後,以每分鐘200~240次的速度捻轉針體,另一手將進入頭皮的針體相對固定,不提插。10次爲一療程,療程間休息3~5天,一般叄個療程見效。
療效:用上法共治療30例,顯效13例;好轉16例,無效1例,總有效率爲96.7%。
4.7.2 治療帕金森病的中成藥
組成:主要成分爲轉氨酸脂酶,每克含0.25μ(酶活力單位)。
用法:常用量每公斤體重每天0.008~0.012μ(成人大約0.5μ)加入生理鹽水500毫升,作靜脈滴注,滴速不超過40滴/分。每天1次,20天爲一療程。由於該藥爲蛋白酶類製劑,首次藥用蝮蛇抗栓酶0.125μ加入500毫升生理鹽水緩慢靜脈滴注,或用0.002μ/毫升濃度做皮內試驗,以防出現過敏反應。
療效:以上療法配合口服左旋多巴,共治療10例,顯效1例,好轉9例,全部有效。
4.7.3 帕金森病的推拿療法
操作:①點按百會、印堂、膻中、氣海、關元、足叄裏、主陰交、腎俞、肝俞、脾腎、太沖各1分鐘。②滾督脈,由上而下共5次。③自上脘至關元,行緩慢沉着的一指禪推5分鐘。④摩腹5分鐘,震丹田1分鐘。⑤四肢行滾、抹、搓、四指拿等放鬆手法。
療效:用上法共治療3例,療效滿意。
4.7.4 帕金森病的氣功療法
功法:患者在中西藥物治療的基礎上,行放鬆功叄步法:放鬆段人靜,意守調息、靜養無力,並且配合運氣點穴,拍打放鬆等。
療效:用上法共治療20例,顯效3例,好轉14例,無效3例,總有效率爲85%。