3 秋水仙鹼藥典標準
3.1 品名
3.1.1 中文名
3.1.2 漢語拼音
Qiushuixianjian
3.1.3 英文名
Colchicine
3.2 結構式
3.3 分子式與分子量
C22H25NO6 399.44
3.4 來源(名稱)、含量(效價)
本品爲百合科植物麗江山慈菇Iphigenia indica Kunthet Benth.的球莖中提取得到的一種生物鹼。按無水、無溶劑物計算,含C22H25NO6不得少於97.0%。[1]
3.5 性狀
本品爲類白色至淡黃色結晶性粉末;無臭;略有引溼性;遇光色變深。
本品在乙醇或三氯甲烷中易溶,在水中溶解(但在一定濃度的水溶液中能形成半水合物的結晶析出),在乙醚中極微溶解。
3.5.1 比旋度
取本品,精密稱定,加乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液,依法測定(2010年版藥典二部附錄Ⅵ E),按無水、無溶劑物計算,比旋度爲-240°至-250°。
3.6 鑑別
(1)取本品,加乙醇溶解並稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液,照紫外-可見分光光度法(2010年版藥典二部附錄Ⅳ A),在243nm與350nm的波長處測定吸光度,243nm波長處的吸光度與350nm波長處的吸光度的比值應爲1.7~1.9。
(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》277圖)一致。
3.7 檢查
3.7.1 有關物質
避光操作。取本品適量,加水-甲醇(1;1)溶解並稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液,作爲供試品溶液;精密量取適量,加水-甲醇(1:1)分別定量稀釋製成每1ml中含10μg與0.5μg的溶液,作爲對照溶液(1)與(2)。照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)試驗,用辛烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑,以水爲流動相A,以甲醇-水(55:45)爲流動相B,流速爲每分鐘1.0ml,檢測波長爲254nm。先以流動相A-流動相B(30:70)等度洗脫,柱溫20℃,待秋水仙鹼峯洗脫完畢後立即按下表進行梯度洗脫;理論板數按秋水仙鹼峯計算不低於5000,雜質Ⅰ峯(相對保留時間約爲0.9)與秋水仙鹼峯的分離度應符合要求。精密量取對照溶液(2)20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使秋水仙鹼色譜峯信噪比不小於10;再精密量取供試品溶液、對照溶液(1)與對照溶液(2)各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至秋水仙鹼峯保留時間的2.5倍。供試品溶液色譜圖中,雜質I的峯面積不得大於對照溶液(1)主峯面積的3.5倍(3.5%),其他單個雜質峯面積均不得大於對照溶液(1)主峯面積(1%),各雜質峯面積的和不得大於對照溶液(1)主峯面積的5倍(5%),色譜圖中任何小於對照溶液(2)主峯面積的峯可忽略不計。
時間(分鐘) | 流動相A(%) | 流動相B(%) | 柱溫(℃) |
0~10 | 30→10 | 70→90 | 30 |
10~ | 10 | 90 | 30 |
3.7.2 去甲秋水仙鹼
取本品0.05g,加水5ml溶解後,加三氯化鐵試液0.1ml,搖勻,如顯綠色,與同體積的對照溶液(取比色用氯化鈷液1ml、比色用重鉻酸鉀液1.5ml與比色用硫酸銅液2.5ml,搖勻,即得)比較,不得更深。
3.7.3 殘留溶劑
3.7.3.1 乙酸乙酯與三氯甲烷
取本品約0.3g,精密稱定,置20ml頂空瓶中,精密加水10ml使溶解,密封,作爲供試品溶液;分別精密稱取乙酸乙酯與三氯甲烷各適量,加水定量稀釋製成每1ml中約含0.75mg與3μg的混合溶液,精密量取10ml,置20ml頂空瓶中,密封,作爲對照品溶液。照殘留溶劑測定法(2010年版藥典二部附錄Ⅷ P第一法)試驗,以聚乙二醇( PEG-20M)(或極性相近)爲固定液,柱溫爲75℃,進樣口溫度爲200℃,檢測器溫度爲250℃,頂空瓶平衡溫度爲80℃,平衡時間爲30分鐘。取對照品溶液頂空進樣,乙酸乙酯峯與三氯甲烷峯分離度應符合要求。精密量取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣,記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算,含乙酸乙酯不得過6.0%,含三氯甲烷不得過0.01%。
3.7.4 水分
取本品,照水分測定法(2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法 A)測定,含水分不得過2.0%。
3.7.5 熾灼殘渣
不得過0.1%(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N)。
3.8 含量測定
取本品約0.25g,精密稱定,加無水冰醋酸50ml使溶解,加醋酐5ml,照電位滴定法(2010年版藥典二部附錄Ⅶ A),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於39.94mg的C22H25NO6 。
3.9 類別
3.10 貯藏
3.11 製劑
3.12 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
4 秋水仙鹼介紹
4.1 藥品名稱
4.2 英文名稱
Colchicine
4.3 別名
秋水仙素;Colc;Colcemide;Colchicina;Colchicinum;Colchineos;Colcin;NST-757
4.4 分類
4.5 劑型
1.片劑:0.25mg,0.5mg,1mg;
2.注射劑:0.1%,1mg(1ml)。
4.6 秋水仙鹼的藥理作用
秋水仙鹼系由秋水仙和滇產山慈菇中提取的一種生物鹼。它可以直接作用於細胞分裂,使紡錘體結構無法形成,阻止有絲分裂,使其停止於M期,最終導致細胞死亡。分裂旺盛的組織細胞最先受到影響。秋水仙鹼可直接作用於骨髓,引起暫時性白細胞減少或再生障礙性貧血。還可降低體溫、抑制呼吸中樞、增加對中樞神經抑制藥物的敏感性;增加擬交感神經藥物的反應,收縮血管,和通過對血管運動中樞的興奮作用引起高血壓;興奮膽鹼能神經,加強胃腸活動,但有時反而致胃腸道蠕動減慢。早在18世紀,秋水仙鹼已用於治療急性痛風,因它可以抑制粒細胞浸潤和乳酸的生成,起消炎止痛的作用,對急性痛風性關節性關節炎有特異性作用,用藥後數小時關節內的紅、腫、痛、熱症狀即可消失。對一般疼痛、炎症及慢性痛風均無效,也不影響尿酸的排泄和其在血中的濃度。此外,秋水仙鹼還是一典型的有絲分裂毒素,有強大的抑制分裂作用。其作用機制是與紡錘體體微小管蛋白結合,影響紡錘體的形成而阻止細胞的有絲分裂,使細胞核結構異常導致細胞死亡。對分裂旺盛的作用更強,屬週期特異性藥物。
4.7 秋水仙鹼的藥代動力學
秋水仙鹼口服吸收良好。tmax1~2h,在細胞內的分佈比細胞外多,進入白細胞內藥物比血清中濃度高10倍,並以此水平維持24h,以後慢慢下降。由於有首過效應,使生物利用度降低,血漿蛋白結合率爲31%,Vd1~2L/kg,t1/2約1h。大部分在肝臟代謝,經膽汁排出,約20%以原形從腎臟排出。肝病患者從腎臟排泄增加,停藥後藥物排泄可持續10天。治療痛風一般口服後12h作用開始,療效持續48~72h。肝癌患者口服2mg後很快達峯,但很快消失,而痛風患者消失緩慢。
4.8 秋水仙鹼的適應證
主要用於急性痛風。也可用於白血病、皮膚癌、乳腺癌。用於白塞病(貝赫切特綜合徵)患者。預防和控制急性痛風的發作。
4.9 秋水仙鹼的禁忌證
4.10 注意事項
1.年老、體弱者慎用。
3.嚴重腎、心功能不全者慎用。
4.胃腸疾病者慎用。
5.治療急性痛風,每個療程期間應停藥3天,以免發生蓄積性中毒,患者疼痛一旦消失立即停藥。
6.胃腸道反應是嚴重中毒的前驅症狀,一出現時應立即停藥,否則會引起劇毒反應。
7.治療期間應定期檢查肝腎功能、血常規、造血功能。秋水仙鹼極量爲每天6mg,儘管給藥方法不同,但每天劑量不得超過6mg。
4.11 秋水仙鹼的不良反應
1.可引起白細胞、血小板減少,貧血,反應程度與個體差異有關。
2.胃腸道反應:多見,表現爲食慾缺乏、噁心、嘔吐、腹脹、便祕,重者出現腸麻痹。
3.可抑制呼吸中樞,增加對中樞抑制藥物的敏感性,增強擬交感神經藥物的反應,使血管收縮。還可以通過對血管運動中樞的興奮而引起高血壓。
4.12 秋水仙鹼的用法用量
1.每次1~2mg(或複方秋水仙鹼2~4ml)加入5%葡萄糖注射劑中緩慢滴注,每天1次,20~40mg爲1個療程。
2.靜脈注射或動脈注射:每次1mg,加入5%葡萄糖注射劑或生理鹽水40ml中緩慢推注,總量酌情增鹼。
3.口服:痛風發作時口服片劑每次1mg,以後每2小時服0.5mg至痛風消失,或出現中毒症狀時即停藥。預防發作,每天0.5mg,分2~3次服。秋水仙鹼亦可作瘤內注射。
4.13 藥物相互作用
1.與鎮靜催眠藥、鎮痛藥、麻醉藥合用可增強後者諸藥的作用,可致過度鎮靜。
2.與腎上腺素、麻黃鹼合用可增強腎上腺素、麻黃鹼的擬腎上腺素作用。
5.氫氯噻嗪等噻嗪類利尿藥能提高尿酸血濃度,與秋水仙鹼同時應用可影響秋水仙鹼的抗痛風療效。
6.與中樞神經系統抑制藥合用,使後者作用增強,擬交感神經藥的反應加強;與維生素B12合用,導致後者吸收不良;與氯丙嗪合用,後者可減弱秋水仙鹼的作用;與糖皮質激素合用,可減輕秋水仙鹼的毒性和骨髓抑制作用;與維生素B6、肌苷酸鈉、甘露醇配伍,可減輕秋水仙鹼的毒性;二巰丙醇可治療秋水仙鹼中毒;美司坦局部封閉,可減輕秋水仙鹼滲漏皮下所致的組織壞死;與石蒜在抗腫瘤方面,有交叉耐藥性,故兩藥不宜聯用或應交替使用。
4.14 專家點評
1.治療肝硬化:秋水仙鹼有抗肝纖維化作用,臨牀應用證明,能改善嚴重肝硬化患者的病情和肝功能,延長存活時間,且與病因無關。每天口服1~2mg,可連服數月,未見明顯不良反應。
2.治療慢性活動性肝炎:秋水仙鹼通過免疫抑制作用而對慢性活動性肝炎有效,遲發性超敏反應增強,有效率可達60%以上。
3.緩解椎間盤病變患者的慢性疼痛:Michael Rask用秋水仙鹼治療1000例患有頑固性椎間盤病而導致的慢性背痛患者,疼痛緩解有效率達92%。其機制與秋水仙鹼能減輕局部炎症和消除脊柱區域的沉積物有關。秋水仙鹼原爲抗痛風藥、抗腫瘤藥。近年將其作爲多形白細胞化學趨化抑制劑來使用。貝赫切特綜合徵患者常有多形核白細胞趨化性升高,用秋水仙鹼治療可取得一定療效。秋水仙鹼對乳腺癌有一定效果,有報道作爲乳腺癌的術前、術中、術後輔助化療,降低局部複發率,提高了生存率。
5 參考資料
- ^ [1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版:第一增補本[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010.