6 疾病概述
胎兒生長受限(fetal growth restriction ，FGR)亦稱胎盤功能不良綜合徵或稱胎兒營養不良綜合徵，係指胎兒體重低於其孕齡平均體重第10 百分位數或低於其平均體重的2 個標準差。
7 疾病描述
胎兒生長受限(fetal growth restriction ，FGR)亦稱胎盤功能不良綜合徵或稱胎兒營養不良綜合徵，係指胎兒體重低於其孕齡平均體重第10 百分位數或低於其平均體重的2 個標準差。
胎兒生長發育與多種因素有密切關係，如孕婦外環境，孕婦身體的病理生理條件，胎盤和臍帶，胎兒本身的內環境等，還有妊娠前的精子情況亦有關。這些因素如影響胎兒細胞數目減少，或細胞大小異常者，則可導致小樣兒或巨大兒等。20 世紀50 年代後，兒科與產科醫師們注意到一些出生體重低於2500g 的新生兒，其孕齡並非早產，而是已經足月或過期，這提示了體重與孕齡並不符合，後經研究瞭解到這組嬰兒不僅在體格外表上，與早產兒和正常足月兒不同，且其內在生理變化亦有獨特之處。因此就將這組嬰兒稱爲小樣兒(small for date)，亦有稱之爲宮內生長遲緩兒(intrauterine growth retardation infant，IUGR)或宮內營養不良兒，目前稱之爲FGR 兒。以後國內外學者累積資料，將新生兒的出生體重，按孕齡列出百分位數，畫出10 百分位數及90 百分位數二根曲線，在10 百分位以下者稱小於胎齡兒(small for gestational age，SGA)，在90 百分位以上稱大於胎齡兒(large for gestational age，LGA)，在90 和10 百分位之間稱適於胎齡兒(appropriate for gestational age，AGA)。20 世紀60 年代後上海地區將小於胎齡兒統稱爲小樣兒，有早產小樣兒、足月小樣兒及過期小樣兒之分。1963 年Lubchenco 等發表了胎齡和出生體重的比較，並取得了孕周與出生體重的預期胎兒大小的平均數。1967 年，Battaglia 及Lubchenco 將小於胎齡兒(SGA)分類爲出生體重低於其胎齡的第10 百分位數。提示這些嬰兒的新生兒死亡的危險性增加了，例如孕38 周出生的小於胎齡兒的新生兒死亡率爲1%，而適於胎齡兒出生體重的新生兒死亡僅爲0.2%。
1984 年，Seeds 提出，FGR 的定義應爲出生體重低於第5 百分位數。1969 年，Usher 等提出胎兒生長的標準定義應基於正常範圍平均值的±2 標準差，而此定義與第10 百分位數相比，將SGA 兒限定在3%。從臨牀觀點來看，後者的定義顯然是最有意義的，因爲這些嬰兒中預後最差的是出生體重低於第3 百分位數。而且並非所有出生體重低於第10 百分位數的嬰兒是病理性生長受限，一些嬰兒是因爲體質的因素，單單是小個子。1992 年，Gardosi 等認爲有25%～60%嬰兒按常規診斷爲SGA 兒，但事實上當考慮到出生體重的決定因素，例如母體的種族、產次、體徵及身高，則這些嬰兒實際上出生體重應是適於胎齡兒。
8 症狀體徵
1.內因性均稱型FGR 在妊娠開始或在胚胎期，危害的決定因素已發生作用，其特點爲新生兒的體重、頭徑、身高相稱，但和孕期不相稱；各器官的細胞數減少、腦重量低；半數新生兒有畸形，能危及生存；主要病因爲先天性或染色體病變、病毒或弓形蟲感染等。
2.外因性不均稱型FGR 危害因素在妊娠晚期才發生作用，胎兒內部器官基本正常，僅營養缺乏，故體重減輕而頭圍與身長不受影響，其特點爲新生兒發育不均稱，頭圍和身體與孕期相符合而體重偏低；外表呈營養不良或過熟狀態；基本病因爲胎盤功能不良或失調，常伴有妊高徵、慢性腎炎、過期妊娠等病因。
3.外因性均稱型FGR 是一種混合型，由於營養不良，缺乏重要營養物質如葉酸、氨基酸等引起。致病因素是外因，但是在整個妊娠期都發生影響，所以後果類似內因性FGR。其特點爲新生兒體重、身長與頭徑均減少，同時有營養不良狀態；各器官體積均小，肝脾更嚴重，細胞數能減少15%～20%，有些細胞體積也縮小。FGR 臨牀分爲3 型，以內因均稱型的新生兒預後最不理想。
9 疾病病因
胎兒生長受限的病因迄今尚未完全闡明。約有40%發生於正常妊娠，30%～40%發生於孕母有各種疾患及妊娠合併症者，10%由於多胎，10%由於胎兒問題—感染或畸形。下列各因素可能與FGR 的發生有關。
1.胎兒因素
(1)遺傳因素
2.胎盤因素 胎盤是提供營養和氧氣以維持胎兒的性命。所以胎盤結構和功能的異常是發生FGR 的病因。多胎是FGR 發生的因素之一。多胎FGR 發生率比單胎增高10 倍之多。
3.母體因素 胎兒宮內生長發育反映了胎兒、胎盤和母體之間的平衡。胎兒依靠母體有充分的營養供應以及母體能將充分的營養通過血管分支輸送入胎兒胎盤單位的能力。任何損害母體內環境穩定均可導致不利於胎兒的生長發育。
(1)營養因素
(2)微量元素
(4)煙、酒和某些藥物的影響
4.其他 近年來，隨着分子生物學的研究與發展，母嬰內分泌因子對FGR 的影響，已受到學者的廣泛關注。母嬰某種生長因子或某種酶的缺乏或丟失可能是導致FGR 的高危因素。有人提出FGR 與胎兒自身的生長介質如表皮生長因子、胰島素樣生長因子缺乏有關。已知鋅能促進胰島素、胎兒生長激素的分泌，其因子的缺乏是否與缺鋅有直接關係，有待進一步研究。
10 病理生理
1.遺傳因素所致的FGR 的畸形範圍廣 包括中樞神經系統、心血管系統、胃腸道、泌尿生殖系統、肌肉骨骼系統和顱面畸形。
2.胎兒感染 引起FGR 發生的發病機制還不清楚。通過鉅細胞病毒及風疹圍生期感染結果的研究，發現有幾個機制最後可導致FGR，通過胎盤，胎兒感染鉅細胞病毒後，病理表現主要是細胞溶解。在隨後的癒合過程，出現水腫、炎症、纖維化、偶爾發生鈣化。這一過程不僅使重要的細胞成分喪失，並使無功能細胞取代之，這樣導致解剖變化，進而降低了功能。
3.胎盤異常 見於提供主要營養素交換的胎盤表面積的缺失，而引起FGR。用微球栓塞胎盤循環的胎羊研究中，出生體重降低了30%。但在另一組研究中，FGR 的胎盤組織學檢查未見有明顯的病理改變；而有的研究則提示有胎盤微血管病竈，在3 級絨毛幹肌層小動脈有閉塞，這可能是FGR 發生的基礎。
4.多胎 雙胎中FGR 的發病機制知之甚少，但在新生兒期其生長發育會迎頭趕上，說明多胎妊娠的宮內環境限制了其生長發育。這可能是過多的胎盤組織限制了胎盤組織生長導致胎兒生長受限；也可能是多胎共享母體營養所致。
5.神經系統 在妊娠早期，神經系統發育主要表現爲神經元數量的增多，而妊娠後期主要是細胞的增大，神經軸突等的分支，以及髓鞘形成，故腦發育最易受到影響是在妊娠前半期。在腦的發育中，小腦速度最快，故最易受到胎兒宮內生長障礙的影響。如果形成FGR 的影響因素在妊娠早期就開始，則FGR 兒可有動作笨拙，智能落後等現象。
6.呼吸系統 從孕30 周開始，肺泡表面活性物質可以在羊水中測得。胎兒肺中表面活性物質的增多，主要與胎齡有關，與體重無關。故足月FGR 兒與同體重的早產兒比，其呼吸窘迫綜合徵(RDS)的發生率明顯減少。
7.腎上腺皮質 胎兒腎上腺皮質與成人不同，到出生時爲止，胎兒帶佔80%，成人帶佔20%，生後不論胎齡如何，胎兒帶開始迅速退化，成人帶在1～5 周內增加到50%。新生兒的應激功能主要與成人帶的功能有關，FGR 兒由於胎盤功能不全，腎上腺皮質功能低下，故應激反應不僅不如正常足月兒，且不及同體重的早產兒。
8.體溫調節 早產FGR 兒由於汗腺發育不成熟，故出汗功能受限制。足月FGR 兒已具有出汗功能，且在寒冷時產熱反應也較好，但由於貯能少，容易耗盡，不能禦寒，且易導致嚴重低血糖，故應注意保暖。
9.代謝特點 FGR 兒除肝糖原貯量低外，糖原異生作用也差，此爲FGR 兒容易發生低血糖的綜合原因。FGR 兒出生頭3h 內空腹血糖值爲2.2 ～2.6mmol/L(39～47mg/dl)，若不及時餵養或靜脈補充葡萄糖，在2～36h 內可降到1.6～0.6mmol/L(30～10mg/dl)，產生有症狀或無症狀性低血糖，若不及時治療，可致死或造成神經系統後遺症。早產FGR 兒併發缺氧或低溫，低血糖的發生率最高。FGR 兒靜脈補充葡萄糖的耐受程度較同體重的早產兒爲佳，但較同胎齡的正常足月兒爲差，出生體重越低的FGR 兒，其耐糖能力越差。FGR 兒如果無伴發症，則隨着出生日齡的增加，其耐糖能力在1 周左右已明顯提高。
FGR 兒脂肪酸的貯存相對地比碳水化合物爲多，血漿中脂肪酸、甘油、酮體在出生後迅速上升到最高值，加上FGR 兒常有宮內缺氧，故大多數有不同程度的酸中毒，可表現爲面色蒼白、衰弱無力、循環不良、肌張力降低、呼吸困難加重等，需及時採取措施。足月FGR 兒臍血氨基酸與正常足月兒相似，但出生後，FGR 兒即表現出不同。一開始就維持恆定的丙氨酸及脯氨酸濃度，這種氨基酸差異與營養不良的嬰兒相似，這是由於分解蛋白質以提供能量的結果，其氨、氮、尿素、尿酸等濃度在出生時比正常兒升得高，持續時間亦長。
11 診斷檢查
診斷：
1.產前檢查 詳細、認真地詢問孕產史，對具有可能發生FGR 的因素者，應警惕FGR 的發生。
(1)宮底高度及體重的測量：根據宮底高度、腹圍、孕婦體重，推測胎兒的大小和增長速度(因腹圍、孕婦體重受多方因素的影響，所以不作診斷指標，僅作參考)。在肯定末次月經和孕周的前提下，測量子宮底高度，在孕28 周後，如連續2 次產前門診檢查，宮底高度小於正常的第10 百分位數時，則有FGR 的可能。
(2)另外應注意孕婦體重，從孕13 周起，體重以平均每週增加350g 的速度直至足月。在孕13～28 週期間孕婦因妊娠所致的全身改變，而以自身的體重增加爲主，孕28 周後如孕婦體重連續3 周未增加，要注意胎兒生長受限，同時注意有無合併妊高徵或吸菸等情況。
FGR 的診斷主要是動態觀察妊娠圖中宮底高度增長曲線的變化，可定期B 超監測胎兒發育各項指標，另外胎心電子監護儀監護胎心變化曲線，並儘可能以多普勒血流圖進行分型。
2.出生後診斷
(1)出生體重：FGR 兒出生後，測量其出生體重，參照出生孕周，若低於該孕周應有的體重的第10 百分位數，即可作出診斷。上海醫科大學婦產科醫院通過不同孕周娩出的新生兒出生體重的分析共20844 例，作出孕周體重表及第10，25，50，75 及90 百分位數值(表5)爲診斷FGR 兒的參考。
(2)胎齡估計：對出生體重＜2500g 的新生兒進行胎齡的判斷是十分重要的。由於約15%的孕婦沒有正確的月經史，加上妊娠早期的陰道流血與月經混淆。近代避孕藥的廣泛使用，月經史很難掌握，這就爲胎齡估計帶來困難。從實用意義而言，外表觀察對胎齡估計較爲重要。神態老練，耳殼可摸及軟骨，易復形；乳腺易摸到結節；足蹠紋理多；指甲超過指端；睾丸下降，陰囊皺襞多；大陰脣能遮蓋小陰脣；肌張力較好；皮膚厚度增加，伴有蛻皮，皮膚色澤變淡；擁抱反射完成良好，伴有內收；握持反射能將嬰兒身體帶起等，均提示胎齡較大。此外骨骼的成熟度對估計胎齡也可提供參考。
實驗室檢查：
1.尿雌叄醇測定
2.妊娠特異蛋白(SP1)測定
其他輔助檢查：
1.超聲檢查 對疑有胎兒生長受限者，應進行系統地超聲測量胎頭雙頂徑，每2 周1 次，觀察胎頭雙頂徑增長情況。正常胎兒在孕36 周前其雙頂徑增長較快，如胎頭雙頂徑每2 周增長＜2mm，則爲胎兒生長受限，若增長＞4mm，則可排除胎兒生長受限。
此外，B 型超聲測胎兒胸廓前後徑、腹部橫徑及腹部周徑也能預測低體重兒體重，其中以胸廓周徑較爲正確。近年來，國外應用宮腔總容積(TIUV)測定也可早期診斷胎兒生長受限，其公式爲V＝0.523×ABC(0.523 爲常數)，A＝宮底至宮頸內口距離，B＝宮腔橫徑，C＝宮腔最大前後徑。
2.其他
(1)臍動脈速率波形：應用臍動脈速率波形可早期發現FGR。通過臍動脈的收縮(S)與舒張(D)血流峯值S/D 比值，來觀察胎兒胎盤血管動力學的情況。S/D比值隨胎齡增高逐漸下降，表示胎兒發育良好。如果比值上升表示胎盤血流阻力升高，說明胎兒發育不良，以預測FGR。
12 鑑別診斷
主要是FGR 兒與早產兒的鑑別，一般根據胎齡與體重即可區別，對於胎齡未明的低體重兒則可從神態、皮膚、耳殼、乳腺、蹠紋、外生殖器等方面加以鑑定是FGR 兒還是早產兒。臨牀上往往可以發現一些低體重兒肢體無水腫，軀體缺毳毛，但耳殼軟而不成形，乳房結節和大陰脣發育差的矛盾現象，則提示爲早產FGR 兒的可能。
13 治療方案
1.一般處理
(1)臥牀休息：左側臥位，可使腎血流量和腎功能恢復正常，從而改善子宮胎盤的供血。臨牀上可以見到不少病例，在臥牀休息1～2 周後，宮底高度從第10 百分位數以下很快升高至第50 百分位數，最後胎兒生長受限得以糾正，分娩出發育良好的新生兒。
(2)FGR 的病因衆多，其中包括母血中營養物質利用度的降低，或者是因影響通過胎盤的交換。所以FGR 治療的理論基礎有補充治療，但迄今這種療法成效不大。近年來通過臍血管穿刺直接進入胎兒循環，爲宮內治療開闢了新的途徑，治療措施集中在2 個方面：
①積極營養補充：實驗性FGR，通過降低營養物質進入發育中胎兒有許多方式。charhon 等在胎羊實驗模型上，對增加胎兒營養物質的利用度防止FGR 的方法進行評估，該實驗應用重複子宮微球栓塞損害胎盤引起胎仔嚴重FGR。在栓塞組注入葡萄糖和氨基酸補充以防止FGR 的發生，並與對照組比較。通過股靜脈給予營養物質後觀察到增加了胎兒胎盤的體積。該研究提示通過股靜脈輸入營養物質可防止胎兒和胎盤生長受限的發生。
1990 年Takeda，提出應用麥芽糖-肝素輸注治療FGR，應用10 天，通過胎兒雙頂徑測定發現明顯促進了胎兒生長，這些藥物也可直接通過胎兒循環給予。A.葡萄糖：碳水化合物是胎兒生長發育的主要營養成分之一。每天給25%～50%葡萄糖100ml 靜脈推注或5%葡萄糖液500ml 與能量合劑靜脈滴注，7～10 天爲1 個療程。
B.胎兒的生長發育每天需一定量的蛋白質，目前應用必需氨基酸溶液靜脈滴注來治療胎兒生長受限，可見胎頭雙頂徑明顯增加。
C.妊娠高血壓綜合徵或慢性腎炎合併妊娠所致的胎兒生長受限，可用肝素治療。肝素劑量爲25mg 溶於500ml 右旋糖酐-40(低分子右旋糖酐)溶液中，1 次/d，7 天爲1 個療程，有眼底出血、潰瘍病出血或其他出血傾向者禁用。
②改善胎兒酸鹼狀態：FGR 的胎兒有慢性血氧過低，有幾組試驗通過母體氧療，改善了胎兒的酸鹼平衡。
(3)β2 型擬腎上腺藥物：如沙丁胺醇(舒喘靈)等，用以達到擴張血管，鬆弛子宮體及子宮頸平滑肌，改善子宮胎盤供血，在治療因妊高徵、妊娠合併慢性腎炎和慢性高血壓等疾病引起的胎兒生長受限取得良好的效果。其他擴血管藥物如氨茶鹼，或靜滴硫酸鎂也可增加21%～45%子宮胎盤供血量。
(4)小劑量阿司匹林(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)治療：可降低血栓素合成，可以增加依前列醇(前列環素)對血栓素比率，達到改善子宮胎盤血液循環。這種治療有助於防止復發的特發性FGR。
2.產科處理 適時分娩：①胎兒生長受限經過治療後，如無內科或產科合併症和併發症，尿E3、胎頭雙頂徑、子宮底高度等測定均有進展者，可繼續妊娠；②如有內科或產科合併症，雖未達37 孕周，須考慮終止妊娠時，酌行羊膜腔穿刺，測定羊水中L/S 比值、肌酐等，瞭解胎兒成熟度；③36 孕周前需終止妊娠者，爲促使胎兒肺表面活性物質產生，可用地塞米松5mg 肌注，每8 小時1 次或10mg 肌注，2 次/d，共2 天。
(1)近足月：足月或近足月的FGR，應積極終止妊娠，可取得較好的胎兒預後。孕齡已達34 周或以上時，如果有明顯羊水過少應考慮終止妊娠。胎心率正常者可經陰道分娩，但這些胎兒與適於胎齡兒相比，多數不能耐受產程與宮縮，故應採取剖宮產。如果FGR 的診斷尚未確立，應期待處理，加強胎兒監護，等待胎肺成熟後終止妊娠。
(2)孕34 周前：確診FGR 時如果羊水量及胎兒監護正常，繼續觀察，每2～3 周B 超檢查1 次，如果胎兒正常並繼續長大時，應允許繼續妊娠等待胎兒成熟，否則考慮終止妊娠。須考慮終止妊娠時，酌行羊膜腔穿刺，測定羊水中L/S 比值、肌酐等，瞭解胎兒成熟度，有助於臨牀處理決定。
(3)臨產及分娩期：FGR 一般存在胎盤功能不全，引產或臨產後整個產程均應加強胎兒監護，如發現胎兒窘迫應放鬆剖宮產指徵。
(4)孕36 周前終止妊娠者，爲促使胎兒肺表面活性物質產生，可用地塞米松5mg 肌注，每8 小時1 次或10mg 肌注，2 次/d，共2 天。
3.新生兒處理 FGR 兒存在缺氧，容易發生胎糞吸入，故應有熟練的新生兒科醫生在場處理新生兒，清理聲帶下的呼吸道，吸出胎糞，並做好新生兒復甦搶救。及早餵養糖水以防止血糖過低，並注意血鈣過低，防止感染及糾正紅細胞增多症等併發症。
治療越早，效果越好，小於孕32 周開始治療效果好，孕36 周後治療效果差。
15 預後及預防
預後：
1.FGR 兒出生後的發育 FGR 兒以後個體生長發育很難預測。一般對稱性或全身性FGR 在出生後生長發育緩慢。相反，不對稱型FGR 兒，出生後生長發育可以很快趕上。
FGR 兒今後的神經系統及智力發育也不能準確預測。1979 年，Vohr 報道早產的小於胎齡兒，在18～24 個月時與適於胎齡的早產兒的預後類似。1983，Vohr等長期隨訪小於胎齡早產兒，預計其有良好的預後。1992 年，Low 等在9～11 年長期隨訪研究，發現有一半的FGR 兒存在學習上的缺點。接着Blair 等報道FGR兒易發生腦癱。
2.再次妊娠FGR 的發生率 1986 年，Barketeig 等報道，有過FGR 的婦女，再發生FGR 的危險性增加。Patterson 等報道，有FGR 史及持續存在內科合併症的婦女，更易發生FGR。
預防
1.內因性均稱型FGR 常由染色體病變或胎兒病毒感染引起。應及早作出診斷，可於孕16 周做羊膜腔穿刺，羊水培養，染色體核型分析，或甲胎蛋白測定等，防止畸形胎兒的出生。對孕期吸菸可影響胎兒生長發育情況，要加強宣傳。
2.外因性不均稱型FGR 多因妊高徵、多胎妊娠、慢性腎炎或其他內科疾病合併妊娠引起，應加強對孕期併發症的防治或使其情況穩定，不致影響胎盤血供而引起宮內生長受限。