先天性卵巢發育不全

婦產科 疾病

心氣虛,則脈細;肺氣虛,則皮寒;肝氣虛,則氣少;腎氣虛,則泄利前後;脾氣虛,則飲食不入。
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1 拼音

xiān tiān xìng luǎn cháo fā yù bú quán

2 英文參考

congenital agenesis of ovaries

3 註解

4 疾病別名

先天性腺發育不全,性腺發育障礙症,卵巢侏儒,性腺發育不全,生殖發育不全,生殖侏儒,45,X 綜合症,turner 綜合徵,特納綜合徵,Turnersyndrome,gonadal dysgenesis,XO syndrome

5 疾病代碼

ICD:Q96

6 疾病分類

產科

7 疾病概述

先天性卵巢發育不全是在1938 年由Turner 首先描述了7 例患者。其臨牀特徵爲身矮、頸蹼幼兒女性外生殖器,以後亦稱此類患者爲Turner 綜合徵(Turner’s syndrome)。發生率爲新生嬰兒的10.7/10 萬或女嬰的22.2/10 萬,佔胚胎死亡的6.5%。僅0.2%的45,X 胎兒達足月,其餘的在孕10~15 周死亡。

臨牀特點爲身矮、生殖器與第二性徵發育和一組軀體的發育異常。身高一般低於150cm。女性外陰,發育幼稚,有陰道子宮小或缺如。軀體特徵爲多痣、眼瞼下垂、耳大位低、齶弓高、後髮際低、頸短而寬、有頸蹼胸廓桶狀或盾形、乳頭間距大、乳房乳頭均不發育肘外翻、第4 或5 掌骨蹠骨短、掌紋通關手、下肢淋巴水腫、腎發育畸形主動脈弓狹窄等,這些特徵不一定每個病人都有。智力發育程度不一,有完全正常,有智力較差。壽命與正常人相同。母親年齡似與此種發育異常無關。

8 疾病描述

先天性卵巢發育不全是在1938 年由Turner 首先描述了7 例患者。其臨牀特徵爲身矮、頸蹼幼兒女性外生殖器,以後亦稱此類患者爲Turner 綜合徵(Turner’s syndrome)。其性腺爲條索狀,染色體缺一個X。既往曾稱此類患者先天性腺發育不全。後發現無Y 染色體性腺發育卵巢,故又稱爲先天性卵巢發育不全。現仍多稱之爲Turner 綜合徵。是一種最爲常見的性發育異常病。

9 症狀體徵

臨牀特點爲身矮、生殖器與第二性徵發育和一組軀體的發育異常。身高一般低於150cm。女性外陰,發育幼稚,有陰道子宮小或缺如。軀體特徵爲多痣、眼瞼下垂、耳大位低、齶弓高、後髮際低、頸短而寬、有頸蹼胸廓桶狀或盾形、乳頭間距大、乳房乳頭均不發育肘外翻、第4 或5 掌骨蹠骨短、掌紋通關手、下肢淋巴水腫、腎發育畸形主動脈弓狹窄等,這些特徵不一定每個病人都有。智力發育程度不一,有完全正常,有智力較差。壽命與正常人相同。母親年齡似與此種發育異常無關。LH 和FSH 從10~11 歲起顯着升高,且FSH 的升高大於LH 的升高。北京協和醫院用單光子(SPA)測量Turner 綜合徵40 例,其中13 例亦用QCT 測量骨密度,發現Turner 患者骨密度顯着低於正常同齡婦女。

Turner 綜合徵染色體除45,X 外,可有多種嵌合體,如45,X/46,XX,45,X/47,XXX。或45,X/46,XX/47,XXX 等。臨牀表現根據嵌合體中哪一種細胞系佔多數。正常性染色體佔多數,則異常體徵較少,反之,若異常染色體佔多數,則典型的異常體徵亦較多。

Turner 綜合徵亦可由於性染色體結構異常,如X 染色體長臂等臂Xi(Xq),短臂等臂Xi(Xp),長臂或短臂缺失XXq-,XXp-,形成環形Xxr或易位。臨牀表現與缺失多少有關。缺少者仍可有殘留卵泡而可有月經來潮,但數年後即閉經

剖腹探查可見女性內生殖器,但均小。性腺爲條索狀,2~3cm 長,0.5cm 寬,在相當於卵巢的部位。顯微鏡下觀察可見條索內有薄的皮質、髓質和門部。皮質內爲典型的卵巢間質,細胞長波浪式。門部有門細胞卵巢網。在孕12 周前的45,X 胚胎有正常數的原始卵泡,至較大胎兒時數量即減少,出生時幾乎沒有。臨牀遇到個別患者能懷孕生育,但生育壽命短,卵巢早衰,可能與這些患者卵子胚胎期消耗速度較慢有關。因而能瞭解哪些Turner 綜合徵患者卵泡而能生育十分重要。分析懷孕病例的染色體爲45,X/46,XX 的嵌合。當46,XX 細胞系佔多數時,卵巢發育而維持正常功能。文獻報道45,X 個體中8%和45,X/46,XX 個體中21%可有正常的青春期發育月經卵巢卵泡而缺乏功能垂體促性腺激素FSF 與LH 升高。少數Turner 綜合徵患者FSH 與LH 並不升高而在正常範圍,通過腹腔鏡檢查發現此類患者爲小卵巢,活體檢查顯示卵巢內有卵泡Turner綜合徵患者若能懷孕,流產死產亦多。45,X 受精卵不能發育流產者亦多,佔流產中的5.5%~7.5%。

1971 年Andrews 提出性染色體的缺失或嵌合不僅影響性腺生殖道的發育,也影響Turner 綜合徵的軀體異常特徵。若缺少一個X,除性腺發育外,尚有Turner 綜合徵的各種軀體異常表現。X 短臂缺失,亦有Turner 綜合徵的特徵,長臂缺失僅有條索性腺而無軀體異常。1972 年Neu 等也認爲Turner 綜合徵身矮與短臂缺失有關。性染色體爲X、XXp-或XXqi 者均身矮。性染色體X 失去長臂時,如XXq-或XXpi 僅有閉經與條索狀性腺,無身矮及Turner 綜合徵的其他異常。因此認爲卵巢卵子的分化在性染色體需要兩個位點,一個在長臂上,另一個在短臂上。失去任何一點,將造成性腺發育不全。身高性腺發育異常與長臂和短臂均有關係,正常身高長臂短臂都不可缺少,但短臂起決定作用性腺亦如此,但長臂起主要作用

10 疾病病因

單一的X 染色體多數來自母親,因此失去的X 染色體可能由於父親的精母細胞性染色體分離所造成。在某些條件下,細胞中的染色體組可以發生數量或結構上的改變,這一類變化稱爲染色體畸變。Morgan 曾用染色體突變一詞。也有人認爲這兩個術語專指染色體結構變化。爲了避免混淆,Ford 主張將染色體數量和結構的變化統稱爲染色體異常。採用染色體畸變(或突變)是從廣義理解,即指染色體異常

現已知道多種因素可造成染色體畸變,也可以說大多數致突變的因素都可以引起染色體畸變。目前對於這些原因還只是一般的瞭解。有待進一步的研究。

11 病理生理

二倍體生物的每一個正常的配子即精子卵子所包含的全部染色體,稱爲一個染色體組,例如,正常人配子的染色體組含有22 條+X 或22+Y,稱單倍體(haploid,n)。受精卵是由一個含有一個染色體組精子和一個含有一個染色體組卵子結合而成的,因此,受精發育而成爲的個體具有兩個染色體組,稱二倍體(diploid,2n)。

1.數量畸變 如果正常二倍體染色體整組或整條染色體數量上的增減稱爲染色體數量畸變,包括整倍體非整倍體先天性卵巢發育不全系外整倍體單體染色體數量畸變。

非整倍體:即在二倍體內,個別染色體或其節段的增減。包括單體型和多體型。核型爲45,X 的性腺發育不全(Turner 綜合徵)是人類中單體型的最典型的例證。單體型即染色體數目少於二倍體,故又稱亞二倍體。由於單體型個體的細胞中缺少一條染色體而造成基因嚴重缺失,所以,在常染色體中,即使是較小的第21,22 號染色體單體型也難以存活。45,X 核型病例有的雖可存活,但大多數胎兒(約98%)是在胚胎流產。倖存者雖具有女性表型,但因缺少一條X 染色體,而導致女性性腺不能正常發育,多數不能形成生殖細胞外生殖器也不發育且缺乏第二性徵,此外,患者有身材矮小、頸蹼肘外翻畸形

2.非整倍體的形成機制 非整倍體的產生原因多數是在細胞分裂時,由於染色體分離、丟失而引起的。

染色體分離:在細胞分裂進入中、後期時,如果某一對同源染色體或兩姐妹染色體單體未平均分別向兩極移動,卻同時進入一個子細胞核中,結果細胞分裂後所形成的兩個子細胞中,一個將因染色體數目增多而形成超二倍體,一個則由於染色體數目減少而形成亞二倍體。這一過程即稱染色體分離染色體分離發生於配子形成時的減數分裂過程中,稱減數分裂分離,也可發生受精卵的卵裂早期或以後的體細胞有絲分裂過程中,則稱有絲分裂分離

12 診斷檢查

診斷:除臨牀特徵外,首先進行染色體核型檢查染色體爲45,X,需有足夠數量的細胞以明確是否有嵌合的存在。若屬結構異常,尚需通過分帶技術瞭解缺失或易位部分的染色體

實驗室檢查激素水平檢測染色體檢查,骨密度檢查

其他輔助檢查陰道鏡檢查腹腔鏡檢查

13 鑑別診斷

另有一種臨牀表現類似Turner 綜合徵有身矮,生殖器不發育及各種軀體的異常,但染色體爲46,XX,曾稱爲XX Turner,亦稱爲Ullrich-Noonan綜合徵。二者除性染色體外,主要區別是Ullrich-Noonan 綜合徵青春期可有正常的性發育受孕,爲常染色體顯性遺傳

14 治療方案

治療目的是促進身高刺激乳房生殖發育,防治骨質疏鬆。Turner 患者最終身高一般與同齡人相差約20cm,並有種族差異,我國未治療Turner 患者平均最終身高爲142cm,介於歐洲147cm 與日本139cm 之間(Low等,1997),我國正常成年女性的平均身高在150cm 以上。因身矮影響參加學習和從事多個工種,影響以後的生活,並在社會上受到不應有的歧視,給患者和家屬造成嚴重的擔憂。對促進身高的治療方法仍有爭議。有主張用激素促進身高,單用雄激素促進身高劑量小時效果不明顯,劑量大時雖有效,但副作用大,主要爲男性化和糖耐量受損等;單用雌激素容易引起生長板的早期癒合,從而限制骨的生長抑制生長潛能雌激素的應用時間非常關鍵,一般12 歲之前不用,最好在15 歲後用。但對此仍有爭議,有人認爲12~14 歲給與雌激素可改善自我形象、情緒認知能力,並可使身高達到最佳,但起始劑量需極低。用雄激素促進身高,應在8 歲後再用,一般在11 歲左右用。在骨骺癒合前,爲增加身高,北京協和醫院以往曾用苯丙酸諾龍25mg 肌內注射,每2 周1 次,3~6 個月,停藥半年,骨骺未癒合可重複治療,共治療28 例。由於例數少,開始治療的年齡、時間、和藥物劑量不同,難於比較。有8 例17 歲以上的患者,1 例最多增高7.5cm(125.5~143.0cm),2 例增高11.0cm,3 例增高7.0cm,2 例19 及20 歲增高4.0cm 與2.0cm。近年來,試用含有雌、孕、雄叄種激素作用藥物替勃龍(利維愛,Tibolone),利用其雌、雄激素作用治療Turner 綜合徵患者,7 例Turner經短期和長期替勃龍(利維愛)治療後,均取得肯定的身高增長,初步的結果顯示,替勃龍(利維愛)治療3 個月後的身高增長0.5~3.0cm,平均增長(2.2±1.4)cm。治療24~36 個月後的身高增長6.5~12.5cm,平均增長(9.6±2.7)cm(田秦傑,2002),高於單純生長激素治療(平均增加5.3cm)、雌激素雄激素治療(平均增加3cm)和雌激素雄激素生長激素治療(平均增加3cm)的療效,與雄激素生長激素治療[平均增加(8.5±4.6)cm]的療效相近。替勃龍(利維愛)治療的良好效果,可能是從某種程度上模擬了青春期啓動時的激素改變,或通過其雄激素雌激素作用刺激GH 的產生和分泌,進而通過IGF-I 作用於骨而發揮其促生長作用,其作用機制尚需進一步的研究。由於口服方便,是一種有希望的治療方法。由於例數少,尚需繼續觀察。

此外,目前生長激素(GH)治療較爲熱門。Turner 患者是否有生長激素缺乏的問題,目前尚有爭議,有研究發現一部分患者對標準的GH 興奮試驗反應低,尤其是9~20 歲的患者明顯低於正常,血胰島素生長因子-I(IGF-I)水平也相對較低,且無正常女孩青春期的增高,提示患者有部分GH 缺乏。但該發現仍無法解釋患兒自2~3 歲即有生長速度減慢的臨牀表現,外源性生長激素治療的療效尚不一致。Hochberg 等(1999)報道49 例用生長激素治療觀察1.9~7.5 年,與對照相比平均增高5.3cm,超過了她們本身的生長速度。但其缺點爲價格昂貴,難以承受,並需注射治療,治療的依從性較差,尚難以推廣。

雌激素刺激乳房生殖發育效果良好,但需長期使用。過早應用雌激素促使骨骺早期癒合。一般先促進身高,骨骺癒合後再用雌激素使乳房生殖發育。對有子宮的Turner 綜合徵患者應採用雌孕激素週期療法,並從小劑量開始。可用結合雌激素(Premarim)0.3mg/d,或可增加至0.625mg/d,促使乳房發育,很少有突破性出血。雌孕激素週期療法,有內膜者可能有月經來潮。劑量可根據患者反應進行調整,以小劑量有效爲度。

15 併發症

身高體重落後,可伴心臟腎臟畸形等。

16 預後及預防

預後:經過早期治療,可促進發育,對無卵子的,可通過供卵體外受精而懷孕。

預防:做好病因預防,防止染色體畸變,對患兒進行早期治療,以防後患。

17 流行病學

發生率爲新生嬰兒的10.7/10 萬或女嬰的22.2/10 萬,佔胚胎死亡的6.5%。僅0.2%的45,X 胎兒達足月,其餘的在孕10~15 周死亡。

18 特別提示

做好病因預防,防止染色體畸變,對患兒進行早期治療,以防後患。

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