四環素類藥

心氣虛,則脈細;肺氣虛,則皮寒;肝氣虛,則氣少;腎氣虛,則泄利前後;脾氣虛,則飲食不入。
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1 拼音

sì huán sù lèi yào

2 註解

3 概述及分類

四環素類是由鏈黴菌產生或經半合成製取的一類鹼性廣譜抗生素。是快效抑菌劑, 在高濃度時也具殺菌作用。包括金黴素土黴素四環素及半合成多西環素,甲烯土黴素二甲胺四環素地美環素美他黴素等均是氫化駢四苯的衍生物

四環素類可分爲天然品與半合成品兩類。天然品有金黴素土黴素四環素去甲金黴素等。金黴素已被淘汰,去甲金黴素我國不生產。四環素土黴素較常用。半合成品有多西環素米諾環素,前者在我國較爲常用。

4 基本結構及理化性質

本類藥物的化學結構中均具有菲烷的基本骨架,爲酸鹼兩性物質,在酸性溶液中較穩定,在鹼性溶液中易破壞,臨牀一般用其鹽酸鹽

5 作用特點

四環素類的四環素、多丙環素、米諾環素 ,在抗菌作用比較上後者最強 ,不良反應也更少。米諾環素又是高脂溶性藥物 ,易進入人體組織和滑膜液等體液中。同時 ,用於治療風溼病 ,亦未見導致菌羣失調 ,增加感染性機會 ,可望成爲改善病情的抗風溼藥物

四環素類和氯黴素抗菌譜極廣,包括革蘭氏陽性陰性菌、立克次體、衣原體、支原體和螺旋體,故常稱爲廣譜抗生素

本類藥物必須先進入菌體內才能發揮抑菌作用。對於革蘭陰性細菌藥物首先以被動擴散方式經細胞外膜的親水性通道轉運,再以主動轉運方式經細胞漿膜能量依賴系統泵入胞漿內。對於革蘭陽性細菌藥物進入的轉運機制還不十分清楚。

四環素類屬快速抑菌劑,在高濃度時也有殺菌作用。其抗菌機制主要爲與細菌核蛋白體30S亞單位在A位特異性結合,阻止aa-tRNA在該位置上的聯結,從而阻止肽鏈延伸和細菌蛋白質合成。其次四環素類還可引起細胞膜透性改變,使胞內的核苷酸和其他重要成分外漏,從而抑制DNA複製

6 作用機制

作用機制主要是阻止氨酰基與核糖核蛋白體的結合,阻止肽鏈的增長和蛋白質的合成,從而抑制細菌生長,高濃度時也有殺菌作用

四環素類藥物的作用機理是抑制細菌蛋白質的合成,主要對細菌蛋白質合成的肽鏈合成階段及終止階段起作用細菌四環素類藥物能產生耐藥性,而且3種藥物之間有交叉耐藥現象。四環素類藥物可防治家禽多種疾病,如傷寒白痢霍亂傳染性滑膜炎、傳染鼻炎、慢性呼吸道病、鏈球菌病、葡萄球菌病、李氏桿菌病、螺旋體病及球蟲病等。此外,還具有減輕應激反應、增加產蛋量和提高孵化率等效力

7 耐藥性及產生機制

由於藥物化學結構相似細菌又易產生耐藥性,所以也易產生交叉耐藥性。產生耐藥性的原因,可能是細菌對本類抗生素的通透性下降,致使菌體內藥物濃度低下,而達不到抑菌作用

細菌對本類藥物耐藥性爲漸進型,近年來耐藥菌株日漸增多。耐藥產生的機制有四種:⑴藥物促進細菌核糖體保護蛋白基因表達增強,大量生成的核糖體保護蛋白與核糖體相互作用,保護細菌蛋白質合成不受藥物影響;⑵藥物使大腸埃希菌的染色體突變,導致膜孔蛋白減少,阻礙四環素類藥物的進入;⑶細菌產生四環素類藥物泵出基因,其表達的膜蛋白具有排出四環素-陽離子複合物的作用,使菌體內藥物濃度降低;⑷細菌產生滅活酶,使藥物失活。

8 藥代動力學

8.1 體內存在狀態

作爲一種體內的生物大分子白蛋白血漿的主要蛋白。研究藥物白蛋白作用,以及藥物金屬離子白蛋白相互競爭作用藥物動力學臨牀藥理學的主要內容,對搞清藥物在體內中的存在狀態十分必要,實驗表明四環素類藥物能與血漿蛋白結合,其結合率OTC爲35%,TC爲35.6%~55.0%。四環素類藥物與金屬離子配合物再和生物大分子(BSA)作用時,隨着BSA量的增加,吸光度逐漸降低,最後分解,金屬離子的存在降低了藥物與BSA的結合常數,而BSA又可分解藥物金屬離子配合物。研究體內一些小分子如氨基酸維生素、配合劑等與藥物以及與配合物作用,發現這些小分子與藥物發生直接作用,但可與藥物競爭共存的金屬離子,使M-TC(OTC)配合物分解, 四環素類藥物與Eu 、Zn, Zr、Cu等金屬形成的配合物進入體內以後,血清可以使這些配合物分解。研究表明四環素類藥物無論是配合物形式還是遊離形式進入體內後,在複雜體液環境中都會以遊離狀態存在,尿中無配合物存在。

8.2 體內過程

各種四環素口服吸收的程度不同。土黴素地美環素四環素吸收率60%~80%,多西環素米諾環素吸收率達90%或更高。食物會影響四環素類的吸收,但多西環素米諾環素除外。含鋁、鈣和鎂的抗酸劑,或含鐵製劑都會減少四環素類的吸收土黴素四環素血漿半衰期約8h;地美環素13h;多西環素米諾環素爲16~20h。四環素類可穿透進入大多數組織體液,但腦脊液中的水平達不到可靠的治療濃度。

9 藥理性能

四環素抗生素具有抗風溼作用的藥理機制有以下四個方面:

(1) 對支原體和衣原體活性有較強的抑制作用。將從關節炎病人膝關節中分離得到的衣原體注射到兔和猴的膝內 ,同樣能引起關節炎。從反應性關節炎病人關節中也可檢查沙眼衣原體 D NA。因此 ,支原體和衣原體是引起關節炎的可能原因。四環素等爲廣譜抗生素 ,主要用於立克次體、衣原體、支原體等病原體和多種細菌感染

(2) 抑制基質金屬蛋白酶的活性。在R A的破壞性炎症過程中 ,膠原酶明膠酶等基質金屬蛋白酶起到重要作用。國外報告 , RA病人在行關節形成術前口服米諾環素 ,每次 100毫克 ,每日兩次 , 10日後滑膜組織膠原分解活性較未用該藥時低。將米諾環素直接加到 R A病人滑膜組織培養液中也能抑制膠原酶的活性。

(3) 抑制磷脂酶 A _ 2(P L A _ 2)的活性。磷脂酶 A _ 2是一種炎性介質 ,被認爲參與了 R A的發病機制 ,在 R A病人滑膜液中可檢出 P L A _ 2。米諾環素的濃度爲 20毫克 /升時 ,對 R A、骨關節炎銀屑病性關節炎病人滑膜液中的 P L A _ 2活性的抑制率可達 62%~ 68%。

(4) 對氧自由基有較強的清除作用。活性氧自由基也是一種炎性介質 ,米諾環素全血吞噬細胞產生的氧自由基都有強的清除作用

10 臨牀應用

四環素類主要用於治療尿路感染;立克次體,衣原體,支原體和弧菌感染慢性支氣管炎急性發作;萊姆病志賀菌病布氏菌病腹股溝肉芽腫及替代青黴素治療梅毒.多西環素用於治療耐氯喹惡性瘧原蟲引起的瘧疾,地美環素用於治療不適當的抗利尿激素綜合徵.產青黴素淋球菌四環素耐藥性.

目前主要用於立克次體、衣原體、支原體及迴歸熱螺旋體等非細菌感染布氏桿菌病,以及敏感菌引起的呼吸道、膽道、尿路及皮膚組織等部位的感染

1. 四環素作爲首選或選用藥物可用於下列疾病的治療:(1)立克次體病,包括流行性斑疹傷寒地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病、柯氏立克次體肺炎Q熱;(2)支原體感染支原體肺炎解脲脲原體所致的尿道炎等;(3)衣原體感染,包括肺炎衣原體肺炎鸚鵡熱性病淋巴肉芽腫沙眼衣原體感染等;(4)迴歸熱螺旋體所致的迴歸熱;(5)布魯菌病(需與氨基糖苷類聯合應用);(6)霍亂;(7)土拉熱桿菌所致的兔熱病;(8)鼠疫耶爾森菌所致的鼠疫

2. 四環素類亦可用於對青黴素抗生素過敏的破傷風氣性壞疽雅司梅毒淋病非淋菌性尿道炎鉤端螺旋體病的治療。

3. 也可用於炎症反應顯著痤瘡的治療。

11 不良反應

①胃腸道反應是常見的不良反應之一,約佔10%的病例。表現噁心嘔吐胃區不適、腹脹腹瀉,重者出現食管潰瘍反應多與藥物直接刺激有關。

四環素促使核黃素腎臟排泄增多,造成維生素B2缺乏,導致口、咽潰瘍,黑毛苔,肛門周圍疼痛腹瀉等。

③引起肝腎功能損害,輕者出現肝功能異常,長期或大量應用導致肝細胞脂肪浸潤變性。而在妊娠休克敗血症病例可發生致死性肝毒性反應。曾多次報道孕婦應用 2~4g/d四環素治療腎盂腎炎發生急性脂肪肝,甚至死亡。四環素的抗合成作用導致腎功能衰竭加重,血尿素氮和肌酐增高。

④應用過期失效四環素可出現類範可尼氏綜合徵,臨牀出現噁心、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血鉀及酸中毒等。

⑤去甲基金黴素能誘導腎性尿崩症及腎功能衰竭。尿崩症發生與用藥劑量有密切關係。腎功能正常者每日用 0.6~1.2g時出現可逆性腎性尿崩症,而持續每日用1.2g導致尿崩症發生

⑥可引起二重感染四環素的廣譜抗菌作用使體內敏感菌被消滅,耐藥菌得以繁殖,體內菌羣平衡遭到破壞,出現二重感染。在部分病例由於難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖,其毒素作用導致僞膜性腸炎發生,臨牀出現頻繁腹瀉大便呈黃綠色稀湯樣,雜以蛋花樣或片狀腸粘膜組織,有時可見到幾十釐米長的整段腸粘膜脫落。一旦出現僞膜性腸炎應立即停藥,給予萬古黴素甲硝唑滅滴靈)口服,健康人大腸桿菌混懸液灌腸,控制厭氧菌的繁殖,並根據藥敏結果選用有效抗生素控制原有的感染

⑦此類抗生素可與磷酸鈣形成絡合物胎兒兒童的骨骺端及牙齒選擇性地攝取這類抗生素,使骨生長延緩和牙釉質發育不全伴凹突不平、牙尖下凹畸型及出現黃色或棕黃色素沉着,並易發生齲齒牙齒着色與用藥時牙齒鈣化階段、用藥劑量及時間有關。四環素着色牙在中國青少年中發生率較高,尚無很好的根治辦法。爲避免此不良反應,在妊娠中期以後及8歲以下兒童禁用此類藥物。爲保護前恆牙,至少在 2歲以內不用。爲保護第3磨牙不受損害,12歲以內不用

四環素可引起過敏反應,如藥疹藥物熱、哮喘血管性水腫過敏性休克、光敏性皮炎(去甲基金黴素多見)及誘發紅斑狼瘡等。

⑨動物試驗已經證四環素致畸作用,故在臨牀應用此類藥物時應引起足夠的重視。

12 藥物相互作用

配伍注意注射劑,遇中性及鹼性溶液發生分解而失效,遇生物鹼沉澱劑則沉澱失效;固體劑型,遇陽離子(二價或三價離子)時,則形成不溶性、難吸收絡合物

除鈣、鎂、鐵、鋁等2價和3價陽離子外,鉍劑也影響四環素吸收碳酸氫鈉使胃液pH值升高,導致此類藥物溶解度下降,吸收減少;四環素青黴素合用時,使青黴素作用減弱。青黴素主要作用細菌繁殖的增殖期,對穩定作用不大。四環素主要是抑制核糖體蛋白質合成,作用細菌繁殖的遲緩期,使細菌繁殖受抑制,致青黴素作用減弱,故一般情況下不能合用。若必須同時應用,宜先用青黴素,2~3 小時後再用四環素四環素抑制腸道細菌繁殖,使腸道細菌合成維生素K減少,繼而凝血酶元形成減少。故與抗凝劑合用時,使抗凝作用增強,出現血尿便血及皮下出血出血傾向;滅吐靈增強腸蠕動,使四環素吸收增加。

13 副作用

四環素類藥物大多數的直接毒性作用是由其藥物刺激性、蛋白合成抑制以及骨趨向性引起。本類藥物常用其鹽酸鹽,具有刺激性,引起胃腸反應,肌內注射可產生局部炎症;口服四環素抗生素後,在劑量過大或使用時間稍長時,極易引起動物消化機能失常,造成腸炎腹瀉,並形成二重感染四環素類藥抗菌譜廣,進入腸道敏感菌受到抑制,不敏感耐藥菌如真菌大腸桿菌變形桿菌綠膿桿菌、魏氏梭菌趁機繁衍,致使腸道菌羣紊亂,產生新的感染菌原。爲防止消化機能障礙的發生,成年草食動物及反芻動物均不宜口服給藥。同時也應注意,大劑量或長時間注射給藥也能招致動物的消化機能失常。患畜二重感染時應先注意真菌危害,必要時應用制黴菌素等加以治療;長期大量口服或靜脈給予大劑量四環素類藥物時,可損害肝臟,引起肝脂量增高及細小脂肪變性,因藥物沉積於肝細胞線粒體干擾脂蛋白的合成和甘油三酯的輸出,引起肝臟脂肪變性甚至是脂肪肝四環素能影響骨骼生長,沉積於嬰幼兒的牙組織又能透過胎盤,與金屬形成的絡合物被機體吸收後會導致骨骼障礙,生長停滯,在人可引起牙齒黃染、齲齒等;四環素類藥物菌可引起藥物熱、皮疹等,偶可發生血管神經性水腫丘皰疹及輕度剝脫性皮炎哮喘發作或伴休克症狀去甲金黴素還可引起光敏性皮炎;另長期大量使用四環素類藥物還可能引起腸內合成維生素B族和維生素K細菌受到抑制,從而引起維生素B2及K的缺乏,因而可引起舌炎口角炎維生素缺乏症

14 禁忌

四環素禁用於腎功能損傷病人、妊娠婦女、哺乳婦女和7歲以下兒童。有肝功能減退的病人應慎用。對四環素抗生素過敏的病人亦不宜使用。

15 注意事項

1. 禁用於對四環素類過敏的患者

2. 牙齒發育患者胚胎期至8歲)接受四環素類可產生牙齒着色及牙釉質發育不良,故妊娠期和8歲以下患者不可使用該類藥物

3. 哺乳期患者應避免應用或用藥期間暫停哺乳。

4. 四環素類可加重氮質血癥,已有腎功能損害者應避免用四環素,但多西環素米諾環素仍可謹慎應用。

5. 四環素類可致肝損害,原有肝病者不宜應用。

16 藥物與食物

許多金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋁、鉍等,包括含此類離子中藥,能與本類藥絡合而成不易吸收的物質,牛奶也有類似作用,所以要避免配合使用。四環素類能抑制腸道菌羣,使基體避孕藥的肛腸循環受阻,妨礙避孕效果,應注意

17 未來發展

1981年Chopro等發表題爲20世紀80年代初四環素類展望,綜述中談到四環素在人和獸醫中使用的作用模式分子研究及其抗性基因生化基礎,對可能作爲治療劑引入的其他四環素類似物也進行了評價。後十年中四環素類治療應用上的進一步改變,及我們對作用分子基礎和耐藥性理解有很大提高。對四環類藥物的研究又引起人們新的關注。

當藥分子進入體內後,處在一個生物大分子金屬離子和其他內源性、外源性物質包圍的複雜環境之中.研究在複雜環境中藥分子的存在狀態,對闡明藥物在體內的運輸、吸收代謝等途徑及藥理作用有重要意義.

18 相關出處

新編藥物

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