5 疾病概述
先天性腎上腺皮質增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH)是由於腎上腺皮質激素生物合成酶系中某種或數種酶的先天性缺陷，使皮質醇等激素水平改變所致的一組疾病。常呈常染色體隱性遺傳。21-羥化酶缺陷症是CAH 最常見的類型(佔所有病人90%以上)。嚴重缺陷(經典型)發生率1/15000 新生兒，輕型缺陷(非經
6 疾病描述
先天性腎上腺皮質增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH)是由於腎上腺皮質激素生物合成酶系中某種或數種酶的先天性缺陷，使皮質醇等激素水平改變所致的一組疾病。常呈常染色體隱性遺傳。由於皮質醇水平降低，負反饋抑制垂體釋放ACTH 的作用減弱，致ACTH 分泌過多，腎上腺皮質增生和分泌過多的該酶作用前合成的激素和前體物。其臨牀表現和生化改變取決於缺陷酶的種類和程度，可表現爲糖、鹽皮質激素和性激素水平改變和相應的症狀、體徵和生化改變，如胎兒生殖器發育異常、鈉平衡失調、血壓改變和生長遲緩等。按缺陷酶的種類，可分爲5 類：①2l-羥化酶(CYP21)缺陷症，又分爲典型失鹽型、男性化型及非典型型等亞型；②11β-羥化酶(CYP11β)缺陷症，又可分爲Ⅰ和Ⅱ型；③3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷症；④17α-羥化酶(CYP17)缺陷症，伴或不伴有17，20-裂鏈酶(17，20LD)缺陷症；⑤膽固醇碳鏈酶缺陷症。臨牀上以21-羥化酶缺陷症爲最常見，佔90%以上，其發病率約爲1/4500 新生兒，其中約75%爲失鹽型，其次爲11β-羥化酶缺陷症，約佔5%～8%，其發病率約爲1/5000～7000 新生兒。其他類型均爲罕見。
7 症狀體徵
根據臨牀表現的嚴重程度分爲3 種類型：失鹽型(salt wasting)、單純男性化(simple virilization)，此2 種合稱爲經典型(classic 21-hydroxylasedeficiency)以及非經典型(non classic)。3 種類型的21-羥化酶缺陷症爲同一種疾病連續譜的人爲劃分，反映了21-羥化酶缺陷不同程度的一般規律。
1.失鹽型 爲臨牀表現最重的一型。除了雄激素過多引起的男性化表現外，有明確的失鹽表現。佔經典型病人的3/4。失鹽型病人由於21-羥化酶活性完全缺乏，孕酮的21 羥化過程嚴重受損，導致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起腎臟、結腸和汗腺鈉丟失。21-羥化酶缺陷引起的皮質醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，鹽皮質激素和糖皮質激素同時缺陷更易引起休克和嚴重的低鈉血癥。另外，堆積的類固醇前體物質會直接拮抗鹽皮質激素受體，加重鹽皮質激素缺陷表現，特別是未接受治療的病人更是如此。已知孕酮有明確的抗鹽皮質激素作用。尚無證據表明17-羥孕酮有直接或間接抗鹽皮質激素的作用。
失鹽的臨牀表現可以是一些不特異的症狀，如食慾差、嘔吐、嗜睡和體重增加緩慢。嚴重病人通常在出生後1～4 周內出現低鈉血癥、高鉀血癥、高腎素血癥和低血容量休克等腎上腺危象表現。如果不能得到正確及時的診治，腎上腺危象會導致病人死亡。對於男性失鹽型嬰兒問題尤爲嚴重，因爲他們沒有女性嬰兒的外生殖器兩性畸形，在這些病人出現脫水和休克之前醫生沒有警惕CAH 的診斷。隨着年齡的增長，在嬰幼兒期發生過嚴重失鹽表現的CAH 病人鈉平衡能力會得以改善，醛固酮合成會更加有
8 疾病病因
幾乎所有CYP21 突變都是CYP21 和CYP21P 之間重組的結果(不等交換或轉換)。約20%突變等位基因攜帶缺失突變。約75%的突變等位基因是基因轉換的結果。32%的失鹽型病人一條等位基因上有大片段缺失或轉換突變，56%在一條等位基因上有內含子2 的點突變引起RNA 切接異常。在體外實驗中證實這些突變使21-羥化酶活性完全或幾乎完全喪失。在單純男性化型，最常見的突變等位基因(35%)爲第172 號氨基酸密碼子存在替代突變(Ile 變爲Asn)，只保有正常21-羥化酶2%～11%的活性。非經典型中最常見(39%)的突變是第281 號氨基酸的突變(Val 變爲Leu)。在基因型和表型之間存在着高度的相關性，因此，DNA 分析在一定程度上可以預測酶活性，繼而推測臨牀表現。
9 病理生理
腎上腺合成3 種類固醇：①糖皮質激素(皮質醇是最重要的一種)；②鹽皮質激素(醛固酮是最主要的一種)；③雄激素。皮質醇分泌有晝夜節律，在應激情況下至關重要；它的缺乏會引起腎上腺危象包括低血壓和低血糖，如果不及時救治會導致死亡。腎上腺雄激素生成過多會導致宮內男性化，女性嬰兒出生時有生殖器兩性畸形，在稍大年齡男性和女性都會發生腎上腺初現過早。腎上腺和性腺雄激素生成障礙會導致男性男性化不足，缺少青春期發育。在CAH 中，類固醇合成酶活性不同程度下降，導致糖皮質激素、鹽皮質激素和性激素分泌異常，從而出現不同程度的臨牀表現。而酶活性下降程度及臨牀表型又是由基因突變的嚴重程度和突變類型決定。爲了更好地理解CAH 的臨牀表現，有必要簡要了解腎上腺皮質類固醇激素的生化及相關基因情況。
1.P450SCC 基因(CYP11A)是20kb 的單基因，位於15 號染色體的長臂(15q23～24)。在所有類固醇細胞中表達。
2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羥類固醇脫氫酶Ⅱ)。這種微粒體羥類固醇脫氫酶結合在膜上，與滑面內質網相關。它催化碳原子3 的羥基基團轉變成酮基和雙鍵從B 環(delta5 類固醇)到A 環(delta4 類固醇)的異構。它作用於4 種底物，孕烯醇酮轉變成孕酮，17α-羥孕烯醇酮轉變成17α-羥孕酮，去氫表雄酮(DHEA)轉變成雄烯二酮，雄烯二酮轉變成睾酮。有2 種不同的同工酶：Ⅱ型在腎上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他組織(皮膚、胎盤、乳房等)中有活性。3β-HSD 基因(HSDβ1 和HSDβ2)有93%同源性，都位於1號染色體
10 診斷檢查
診斷：
1.檢查外生殖器畸形 對疑診21-羥化酶缺陷症的新生兒查體時必須明確尿道情況，仔細觸診腹股溝管、陰脣或陰囊裏的性腺。實驗室檢查至少包括基礎血清17-OHP，最好進行ACTH1～24 興奮試驗，靜脈注射ACTH1～24250μg，測定用藥前(ml)和用藥後1h 血清17-OHP。17-OHP 基礎值通常超過100ng/ml。失鹽型病人在ACTH興奮後最高可達220nmol/L(1000ng/ml)。單純男性化病人17-OHP 水平低一些，但與失鹽型病人有部分重疊。非經典型病人通常需要ACTH 興奮試驗來診斷。在新生兒，這些檢查必須推遲到出生24h 以後進行。這些檢查可以明確腎上腺內類固醇激素合成過程的缺陷。檢查完成後，必須監測兒童的生命體徵，看是否存在腎上腺危象。儘管失鹽危象很少發
11 鑑別診斷
目前沒有相關資料。
12 治療方案
1.糖皮質激素替代治療
(1)總論：所有經典型21-羥化酶缺陷症病人和有症狀的非經典型病人都用糖皮質激素治療，使下丘腦和垂體CRH 和ACTH 過多分泌受到抑制，血中水平異常增高的腎上腺性激素得以減少。在兒童中，推薦用氫化可的松(即皮質醇本身)，劑量10～20mg/(m2?d)，2/d 或3/d 服用。這些劑量超過皮質醇分泌的生理水平，在兒童和青少年中皮質醇分泌生理水平大約爲6～7mg/(m2?d)。儘管在新生兒中皮質醇分泌輕度升高是正常的［7～9mg/(m2?d) ］，CAH 嬰幼兒通常給最小劑量6mg/(m2?d)
13 併發症
目前沒有相關資料。