3 概述及分類
四環素類是由鏈黴菌產生或經半合成製取的一類鹼性廣譜抗生素。是快效抑菌劑, 在高濃度時也具殺菌作用。包括金黴素、土黴素、四環素及半合成多西環素,甲烯土黴素、二甲胺四環素及地美環素、美他黴素等均是氫化駢四苯的衍生物。
四環素類可分爲天然品與半合成品兩類。天然品有金黴素、土黴素、四環素和去甲金黴素等。金黴素已被淘汰,去甲金黴素我國不生產。四環素和土黴素較常用。半合成品有多西環素和米諾環素,前者在我國較爲常用。
5 作用特點
四環素類的四環素、多丙環素、米諾環素 ,在抗菌作用比較上後者最強 ,不良反應也更少。米諾環素又是高脂溶性藥物 ,易進入人體組織和滑膜液等體液中。同時 ,用於治療風溼病 ,亦未見導致菌羣失調 ,增加感染性機會 ,可望成爲改善病情的抗風溼藥物。
四環素類和氯黴素的抗菌譜極廣,包括革蘭氏陽性和陰性菌、立克次體、衣原體、支原體和螺旋體,故常稱爲廣譜抗生素。
本類藥物必須先進入菌體內才能發揮抑菌作用。對於革蘭陰性細菌,藥物首先以被動擴散方式經細胞外膜的親水性通道轉運,再以主動轉運方式經細胞漿膜的能量依賴系統泵入胞漿內。對於革蘭陽性細菌,藥物進入的轉運機制還不十分清楚。
四環素類屬快速抑菌劑,在高濃度時也有殺菌作用。其抗菌機制主要爲與細菌核蛋白體30S亞單位在A位特異性結合,阻止aa-tRNA在該位置上的聯結,從而阻止肽鏈延伸和細菌蛋白質合成。其次四環素類還可引起細胞膜通透性改變,使胞內的核苷酸和其他重要成分外漏,從而抑制DNA複製。
6 作用機制
其作用機制主要是阻止氨酰基與核糖核蛋白體的結合,阻止肽鏈的增長和蛋白質的合成,從而抑制細菌的生長,高濃度時也有殺菌作用。
四環素類藥物的作用機理是抑制細菌蛋白質的合成,主要對細菌蛋白質合成的肽鏈合成階段及終止階段起作用。細菌對四環素類藥物能產生耐藥性,而且3種藥物之間有交叉耐藥現象。四環素類藥物可防治家禽多種疾病,如傷寒、白痢、霍亂、傳染性滑膜炎、傳染性鼻炎、慢性呼吸道病、鏈球菌病、葡萄球菌病、李氏桿菌病、螺旋體病及球蟲病等。此外,還具有減輕應激反應、增加產蛋量和提高孵化率等效力。
7 耐藥性及產生機制
由於藥物化學結構相似,細菌又易產生耐藥性,所以也易產生交叉耐藥性。產生耐藥性的原因,可能是細菌對本類抗生素的通透性下降,致使菌體內藥物濃度低下,而達不到抑菌作用。
細菌對本類藥物的耐藥性爲漸進型,近年來耐藥菌株日漸增多。耐藥產生的機制有四種:⑴藥物促進細菌核糖體保護蛋白基因表達增強,大量生成的核糖體保護蛋白與核糖體相互作用,保護細菌的蛋白質合成不受藥物影響;⑵藥物使大腸埃希菌的染色體突變,導致膜孔蛋白減少,阻礙四環素類藥物的進入;⑶細菌產生四環素類藥物泵出基因,其表達的膜蛋白具有排出四環素-陽離子複合物的作用,使菌體內藥物濃度降低;⑷細菌產生滅活酶,使藥物失活。
8 藥代動力學
8.1 體內存在狀態
作爲一種體內的生物大分子,白蛋白是血漿的主要蛋白。研究藥物與白蛋白的作用,以及藥物、金屬離子、白蛋白相互競爭作用是藥物動力學及臨牀藥理學的主要內容,對搞清藥物在體內中的存在狀態十分必要,實驗表明四環素類藥物能與血漿蛋白結合,其結合率OTC爲35%,TC爲35.6%~55.0%。四環素類藥物與金屬離子的配合物再和生物大分子(BSA)作用時,隨着BSA量的增加,吸光度逐漸降低,最後分解,金屬離子的存在降低了藥物與BSA的結合常數,而BSA又可分解藥物與金屬離子的配合物。研究體內一些小分子如氨基酸、維生素、配合劑等與藥物以及與配合物的作用,發現這些小分子與藥物不發生直接作用,但可與藥物競爭共存的金屬離子,使M-TC(OTC)配合物分解, 四環素類藥物與Eu 、Zn, Zr、Cu等金屬形成的配合物進入體內以後,血清可以使這些配合物分解。研究表明四環素類藥物無論是配合物形式還是遊離形式進入體內後,在複雜體液環境中都會以遊離狀態存在,尿中無配合物存在。
8.2 體內過程
各種四環素口服吸收的程度不同。土黴素,地美環素和四環素的吸收率60%~80%,多西環素和米諾環素的吸收率達90%或更高。食物會影響四環素類的吸收,但多西環素和米諾環素除外。含鋁、鈣和鎂的抗酸劑,或含鐵製劑都會減少四環素類的吸收。土黴素和四環素的血漿半衰期約8h;地美環素13h;多西環素和米諾環素爲16~20h。四環素類可穿透進入大多數組織和體液,但腦脊液中的水平達不到可靠的治療濃度。
9 藥理性能
(1) 對支原體和衣原體活性有較強的抑制作用。將從關節炎病人膝關節中分離得到的衣原體注射到兔和猴的膝內 ,同樣能引起關節炎。從反應性關節炎病人關節中也可檢查出沙眼衣原體 D NA。因此 ,支原體和衣原體是引起關節炎的可能原因。四環素等爲廣譜抗生素 ,主要用於立克次體、衣原體、支原體等病原體和多種細菌感染。
(2) 抑制基質金屬蛋白酶的活性。在R A的破壞性炎症過程中 ,膠原酶、明膠酶等基質金屬蛋白酶起到重要作用。國外報告 , RA病人在行關節形成術前口服米諾環素 ,每次 100毫克 ,每日兩次 , 10日後滑膜組織的膠原分解活性較未用該藥時低。將米諾環素直接加到 R A病人滑膜組織培養液中也能抑制膠原酶的活性。
(3) 抑制磷脂酶 A _ 2(P L A _ 2)的活性。磷脂酶 A _ 2是一種炎性介質 ,被認爲參與了 R A的發病機制 ,在 R A病人滑膜液中可檢出 P L A _ 2。米諾環素的濃度爲 20毫克 /升時 ,對 R A、骨關節炎和銀屑病性關節炎病人滑膜液中的 P L A _ 2活性的抑制率可達 62%~ 68%。
(4) 對氧自由基有較強的清除作用。活性氧自由基也是一種炎性介質 ,米諾環素對全血吞噬細胞產生的氧自由基都有強的清除作用。
10 臨牀應用
四環素類主要用於治療尿路感染;立克次體,衣原體,支原體和弧菌感染;慢性支氣管炎急性發作;萊姆病;志賀菌病;布氏菌病;腹股溝肉芽腫及替代青黴素治療梅毒.多西環素用於治療耐氯喹的惡性瘧原蟲引起的瘧疾,地美環素用於治療不適當的抗利尿激素綜合徵.產青黴素酶淋球菌對四環素有耐藥性.
目前主要用於立克次體、衣原體、支原體及迴歸熱螺旋體等非細菌性感染和布氏桿菌病,以及敏感菌引起的呼吸道、膽道、尿路及皮膚軟組織等部位的感染。
1. 四環素作爲首選或選用藥物可用於下列疾病的治療:(1)立克次體病,包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病、柯氏立克次體肺炎和Q熱;(2)支原體感染如支原體肺炎、解脲脲原體所致的尿道炎等;(3)衣原體屬感染,包括肺炎衣原體肺炎、鸚鵡熱、性病淋巴肉芽腫及沙眼衣原體感染等;(4)迴歸熱螺旋體所致的迴歸熱;(5)布魯菌病(需與氨基糖苷類聯合應用);(6)霍亂;(7)土拉熱桿菌所致的兔熱病;(8)鼠疫耶爾森菌所致的鼠疫。
11 不良反應
①胃腸道反應是常見的不良反應之一,約佔10%的病例。表現噁心、嘔吐、胃區不適、腹脹、腹瀉,重者出現食管潰瘍。反應多與藥物直接刺激有關。
②四環素促使核黃素自腎臟排泄增多,造成維生素B2缺乏,導致口、咽潰瘍,黑毛苔,肛門周圍疼痛及腹瀉等。
③引起肝腎功能損害,輕者出現肝功能異常,長期或大量應用導致肝細胞脂肪浸潤變性。而在妊娠、休克及敗血症病例可發生致死性肝毒性反應。曾多次報道孕婦應用 2~4g/d四環素治療腎盂腎炎後發生急性脂肪肝,甚至死亡。四環素的抗合成作用導致腎功能衰竭加重,血尿素氮和肌酐增高。
④應用過期失效四環素可出現類範可尼氏綜合徵,臨牀出現噁心、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血鉀及酸中毒等。
⑤去甲基金黴素能誘導腎性尿崩症及腎功能衰竭。尿崩症的發生與用藥劑量有密切關係。腎功能正常者每日用 0.6~1.2g時出現可逆性腎性尿崩症,而持續每日用1.2g導致尿崩症發生。
⑥可引起二重感染。四環素的廣譜抗菌作用使體內敏感菌被消滅,耐藥菌得以繁殖,體內菌羣平衡遭到破壞,出現二重感染。在部分病例由於難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖,其毒素作用導致僞膜性腸炎發生,臨牀出現頻繁腹瀉,大便呈黃綠色稀湯樣,雜以蛋花樣或片狀腸粘膜組織,有時可見到幾十釐米長的整段腸粘膜脫落。一旦出現僞膜性腸炎應立即停藥,給予萬古黴素或甲硝唑(滅滴靈)口服,健康人大腸桿菌混懸液灌腸,控制厭氧菌的繁殖,並根據藥敏結果選用有效抗生素控制原有的感染。
⑦此類抗生素可與磷酸鈣形成絡合物。胎兒及兒童的骨骺端及牙齒選擇性地攝取這類抗生素,使骨生長延緩和牙釉質發育不全伴凹突不平、牙尖下凹畸型及出現黃色或棕黃色素沉着,並易發生齲齒。牙齒着色與用藥時牙齒鈣化階段、用藥劑量及時間有關。四環素着色牙在中國青少年中發生率較高,尚無很好的根治辦法。爲避免此不良反應,在妊娠中期以後及8歲以下兒童禁用此類藥物。爲保護前恆牙,至少在 2歲以內不用。爲保護第3磨牙不受損害,12歲以內不用。
12 藥物相互作用
配伍注意:注射劑,遇中性及鹼性溶液時發生分解而失效,遇生物鹼沉澱劑則沉澱失效;固體劑型,遇陽離子(二價或三價離子)時,則形成不溶性、難吸收的絡合物。
除鈣、鎂、鐵、鋁等2價和3價陽離子外,鉍劑也影響四環素的吸收;碳酸氫鈉使胃液的pH值升高,導致此類藥物的溶解度下降,吸收減少;四環素與青黴素合用時,使青黴素的作用減弱。青黴素主要作用於細菌繁殖的增殖期,對穩定期作用不大。四環素主要是抑制核糖體蛋白質合成,作用於細菌繁殖的遲緩期,使細菌繁殖受抑制,致青黴素作用減弱,故一般情況下不能合用。若必須同時應用,宜先用青黴素,2~3 小時後再用四環素;四環素抑制腸道細菌繁殖,使腸道細菌合成維生素K減少,繼而凝血酶元形成減少。故與抗凝劑合用時,使抗凝作用增強,出現血尿、便血及皮下出血等出血傾向;滅吐靈增強腸蠕動,使四環素的吸收增加。
13 毒副作用
四環素類藥物大多數的直接毒性作用是由其藥物刺激性、蛋白合成抑制以及骨趨向性引起。本類藥物常用其鹽酸鹽,具有刺激性,引起胃腸反應,肌內注射可產生局部炎症;口服四環素類抗生素後,在劑量過大或使用時間稍長時,極易引起動物消化機能失常,造成腸炎和腹瀉,並形成二重感染。四環素類藥物抗菌譜廣,進入腸道,敏感菌受到抑制,不敏感或耐藥菌如真菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、魏氏梭菌趁機繁衍,致使腸道菌羣紊亂,產生新的感染菌原。爲防止消化機能障礙的發生,成年草食動物及反芻動物均不宜口服給藥。同時也應注意,大劑量或長時間注射給藥也能招致動物的消化機能失常。患畜二重感染時應先注意真菌的危害,必要時應用制黴菌素等加以治療;長期大量口服或靜脈給予大劑量四環素類藥物時,可損害肝臟,引起肝脂量增高及細小脂肪變性,因藥物沉積於肝細胞線粒體,干擾脂蛋白的合成和甘油三酯的輸出,引起肝臟的脂肪變性甚至是脂肪肝;四環素能影響骨骼的生長,沉積於嬰幼兒的牙組織又能透過胎盤,與金屬形成的絡合物被機體吸收後會導致骨骼障礙,生長停滯,在人可引起牙齒黃染、齲齒等;四環素類藥物菌可引起藥物熱、皮疹等,偶可發生血管神經性水腫、丘皰疹及輕度剝脫性皮炎,哮喘發作或伴休克樣症狀,去甲金黴素還可引起光敏性皮炎;另長期大量使用四環素類藥物還可能引起腸內合成維生素B族和維生素K的細菌受到抑制,從而引起維生素B2及K的缺乏,因而可引起舌炎、口角炎等維生素缺乏症。
15 注意事項
2. 牙齒發育期患者(胚胎期至8歲)接受四環素類可產生牙齒着色及牙釉質發育不良,故妊娠期和8歲以下患者不可使用該類藥物。
16 藥物與食物
許多金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋁、鉍等,包括含此類離子的中藥,能與本類藥絡合而成不易吸收的物質,牛奶也有類似作用,所以要避免配合使用。四環素類能抑制腸道菌羣,使基體避孕藥的肛腸循環受阻,妨礙避孕效果,應注意。