1 註解
血液淨化的抗凝治療是指在評估患者凝血狀態的基礎上，個體化選擇合適的抗凝劑和劑量，定期監測、評估和調整，以維持血液在透析管路和透析器中的流動狀態，保證血液淨化的順利實施；避免體外循環凝血而引起的血液丟失；預防因體外循環引起血液凝血活化所誘發的血栓栓塞性疾病；防止體外循環過程中血液活化所誘發的炎症反應，提高血液淨化的生物相容性，保障血液淨化的有效性和安全性。
2 評估血液淨化治療前患者的凝血狀態
2.1 評估患者出血性疾病發生的風險
2.2 評估患者臨牀上血栓栓塞性疾病發生的風險
1、患有糖尿病、系統性紅斑狼瘡、系統性血管炎等伴有血管內皮細胞損傷的基礎疾病。
2、既往存在靜脈血栓、腦血栓、動脈栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病。
4、長期臥牀。
5、先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏或合併大量蛋白尿導致抗凝血酶Ⅲ從尿中丟失過多。
2.3 凝血指標的檢測與評估
1、外源性凝血系統狀態的評估選擇性檢測凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度或國際標準化比值（INR）。PT、凝血酶原活動度和INR 延長提示外源性凝血系統的凝血因子存在數量或質量的異常，或血中存在抗凝物質；PT、凝血酶原活動度和INR 縮短提示外源性凝血系統活化，易於凝血、發生血栓栓塞性疾病。
2、內源性凝血系統狀態的評估選擇性檢測部份凝血活酶時間（APTT）、凝血時間（CT）或活化凝血時間（ACT）。APTT、CT 和ACT 延長提示內源性凝血系統的凝血因子存在數量或質量的異常，或血中存在抗凝物質； APTT、CT和ACT 縮短提示內源性凝血系統活化，血液高凝狀態。
3、凝血共同途徑狀態的評估如果患者上述各項指標均延長，則提示患者的凝血共同途徑異常或血中存在抗凝物質。此時應檢測纖維蛋白原（FIB）和凝血酶時間（TT），如果FIB 水平正常，則提示血中存在抗凝物質或FIB 功能異常。
4、血液高凝狀態外源性凝血系統、內源性凝血系統和共同途徑的各項凝血指標均縮短，則提示患者存在血液高凝狀態，易於發生血栓栓塞性疾病。
5、血小板活性狀態的評估檢測全血血小板計數和出血時間（BT）初步評估血小板功能狀態：如果血小板數量減少伴出血時間延長提示患者止血功能異常，易於出血；如果血小板數量增多伴出血時間縮短提示血小板易於發生粘附、集聚和釋放反應，易於產生血小板性血栓。對於單位時間內血小板數量進行性降低的患者，推薦檢測血漿血小板膜糖蛋白-140 或血中GMP-140 陽性血小板數量，以便明確是否存在血小板活化。不能檢測上述2 項指標時，如果患者伴有血漿D-雙聚體水平升高，也提示血小板活化。
3 抗凝劑的使用禁忌
3.1 肝素或低分子肝素
2、患者既往曾診斷過肝素誘發的血小板減少症(HIT)
3、合併明顯出血性疾病
4、有條件的單位推薦檢測患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性，對於血漿抗凝血酶Ⅲ活性＜50%的患者，不宜直接選擇肝素或低分子肝素；應適當補充抗凝血酶Ⅲ製劑或新鮮血漿，使患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性≥50%後，再使用肝素或低分子肝素。
3.2 枸櫞酸鈉
1、嚴重肝功能障礙。
2、低氧血癥（動脈氧分壓＜60mmHg）和/或組織灌注不足。
3.3 阿加曲班
3.4 抗血小板藥物
存在血小板生成障礙或功能障礙的患者，不宜使用抗血小板藥物；而血小板進行性減少、伴血小板活化或凝血功能亢進的患者，則應加強抗血小板治療。
4 抗凝劑的合理選擇
（一） 對於臨牀上沒有出血性疾病的發生和風險；沒有顯著的脂代謝和骨代謝的異常；血漿抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上；血小板計數、血漿部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、國際標準化比值、D-雙聚體正常或升高的患者，推薦選擇普通肝素作爲抗凝藥物。
（二） 對於臨牀上沒有活動性出血性疾病，血漿抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，血小板數量基本正常；但脂代謝和骨代謝的異常程度較重，或血漿部分凝血活酶時間、凝血酶原時間和國際標準化比值輕度延長具有潛在出血風險的患者，推薦選擇低分子肝素作爲抗凝藥物。
（三） 對於臨牀上存在明確的活動性出血性疾病或明顯的出血傾向，或血漿部分凝血活酶時間、凝血酶原時間和國際標準化比值明顯延長的患者，推薦選擇阿加曲班、枸櫞酸鈉作爲抗凝藥物，或採用無抗凝劑的方式實施血液淨化治療。
（四） 對於以糖尿病腎病、高血壓性腎損害等疾病爲原發疾病，臨牀上心血管事件發生風險較大，而血小板數量正常或升高、血小板功能正常或亢進的患者，推薦每天給予抗血小板藥物作爲基礎抗凝治療。
（五） 對於長期臥牀具有血栓栓塞性疾病發生的風險，國際標準化比值較低、血漿D-雙聚體水平升高，血漿抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，推薦每天給予低分子肝素作爲基礎抗凝治療。
（六） 合併肝素誘發的血小板減少症，或先天性、後天性抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下的患者，推薦選擇阿加曲班或枸櫞酸鈉作爲抗凝藥物。此時不宜選擇普通肝素或低分子肝素作爲抗凝劑。
5 四、抗凝劑劑量的選擇
5.1 普通肝素
1、血液透析、血液濾過或血液透析濾過一般首劑量0.3～0.5mg/kg，追加劑量5～10mg/h，間歇性靜脈注射或持續性靜脈輸注（常用）；血液透析結束前30～60min 停止追加。應依據患者的凝血狀態個體化調整劑量。
2、血液灌流、血漿吸附或血漿置換一般首劑量0.5～1.0mg/kg，追加劑量10～20mg/h，間歇性靜脈注射或持續性靜脈輸注（常用）；預期結束前30min停止追加。實施前給予40mg/L 的肝素生理鹽水預衝、保留20min 後，再給予生理鹽水500ml 沖洗，有助於增強抗凝效果。肝素劑量應依據患者的凝血狀態個體化調整。
3、持續性腎臟替代治療（CRRT） 採用前稀釋的患者，一般首劑量15～20mg，追加劑量5～10mg/h，靜脈注射或持續性靜脈輸注（常用）；採用後稀釋的患者，一般首劑量20～30mg，追加劑量8～15mg/h，靜脈注射或持續性靜脈輸注（常用）；治療結束前30～60min 停止追加。抗凝藥物的劑量依據患者的凝血狀態個體化調整；治療時間越長，給予的追加劑量應逐漸減少。
5.2 低分子肝素
一般給予60～80IU/kg 靜脈注射。血液透析、血液灌流、血漿吸附或血漿置換的患者無需追加劑量；CRRT 患者可每4～6 小時給予30～40IU/kg 靜脈注射，治療時間越長，給予的追加劑量應逐漸減少。有條件的單位應監測血漿抗凝血因子Xa 活性，根據測定結果調整劑量。
5.3 枸櫞酸鈉
用於血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRRT 患者。枸櫞酸濃度爲4%～46.7%，以臨牀常用的一般給予4% 枸櫞酸鈉爲例，4%枸櫞酸鈉180ml/h 濾器前持續注入，控制濾器後的遊離鈣離子濃度0.25～0.35mmol/L；在靜脈端給予0.056mmol/L 氯化鈣生理鹽水（10% 氯化鈣80ml 加入到1000ml 生理鹽水中） 40ml/h ， 控制患者體內遊離鈣離子濃度1.0 ～1.35mmol/L；直至血液淨化治療結束。也可採用枸櫞酸置換液實施。重要的是，臨牀應用局部枸櫞酸抗凝時，需要考慮患者實際血流量、並應依據遊離鈣離子的檢測相應調整枸櫞酸鈉（或枸櫞酸置換液）和氯化鈣生理鹽水的輸入速度。
5.4 阿加曲班
血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRRT 患者，一般首劑量250μg/kg、追加劑量2μg/(kg·min)，或2μg/(kg·min)持續濾器前輸注；CRRT 患者給予1～2μg/(kg·min) 持續濾器前輸注；血液淨化治療結束前20～30分鐘停止追加。應依據患者血漿部分活化凝血酶原時間的監測來調整劑量。
5.5 無抗凝劑
血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRRT 患者，血液淨化實施前給予4mg/dL 的肝素生理鹽水預衝、保留20min 後，再給予生理鹽水500ml 沖洗；血液淨化治療過程每30～60min，給予100～200ml 生理鹽水沖洗管路和濾器。
6 抗凝治療的監測
由於血液淨化患者的年齡、性別、生活方式、原發疾病以及合併症的不同，患者間血液凝血狀態差異較大；因此爲確定個體化的抗凝治療方案，應實施凝血狀態監測。
6.1 血液淨化前和結束後凝血狀態的監測
血液淨化前凝血狀態的監測主要是爲了評估患者基礎凝血狀態，指導血液淨化過程中抗凝劑的種類和劑量選擇；血液淨化結束後凝血狀態的監測主要是瞭解患者血液淨化結束後體內凝血狀態是否恢復正常以及是否具有出血傾向。因此，血液淨化前和結束後凝血狀態的評估是全身凝血狀態的監測。從血液淨化管路動脈端採集的樣本，由於血液剛剛從體內流出，因此各項凝血指標的檢測可反映患者的全身凝血狀態。
6.2 血液淨化過程中凝血狀態的監測
血液淨化過程中凝血狀態的監測主要是爲了評估患者血液淨化過程中體外循環是否達到充分抗凝、患者體內凝血狀態受到抗凝劑影響的程度以及是否易於出血，因此，不僅要監測體外循環管路中的凝血狀態，而且還要監測患者全身的凝血狀態。從血液淨化管路靜脈端採集的樣本，由於血液剛剛流過體外循環管路，因此各項凝血指標的檢測可反映體外循環的凝血狀態。血液淨化過程中凝血狀態的監測，需要同時採集血液淨化管路動、靜脈端血樣進行凝血指標的檢測，兩者結合才能全面地判斷血液透析過程中的凝血狀態。
6.3 不同抗凝劑的檢測指標
1、以肝素作爲抗凝劑時，推薦採用活化凝血時間（ACT）進行監測；也可採用部份凝血活酶時間（APTT）進行監測。理想的狀態應爲血液淨化過程中，從血液淨化管路靜脈端採集的樣本的ACT/APTT 維持於治療前的1.5～2.5 倍，治療結束後從血液淨化管路動脈端採集的樣本ACT/APTT 基本恢復治療前水平。
2、以低分子肝素作爲抗凝劑時，可採用抗凝血因子Ⅹa 活性進行監測。建議無出血傾向的患者抗凝血因子Ⅹa 活性維持在500～1000 U/L，伴有出血傾向的血液透析患者維持在200～400 U/L。但抗凝血因子Ⅹa 活性不能即時檢測，臨牀指導作用有限。
3、以枸櫞酸鈉作爲抗凝劑時，應監測濾器後和患者體內遊離鈣離子濃度；也可監測活化凝血時間（ACT）或部份凝血活酶時間（APTT），從血液淨化管路靜脈端採集的樣本的ACT 或APTT 維持於治療前的1.5～2.5 倍，而治療過程中和結束後從血液淨化管路動脈端採集的樣本ACT 或APTT 應與治療前無明顯變化。
4、以阿加曲班作爲抗凝劑時，可採用部份凝血活酶時間（APTT）進行監測。從血液淨化管路靜脈端採集的樣本的APTT 維持於治療前的1.5～2.5 倍，而治療過程中和結束後從血液淨化管路動脈端採集的樣本APTT 應與治療前無明顯變化。
6.4 監測時機
1、對於第一次進行血液淨化的患者，推薦進行血液淨化治療前、治療過程中和結束後的全面凝血狀態監測，以確立合適的抗凝劑種類和劑量。
2、對於某個患者來說，每次血液淨化過程的凝血狀態差別不大；因此一旦確定患者的抗凝藥物種類和劑量，則無需每次血液淨化過程都監測凝血狀態，僅需要定期（1～3 個月）評估。
7 抗凝治療的併發症與處理
7.1 抗凝不足引起的併發症
主要包括：①透析器和管路凝血；②透析過程中或結束後發生血栓栓塞性疾病。
1、常見原因
（3） 患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶Ⅲ不足或缺乏，而選擇普通肝素或低分子肝素作爲抗凝藥物。
2、預防與處理
（1） 對於合併出血或出血高危風險的患者，有條件的單位應儘可能選擇枸櫞酸鈉或阿加曲班作爲抗凝藥物；採用無抗凝劑時應加強濾器和管路的監測，加強生理鹽水的沖洗。
（2） 應在血液淨化實施前對患者的凝血狀態充分評估、並監測血液淨化治療過程中的凝血狀態變化的基礎上，確立個體化的抗凝治療方案。
（3） 有條件的單位應在血液淨化治療前檢測患者血漿抗凝血酶Ⅲ的活性，已明確是否適用肝素或低分子肝素。
（4） 發生濾器凝血後應及時更換濾器；出現血栓栓塞性併發症的患者應給予適當的抗凝、促纖溶治療。
7.2 出血
1、常見原因
（2） 合併出血性疾病。
2、預防與處理
（2） 在對患者血液透析前和過程中凝血狀態檢測和評估基礎上，確立個體化抗凝治療方案。
（3） 對於發生出血的患者，應重新評估患者的凝血狀態，停止或減少抗凝藥物劑量，重新選擇抗凝藥物及其劑量。
（4） 針對不同出血的病因給予相應處理，並針對不同的抗凝劑給予相應的拮抗劑治療。肝素或低分子肝素過量可給予適量的魚精蛋白；枸櫞酸鈉過量補充鈣製劑；阿加曲班過量可短暫觀察，嚴重過量可給予凝血酶原製劑或血漿。
7.3 抗凝劑本身的藥物不良反應
1、肝素誘發的血小板減少症（HIT）
（2） 診斷應用肝素類製劑治療後5～10 日內血小板下降50% 以上或降至10 萬/μl 以下，合併血栓、栓塞性疾病（深靜脈最常見）以及HIT 抗體陽性可以臨牀診斷HIT；停用肝素5～7 日後，血小板數可恢復至正常則更支持診斷。
（3） 治療停用肝素類製劑，並給予抗血小板、抗凝或促纖溶治療，預防血栓形成；發生HIT 後，一般禁止再使用肝素類製劑。在HIT 發生後100天內，再次應用肝素或低分子肝素可誘發伴有全身過敏反應的急發性HIT。
（1） 病因長期使用肝素或低分子肝素所致。與肝素相比，低分子肝素較少發生。
（2） 預防與處理在保障充分抗凝的基礎上，儘可能減少肝素或低分子肝素劑量；對存在明顯高脂血症和骨代謝異常的患者，優先選擇低分子肝素；給予調脂藥物、活性維生素D 和鈣劑治療。
（1） 病因枸櫞酸鈉使用劑量過大或使用時間過長，或患者存在電解質和酸鹼失衡。
（2） 預防與處理採用無鈣、無鹼、無鈉的置換液；治療過程中密切監測遊離鈣離子濃度、調整枸櫞酸鈉輸入速度和劑量；發生後應改變抗凝方式，並調整透析液和置換液的成份，給予積極糾正。