6 疾病概述
甲狀腺功能減退症(hypothyroidism，簡稱甲減)，是多種原因引起的甲狀腺激素(TH)合成、分泌或生物效應不足所致的一組內分泌疾病。亞臨牀甲減相對多見，人羣總體患病率爲1%～10%，隨着年齡的增長而增加，60 歲以上的女性患病率高達20%，74 歲以上的男性患病率(16%)與同齡女性相仿。
亞臨牀甲減通常無症狀，然而約30%的患者表現出某些症狀，仍可提示亞臨牀甲減的存在，如皮膚乾燥(28%)，記憶力差(24%)，反應遲鈍(22%)，肌無力(22%)，疲乏(18%)，肌肉抽筋(17%)，畏寒(15%)，眼瞼水腫(12%)，便祕(8%)，聲音嘶啞(7%)。因手術、放療等原因所致的甲減一般無甲狀腺腫大，而其他原因所致者常伴甲狀腺腫大。
7 疾病描述
甲狀腺功能減退症(hypothyroidism，簡稱甲減)，是多種原因引起的甲狀腺激素(TH)合成、分泌或生物效應不足所致的一組內分泌疾病。僅有血清促甲狀腺激素(TSH)水平輕度升高，而血清甲狀腺激素(FT4，FT3)水平正常，患者無甲減症狀或僅有輕微甲減症狀， 稱爲亞臨牀甲狀腺功能減退症(subclinicalhypothyroidism，簡稱亞臨牀甲減)，又稱爲輕微型甲減、潛伏期型甲減、生化性甲減和甲狀腺儲量減少。這類患者通常是在常規體檢中，或因爲一些非特異性症狀或高膽固醇血癥就診時被發現。需除外其他原因引起的血清TSH 升高，如：因不能達到穩態而最近調整左甲狀腺素劑量，尤其是依從性差的患者；住院患者在嚴重疾病恢復期或破壞性甲狀腺炎恢復期血清TSH 一過性升高，包括病毒感染後亞急性甲狀腺炎和產後甲狀腺炎；未治療的原發性腎上腺不全；接受重組人TSH 針劑治療的患者；以及存在抗小鼠蛋白的異種(heterophilic)抗體，此抗體在一些化驗中可引起假性TSH 升高。雖然中樞性甲狀腺功能減退症(通常爲下丘腦性)可能引起血清TSH 濃度輕度升高(因爲循環中存在生物失活的TSH 分子)，這些患者血清FT4 濃度通常明顯降低。
8 症狀體徵
亞臨牀甲減通常無症狀，然而約30%的患者表現出某些症狀，仍可提示亞臨牀甲減的存在，如皮膚乾燥(28%)，記憶力差(24%)，反應遲鈍(22%)，肌無力(22%)，疲乏(18%)，肌肉抽筋(17%)，畏寒(15%)，眼瞼水腫(12%)，便祕(8%)，聲音嘶啞(7%)。因手術、放療等原因所致的甲減一般無甲狀腺腫大，而其他原因所致者常伴甲狀腺腫大。值得注意的是，症狀與甲狀腺激素間存在劑量依賴效應。
1.神經行爲異常和神經肌肉功能紊亂 如抑鬱、記憶力下降、認知障礙和多種神經肌肉症狀等在亞臨牀甲減患者中多有發生。還可表現爲骨骼肌異常，包括血清肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸升高等。儘管甲狀腺功能正常，亞臨牀甲減的孕婦的後代智力發育仍然減慢。
2.對心肺功能的影響 心肌密度測定發現心肌存在異常；靜息和運動狀態下，亞臨牀甲減患者的心肌收縮和舒張功能輕微受到影響；在運動負荷下，心輸出量、大動脈最大流量等下降。肺功能測定表現爲肺活量下降等。亞臨牀甲減對心肺功能的影響較輕微，雖然與甲狀腺功能正常者相比有差異，但是重要的是，這種差異是否產生嚴重的臨牀損害。
3.心血管疾病的危險因素 由於亞臨牀甲減往往伴有血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高，以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低，被廣泛地認爲是心血管疾病的危險因素。有研究發現，TSH 水平每升高1mU/L，TC 升高0.09～0.16mmol/L，而TSH 與LDL-C 的關係在胰島素抵抗的患者中更加密切。亞臨牀甲減患者可表現爲血管內皮功能異常，如血流介導和內皮依賴的血管舒張功能受損。最新的研究發現，亞臨牀甲減患者大動脈硬化和心肌梗死的患病率較高。
9 疾病病因
亞臨牀甲減病因較複雜，許多結構或功能異常能夠引起甲狀腺激素合成障礙，引起甲狀腺功能減退。主要可分爲以下4 類：
1.原發性(甲狀腺性)甲狀腺功能減退原發性甲減佔大約96%，其他均屬少見。其中以慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(CLT，又稱橋本甲狀腺炎)最常見。依據患者伴有或不伴有甲狀腺腫大，原發性甲減的病因又可分爲：
(1)甲狀腺不腫大：
②特發性：原因不明，有稱此症是慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的後期。
③放射性碘或甲狀腺切除術治療後。
④頭頸部腫瘤放射治療後。
(2)甲狀腺腫大：
⑤慢性淋巴細胞性甲狀腺炎：病因未明，可能與甲狀腺自身免疫性損害有關，許多患者存在高滴度的過氧化酶抗體(TP0-A)和甲狀腺球蛋白抗體(TGA)，TSH 受體封閉型抗體也可能是病因之一。
2.繼發性(垂體性)甲狀腺功能減退 較少見，是由於垂體疾病使TSH 分泌減少所致，如垂體腫瘤、席漢病、垂體手術或放射治療以後所引起。
3.第叄性(下丘腦性)甲狀腺功能減退 罕見，由於下丘腦產生促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的減少，使得垂體的TSH 的分泌減少而引起，如鞍上腫瘤及先天性TRH 缺乏等。
4.末梢對甲狀腺激素作用的抵抗(RTH) 甲狀腺激素通過核受體發揮生物學效應，若核受體缺乏或T3、T4 與受體的結合障礙以及受體後缺陷等可導致末梢對甲狀腺激素作用的抵抗，引起甲狀腺功能減退。
10 病理生理
亞臨牀甲減是由於甲狀腺激素合成或釋放有障礙，甲狀腺激素減少必然減少對TSH 的反饋抑制，引起TSH 升高，升高的TSH 刺激甲狀腺腫大、增生和代償性甲狀腺激素釋放增加，使血甲狀腺激素恢復正常，但這是在高TSH 水平下
維持的甲狀腺激素正常。
11 診斷檢查
診斷：患者無甲減症狀或僅有輕微甲減症狀，血清甲狀腺激素正常(FT4 可輕度下降)，僅有TSH 升高，可診斷爲亞臨牀甲減。
1.由於T4 的半衰期爲7 天，T3 的半衰期爲1 天，TSH 的半衰期不超過1h，若TSH 升高，就表明循環甲狀腺激素不足，而不表明TSH 升高使甲狀腺激素得到代償(不包括TH 抵抗綜合徵)。
2.由於亞臨牀甲減通常無症狀，即使有提示甲狀腺功能減退的症狀，由於缺乏特異性，易被漏診或誤診爲其他疾病。凡有下列情況之一者，均要想到亞臨牀甲減的可能：不明原因的疲乏、畏寒；頑固性輕、中度貧血；反應遲鈍、記憶力下降；不明原因的水腫和體重增加；頑固性便祕；血脂異常，尤其是血TC、LDL-C升高伴CPK 升高等；心臟擴大，有心衰表現而心率不快，或伴心肌收縮力下降和血容量增多者。
3.如果重複測定血清TSH 升高而FT4在正常範圍內，應評價患者甲減的症狀和體徵，甲亢治療的既往史(放療、部分切除術)，甲狀腺腫大或甲狀腺疾病家族史；需回顧血脂譜；孕婦或近期希望妊娠的婦女尤其需要注意。
實驗室檢查：
1.激素測定 亞臨牀甲減FT4、FT3 正常(或FT4 輕度下降，輕型甲減、甲減初期多以FT4 下降爲主，FT4較FT3 敏感)，血清高敏TSH(sTSH)和超敏TSH(uTSH)升高。血清TSH 正常參考範圍爲0.45～4.5mU/L，如sTSH≥5.0mU/L，應加測FT4、TP0-Ab 和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)，以早期明確亞臨牀甲減或自身免疫性甲狀腺疾病的診斷。亞臨牀甲減存在持續高滴度的TGAb、TPO-Ab 或TSH 結合抑制性免疫球蛋白(TBⅡ)預示日後進展爲臨牀型甲減的可能性大。
2.血液成分測定 可伴輕、中度正常細胞正常色素性貧血；血TC 常升高，HDL-C 降低，叄酰甘油(TG)和LDL-C、載脂蛋白B(Apo-B)、同型半胱氨酸(Hcy)、
血胡蘿蔔素、血AST、LDH 和CPK 增高。偶見低糖血癥，血泌乳素(PRL)可升高。
其他輔助檢查：
1.心電圖改變 可有低電壓、竇性心動過緩、T 波低平或倒置、P-R 間期延長、房室分離、Q-T 間期延長等異常。心肌收縮力和射血分數下降，左室收縮時間延長。
2.甲狀腺核素掃描 是尋找異位甲狀腺(舌骨後、胸骨後、縱隔內甲狀腺，卵巢甲狀腺等)的最佳方法，先天性一葉甲狀腺缺如者的對側甲狀腺因功能代償而顯像增強。核素掃描對甲狀腺和甲狀腺結節的功能評價亦有一定意義。
12 鑑別診斷
亞臨牀甲減需與缺鐵性貧血、再生障礙性貧血、慢性腎炎、腎病綜合徵、慢性腎功能衰竭、原發性腎上腺功能不全、肥胖症、正常甲狀腺性病態綜合徵等鑑別，通常通過臨牀和實驗室檢查可資鑑別。此外，還需與應用甲狀腺素治療的間斷性依從性差，以及一些嚴重非甲狀腺疾病的恢復期，存在抗小鼠蛋白的異種(heterophilic)抗體(此抗體在一些化驗中可引起假性TSH 升高)以及突變引起的TSH 受體失活等導致的TSH 升高相鑑別。
1.甲狀腺功能正常的病態綜合徵(normalthyroid sick syndrome) 一些急性或慢性非甲狀腺疾病會通過不同的途徑來影響甲狀腺激素的生成或代謝，臨牀表現代謝低減和交感神經反應低下，如怕冷、乏力、水腫、食慾不振、便祕等表現，測定血清T3 和(或)T4 低下，容易誤診爲甲減。單純T3 低下稱爲低T3 綜合徵，嚴重者還可以表現T4 低下，稱爲低T4 綜合徵。
當機體嚴重消瘦、長期飢餓、慢性疾病和嚴重感染、心肌梗死等疾病，體內5’-脫碘酶活性下降，而5-脫碘酶活性上升，使體內T4 向T3 轉化減少，向rT3轉化增多，甲狀腺激素測定發現爲T4、T3 下降，但TSH 不升高，其中T3 下降更爲明顯，當原發疾病治癒後，T4、T3 恢復正常，這與一般臨牀上常見的原發性甲減不同，後者TSH 是升高的。急性心肌梗死時，T3在3～4 天內下降50%。但TSH不升高，當原發疾病治癒後，T3 恢復正常。鑑別低T3 綜合徵或低T4 綜合徵十分重要，因爲它們的血清T3、T4 下降是一種機體的保護性措施，人爲的加服甲狀腺激素製劑以提高機體的代謝率，必然會加劇原發疾病的病情。
2.慢性腎炎 甲減病人因水鈉瀦留表現爲皮膚蒼白、水腫、貧血、高血壓和血膽固醇升高，有些病人還伴有尿蛋白陽性，所以常常被認爲是腎病，而得不到正確的診斷和治療。腎炎慢性腎功能不全的病人，常常會表現甲狀腺激素測定異常，主要是血清T3 下降，這是機體降低代謝率的保護性反應。腎炎水腫多半是可凹性。甲減水腫多半爲非可凹性。甲減和腎炎都有漿膜腔滲液，但甲減的血漿蛋白正常，而腎炎的血漿蛋白是低的。甲減病人除了水腫外常常伴有怕冷、食慾低下、皮膚粗糙、心率慢、便祕等代謝低下的表現，而腎炎蛋白尿明顯。臨牀上只要考慮到甲減，實驗室檢查不難鑑別診斷。
3.貧血 約有25%～30%的甲減患者表現貧血，貧血原因是多種的，甲減病人多見於女性，常伴月經量多、經期長，導致失血過多，同時食慾減低、營養不足和胃酸缺乏更加重了貧血。而貧血在中年婦女又十分常見，不被引起重視，貧血患者常常同時伴有怕冷、食慾不振、乏力等症狀，所以不少甲減常常被長期誤診爲貧血，而得不到準確的診斷和治療。原發甲減的甲狀腺激素是低下的，TSH是升高的，鑑別診斷並不困難。原發甲減貧血中有5%～10%患者因葉酸缺乏表現大細胞貧血，在鐵劑治療效果不好時，應考慮大細胞貧血的可能。
4.漿膜腔積液 甲減發生漿膜腔積液的原因是由於淋巴迴流緩慢、毛細血管通透性增加、漿膜腔黏蛋白和黏多糖親水性、TSH 刺激漿膜腔中腺苷酸環化酶活性，從而使透明質酸酶分泌增多，引起腹水、心包積液、胸腔積液和關節腔積液。漿膜腔積液可以單獨出現，也可兩個或多個出現。甲減發生漿膜腔積液常常被誤診爲結核、惡性腫瘤、尿毒症、心包炎和結締組織病等。甲減的漿膜腔積液中蛋白含量高，細胞計數低，膽固醇含量和免疫球蛋白含量高，對利尿藥治療不敏感。凡遇有不明原因的漿膜腔積液病人，均應測定甲狀腺激素，除外甲減的可能性。
5.特發性水腫 甲減病人的成纖維細胞分泌透明質酸和黏多糖，具有親水性，阻塞淋巴管，引起黏液性水腫，多數表現爲非可凹性水腫，病人常常因症狀不特異，長期查不出原因，被誤診爲特發性水腫。
6.垂體瘤 長期甲減病人，尤其是兒童患者，垂體可以表現增大，有時會被誤診爲垂體瘤；原發甲減長期血T4 下降，垂體TSH 細胞增生肥大，致蝶鞍增大，一些女性病人由於月經紊亂和泌乳，實驗室檢查發現催乳素輕度升高，被誤診爲垂體催乳素分泌瘤。甲減患者由於TRH 升高，TRH 刺激催乳素(PRL)效應比對TSH刺激效應更強，尤其在一些流產和分娩後的婦女，測定甲狀腺功能就不難將垂體瘤和甲減相鑑別。有時甲減病人由於手足腫脹、脣厚舌大，聲音嘶啞、手足增大，又有蝶鞍增大，會被誤診爲垂體生長激素分泌瘤，但甲減病人血清生長激素水平正常。甲減病人怕冷、便祕、心率緩慢等症狀是與肢端肥大症不同的，激素測定可以進行鑑別診斷。
7.抑鬱症 甲減病人發生在老年人中較多，隨着年齡的增長，甲減的患病率也隨之上升，老年病人症狀不特異，病程進展緩慢，不容易被發現，怕冷、遲鈍、食慾不振、情緒低落、睡眠不好和抑鬱等症狀，被診斷爲老年性抑鬱症。對抑鬱症表現的老人要考慮甲減的可能性，甲減患者單純抗憂鬱治療不能取得滿意的療效。
13 治療方案
未治療的亞臨牀甲減可能的結局包括：心功能不全或不良的心臟終點事件(包括動脈粥樣硬化疾病和心血管性病死率)，TC 和LDL-C 升高，全身性甲減症狀或神經心理症狀，以及進展爲臨牀型症狀性甲減。
亞臨牀甲減患者的治療，應根據患者的具體情況而定。抗甲狀腺抗體陽性的患者即使血脂正常，因其發展爲臨牀型甲減的可能性較大，因此需要治療。但是，即使在缺乏抗甲狀腺抗體的情況下，血清TSH 水平升高與臨牀型甲減患病率增高有關。TSH 濃度爲4.5～10mU/L 者，亞臨牀甲減與全身性甲減症狀或心功能不全的相關性尚未確定，目前缺乏以人羣爲基礎的研究，但是可能進展爲臨牀型甲減的危險性較TSH≤4.5mU/L 者要高，雖然不建議常規給予左甲狀腺素鈉治療，但是需要每隔6～12 個月隨訪甲狀腺功能，監測TSH 水平；TSH≥10mU/L 者，發生臨牀型甲減的危險性增加，建議給予治療，可以改善症狀，降低LDL-C 水平，應用左甲狀腺素鈉治療後14%～21%的患者可以不發生臨牀型甲減。此外，妊娠婦女和伴排卵功能障礙的不孕症婦女也需要治療。
1.採用左甲狀腺素鈉(L-T4)替代治療，從小劑量開始。初始劑量一般爲0.05～0.075 mg/d(冠心病患者及老年患者應從更小劑量開始，0.0125～0.025mg/d)，逐漸加量，直至血清TSH 達到正常水平。左甲狀腺素鈉(L-T4)作用慢而持久，半衰期約8 天。開始治療後和改變劑量後，每6 周檢測1 次血清TSH 水平；一旦TSH 水平穩定後，每年檢測1 次TSH；如果出現進行性甲狀腺功能減退，需要增加左甲狀腺素鈉劑量。
治療具有3 方面的益處：
(2)防止其發展爲臨牀型甲減。流行病學資料顯示，爲預防1 例患者發展爲臨牀甲狀腺功能減退症需要治療4.3～14.3 個患者，這與其他預防性醫療措施如他汀類治療高脂血症類似。
(3)改善血脂譜異常，對TC 和LDC-C 均有不同程度的降低，降低死於心血管疾病的危險，最近的一項meta 分析資料顯示，通過治療亞臨牀甲減，TC 和LDL-C分別平均下降0.2mmol/L 和0.26mmol/L，但是HDL-C 無明顯變化。而膽固醇水平更高的患者(≥6.21mmol/L)以及因臨牀型甲減治療不充分所致的亞臨牀甲減患者，TC 下降更爲明顯。
2.由於人羣血清TSH 值分佈呈偏態，大部分個體TSH 在正常低限；即使正常高限的TSH 也會引起TC 的增高，並且TC 隨着L-T4 替代治療後TSH 水平下降而下降；即使正常高限的TSH 也會表現爲血管內皮功能異常，所以最佳的TSH 治療目標範圍是0.5～2.0mU/L。
3.對於TSH 爲4.5～10mU/L 而有甲減症狀者，醫師可給予左甲狀腺素鈉試驗性治療數個月，同時監測甲減症狀的改善，若症狀明顯改善可以繼續治療。
4.血清T3、T4 的濃度的正常範圍較大，不同的生活環境和勞動強度，患者對甲狀腺激素的需求和敏感性也不同，治療應該強調個體化原則。要避免過度治療，引起甲亢、心房顫動和骨質疏鬆等不良後果。
5.臨牀型甲減在應用左甲狀腺素鈉治療過程中出現亞臨牀甲減時，需調整藥物劑量使TSH 達到參考範圍內。劑量調整速度需根據患者的年齡和併發疾病而定，在感覺良好的患者尤其伴心律失常或其他心臟疾病的患者中TSH 的輕微升高不需要調整藥物劑量。
15 預後及預防
預後：對亞臨牀甲減自然病史的研究表明，57%的患者仍然是亞臨牀甲減，34%的患者發展爲臨牀甲狀腺功能減退，9%的患者甲狀腺功能恢復正常。發展爲臨牀甲狀腺功能減退的預測因素有：抗甲狀腺自身抗體陽性者；血清TSH 大於20mU/L；Graves 病接受放射性核素治療者；因頭面部腫瘤接受放射治療者等。
預防：
1.篩查建議 推薦在老年人(美國臨牀內分泌協會)或大於35 歲的人羣中每5 年篩查亞臨牀甲減患者(美國甲狀腺協會)；特別是孕期婦女、不孕症和排卵功能異常者；以及有甲狀腺疾病家族史或個人史，症狀或體檢提示甲狀腺結節或甲減、1 型糖尿病或自身免疫功能紊亂的希望妊娠的婦女需篩查亞臨牀甲減。
2.治療建議 推薦絕大多數亞臨牀甲減患者採用左甲狀腺素鈉(L-T4)替代治療，特別是那些抗甲狀腺自身抗體陽性(特別是TPO-A 陽性者)；有提示甲狀腺功能減退的症狀；有心血管疾病的危險因素；甲狀腺腫大；孕婦和不孕症和排卵功能異常等患者。
3.隨訪建議 對於TSH 輕度升高的有心血管疾病的老年人；那些TSH≤10.0mU/L 的患者；TPO-A 陰性的患者，應密切隨訪，不需藥物替代治療。
16 流行病學
自80 年代採用敏感的TSH(S-TSH)測定法以來，亞臨牀甲減相對多見，人羣總體患病率爲1%～10%，隨着年齡的增長而增加，60 歲以上的女性患病率高達20%，74 歲以上的男性患病率(16%)與同齡女性相仿。甲亢既往史，1 型糖尿病，甲狀腺疾病家族史，或曾因頭頸部惡性腫瘤進行外放療等因素可能使亞臨牀甲減發生的可能性增加。大約20%服用甲狀腺藥物的患者發生亞臨牀甲減。亞臨牀甲減患者中，大約75%僅有輕度TSH 升高(5～10 mU/L)；50%～80%抗甲狀腺過氧化酶抗體(TP0-A)陽性，與年齡、性別和血清TSH 水平有關；甲狀腺結節的發生率是一般人羣的2 倍。亞臨牀甲減患者中每年有2%～5%發展爲臨牀型甲狀腺功能減退症。