1 概述
清開靈注射液爲中成藥,研製方,注射液。是在安宮牛黃丸配方基礎上由北京中醫學院研製的產品。主要成分爲膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷、金銀花[1]。具有清熱解毒,化痰通絡,醒神開竅的功效。用於熱病,神昏,中風偏癱,神志不清;急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓形成、腦出血見上述證候者。
《中華人民共和國衛生部藥品標準》載有清開靈注射液的部頒標準。
2 清開靈注射液的臨牀研究
清開靈注射液是在安宮牛黃丸配方基礎上由北京中醫學院(現北京中醫藥大學)研製的新產品,經臨牀治療乙型腦炎、病毒型腦炎98例,總有效率達90%;治療肺性腦病120例,總有效率在80%以上;治療重症肝炎51例,其中單純用本品治療20例,無一例死亡;治療急性胰腺炎54例,結果治癒36例,基本治癒11例,顯效5例,總有效率爲96.3%;治療感染性高熱98例,總有效率爲92.7%,平均退熱天數爲2.5天;治療精神病29例,有效率爲72.4%。實驗研究表明,該藥對實驗性四氯化碳肝損傷具有保護作用,具有使血氮和乳酸下降恢復肝功的作用;腹腔注射該藥,能使大鼠腦內藍斑AchE活性顯著增加,藍斑內MAD未見到規律性變化。該藥具有療效好、見效快、給藥方便等優點。
3 清開靈注射液的藥典標準
3.1 品名
Qingkailing Zhusheye
3.2 處方
膽酸、珍珠母(粉)、豬去氧膽酸、梔子、水牛角(粉)、板藍根、黃芩苷、金銀花
3.3 製法
以上八味,板藍根加水煎煮二次,每次1小時,合併煎液,濾過,濾液濃縮至200ml,加乙醇使含醇量達60%,冷藏,濾過,濾液回收乙醇,加水,冷藏備用。梔子加水煎煮二次,第一次1小時,第二次0.5小時,合併煎液,濾過,濾液濃縮至25ml,加乙醇使含醇量達60%,冷藏,濾過,濾液回收乙醇,加水,冷藏備用。金銀花加水煎煮二次,每次0.5小時,合併煎液,濾過,濾液濃縮至60ml,加乙醇使含醇量達75%,濾過,濾液調節pH值至8.0,冷藏,回收乙醇,再加乙醇使含醇量達85%,冷藏,濾過,濾液回收乙醇,加水,冷藏備用。水牛角粉用氫氧化鋇溶液、珍珠母粉用硫酸分別水解7~9小時,濾過,合併濾液,調節pH值至3.5~4.0,濾過,濾液加乙醇使含醇量達60%,冷藏,濾過,濾液回收乙醇,加水,冷藏備用。將梔子液、板藍根液和水牛角、珍珠母水解混合液合併後,加到膽酸、豬去氧膽酸的75%乙醇溶液中,混勻,加乙醇使含醇量達75%,調節pH值至7.0,冷藏,濾過,濾液回收乙醇,加水,冷藏備用。黃芩苷用注射用水溶解,調pH值至7.5,加入金銀花提取液,混勻,與上述各備用液合併,混勻,並加注射用水至1000ml,再經活性炭處理後,冷藏,灌封,滅菌,即得。
3.4 性狀
本品爲棕黃色或棕紅色的澄明液體。
3.5 鑑別
(1)取本品10ml,置水浴上蒸乾,放冷,殘渣加乙醇1ml使溶解,取上清液作爲供試品溶液。另取梔子苷對照品,加乙醇製成每1ml含4mg的溶液,作爲對照品溶液。照薄層色譜法(2010年版藥典一部附錄Ⅵ B)試驗,吸取上述兩種溶液各5μl,分別點於同一硅膠G薄層板上,以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5:5:1:1)爲展開劑,展開,取出,晾乾,噴以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中,在與對照品色譜相應的位置上,顯相同顏色的斑點。
(2)取本品1ml,加乙醇2ml,混勻,作爲供試品溶液。另取膽酸對照品、豬去氧膽酸對照品,加乙醇製成每1ml各含1mg的混合溶液,作爲對照品溶液。照薄層色譜法(2010年版藥典一部附錄Ⅵ B)試驗,吸取上述兩種溶液各5μl,分別點於同一硅膠G薄層板上,以異辛烷-乙酸乙酯-冰醋酸(15:7:5)爲展開劑,展開,取出,晾乾,噴以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中,在與對照品色譜相應的位置上,顯相同顏色的斑點。
(3)取黃芩苷對照品,加70%乙醇製成每1ml含1mg的溶液,作爲對照品溶液。照薄層色譜法(2010年版藥典一部附錄Ⅵ B)試驗,吸取[鑑別](2)項下的供試品溶液及上述對照品溶液各2μl,分別點於同一聚酰胺薄膜上,以醋酸爲展開劑,展開,取出,晾乾,噴以1%三氯化鐵乙醇溶液。供試品色譜中,在與對照品色譜相應的位置上,顯相同顏色的斑點。
3.6 指紋圖譜
照高效液相色譜法(2010年版藥典一部附錄Ⅵ D)測定。
3.6.1 色譜條件與系統適用性試驗
以十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑(色譜柱Phenomenex Luna C18250mm×4.6mm,5um);以乙腈爲流動相A,以0.1%甲酸溶液爲流動相B,按下表中的規定進行梯度洗脫;流速爲0.5ml/min;檢測波長爲254nm,柱溫爲25℃。理論板數按梔子苷峯計算應不低於100000。
時間(分鐘) | 流動相A(%) | 流動相B(%) |
0~42 | 0→12 | 100→88 |
42~65 | 12→19 | 88→81 |
65~75 | 19→100 | 81→0 |
75~85 | 100→0 | 0→100 |
3.6.2 參照物溶液的製備
取梔子苷對照品適量,精密稱定,加甲醇製成每1ml含0.2mg的溶液,即得。
3.6.3 供試品溶液的製備
取本品,濾過,取續濾液,即得。
3.6.4 測定法
分別精密吸取參照物溶液與供試品溶液各10ul,注入液相色譜儀,測定,記錄65分鐘內的色譜峯,即得。
本品指紋圖譜中應呈現與梔子苷對照品色譜峯保留時間一致的色譜峯,並應出現10個共有峯,以1、3、5、6、7、8、9、10(S)號峯爲標記,經中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統軟件計算,與對照指紋圖譜相比較,相似度不得低於0.80。
3.7 檢查
3.7.1 山銀花
取本品20ml,加鹽酸3滴,邊加邊攪拌,濾過,濾液加氫氧化鈉試液調節pH值至7,用水飽和的正丁醇振搖提取2次,每次30ml,合併正丁醇液,用氨試液洗滌兩次,每次30ml,分取正丁醇層,蒸乾,殘渣加甲醇Zml使溶解,作爲供試品溶液。另取灰氈毛忍冬皁苷乙對照品,加甲醇製成每1ml含1mg的溶液,作爲對照品溶液。照薄層色譜法(2010年版藥典一部附錄Ⅵ B)試驗,吸取上述兩種溶液各2ul,分別點於同一硅膠G薄層板上,以三氯甲烷一甲醇一水(6:4:1)爲展開劑,展開,取出,晾乾,噴以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加熱至斑點顯色清晰,供試品色譜中,在與對照品色譜相應的位置上,不得顯相同顏色的斑點。
3.7.2 溶液的顏色
精密量取本品1ml,置50ml量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,與黃色10號標準比色液(2010年版藥典一部附錄Ⅺ A第一法)比較,應不得更深。[2]
3.7.3 pH值
應爲6.8~7.5(2010年版藥典一部附錄Ⅶ G)。
3.7.4 熾灼殘渣
精密量取本品5ml,依法測定(2010年版藥典一部附錄Ⅸ J),每1ml應爲3.0~8.5mg。
3.7.5 總固體
精密量取本品2ml,置105℃乾燥至恆重的蒸發皿中,蒸乾,在105℃乾燥2小時,移至乾燥器中,冷卻30分鐘,迅速精密稱定重量,每1ml遺留殘渣應爲30~60mg。[2]
3.7.6 有關物質
除蛋白質、樹脂、草酸鹽外,照注射劑有關物質檢查法(2010年版藥典一部附錄Ⅸ S)檢查,應符合規定。
3.7.7 蛋白質
3.7.8 樹脂
取本品5ml,加三氯甲烷10ml,振搖提取,分取三氯甲烷液,置水浴上蒸乾,殘渣加冰醋酸2ml使溶解,置具塞試管中,加水3ml,混勻,放置30分鐘,可有輕微渾濁,不得出現絮狀物或沉澱。[2]
3.7.9 草酸鹽
取本品5ml,置離心管中,滴加6mol/L鹽酸溶液5滴,攪勻,離心,吸取上清液,濾過,取濾液2ml,調節pH值至5~6,加3%氯化鈣溶液2~3滴,放置10分鐘,不得出現沉澱。
3.7.10 重金屬
精密量取本品1ml,置坩堝中,蒸乾,再緩緩熾灼至完全灰化,放冷,照重金屬檢查法(2010年版藥典一部附錄Ⅸ E第一法)檢查,含重金屬不得過百萬分之十。
3.7.11 異常毒性
取本品,依法檢查(2010年版藥典一部附錄XIII E[2]),靜脈注射給藥,劑量按每隻小鼠注射0.5ml,應符合規定。
3.7.12 過敏反應
取本品,依法檢查(2010年版藥典一部附錄XIII G),應符合規定。[2]
3.7.13 熱原
取本品,依法檢查(2010年版藥典一部附錄XIII A),劑量按家兔體重每1kg注射5ml,應符合規定。
3.7.14 溶血與凝聚
取本品,依法檢查(2010年版藥典一部附錄XIII H),應符合規定。[2]
3.7.15 其他
應符合注射劑項下有關的各項規定(2010年版藥典一部附錄Ⅰ U)。
3.8 含量測定
3.8.1 膽酸
3.8.1.1 豬去氧膽酸
照高效液相色譜法(2010年版藥典一部附錄ⅥD)測定。
3.8.1.1.1 色譜條件與系統適用性試驗
以十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑;以甲醇一乙腈-0.1%甲酸溶液(68:17:15)爲流動相;用蒸發光散射檢測器檢測。理論板數按膽酸峯計算應不低於4000。
3.8.1.1.2 對照品溶液的製備
取膽酸對照品、豬去氧膽酸對照品適量,精密稱定,加甲醇製成每1ml含0.2mg和豬去氧膽酸0.1mg的混合溶液,即得。
3.8.1.1.3 供試品溶液的製備
精密量取本品1ml,置10ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續濾液,即得。
3.8.1.1.4 測定法
分別精密吸取對照品溶液5ul、15ul,供試品溶液10ul,注入液相色譜儀,測定,以外標兩點法對數方程計算,即得。
本品每1ml含膽酸(C24H40O5)應爲1.50~3.25mg;含豬去氧膽酸(C24H40O4)應爲1.00~3.20mg。[2]
3.8.2 梔子
照高效液相色譜法(2010年版藥典一部附錄Ⅵ D)測定。
3.8.2.1 色譜條件與系統適用性試驗
以十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑;以乙腈-水(10:90)爲流動相;檢測波長爲238nm。理論板數按梔子苷峯計算應不低於3000。
3.8.2.2 對照品溶液的製備
取梔子苷對照品適量,精密稱定,加甲醇製成每1ml含30μg的溶液,即得。
3.8.2.3 供試品溶液的製備
精密量取本品5ml[2],置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續濾液,即得。
3.8.2.4 測定法
分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl,注入液相色譜儀,測定,即得。
本品每1ml含梔子以梔子苷(C17H24O10)計,不得少於0.10mg。
3.8.3 黃芩苷
照高效液相色譜法(2010年版藥典一部附錄Ⅵ D)測定。
3.8.3.1 色譜條件與系統適用性試驗
以十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑;以甲醇-水-磷酸(47:53:0.2)爲流動相;檢測波長爲276nm。理論板數按黃芩苷峯計算應不低於3000。
3.8.3.2 對照品溶液的製備
取黃芩苷對照品適量,精密稱定,置100ml量瓶中,加70%乙醇適量使溶解,加流動相1ml,再加70%乙醇稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml,置10ml量瓶中,加70%乙醇稀釋至刻度,搖勻,[2]即得(每1ml中含黃芩苷50μg)。
3.8.3.3 供試品溶液的製備
精密量取本品1ml,置100ml量瓶中,加70%乙醇稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續濾液,即得。
3.8.3.4 測定法
分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl,注入液相色譜儀,測定,即得。
本品每1ml含黃芩苷(C21H18O11),應爲3.5~5.5mg。
3.8.4 總氮量
精密量取本品0.5ml,照氮測定法(2010年版藥典一部附錄Ⅸ L第二法)測定,即得。
本品每1ml含總氮(N)應爲2.2~3.0mg。
3.9 功能與主治
清熱解毒,化痰通絡,醒神開竅。用於熱病,神昏,中風偏癱,神志不清;急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓形成、腦出血見上述證候者。
3.10 用法與用量
肌內注射,一日2~4ml。
重症患者靜脈滴注,一日20~40ml,以10%葡萄糖注射液200ml或氯化鈉注射液100ml稀釋後使用。
3.11 注意
(2)如出現過敏反應應及時停藥並做脫敏處理。
(3)本品如產生沉澱或渾濁時不得使用。如經10%葡萄糖或氯化鈉注射液稀釋後,出現渾濁亦不得使用。
(4)藥物配伍:到目前爲止,已確認清開靈注射液不能與硫酸慶大黴素、青黴素G鉀、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅黴素、多巴胺、山梗菜鹼、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用。
(5)清開靈注射液稀釋以後,必須在4小時以內使用。
(6)輸液速度:注意滴速勿快,兒童以20~40滴/分爲宜,成年人以40~60滴/分爲宜。
(7)除按[用法與用量]中說明使用以外,還可用5%葡萄糖注射液、氯化鈉注射液按每10ml藥液加入100ml溶液稀釋後使用。
3.12 規格
(1)每支裝2ml (2)每支裝10ml
3.13 貯藏
密閉。
3.14 注:
3.14.1 1.膽酸
取本品20mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加甲醇使溶解並稀釋至刻度,搖勻,照清開靈注射液[含量測定]膽酸 豬去氧膽酸項下方法,依法測定。
本品含膽酸(C24H40O5)不得少於80.0%。
3.14.2 2.豬去氧膽酸
取本品10mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加甲醇使溶解並稀釋至刻度,搖勻;照清開靈注射液[含量測定]膽酸 豬去氧膽酸項下方法,依法測定。
本品含豬去氧膽酸(C24H40O4)不得少於80.0%。
3.14.3 3.黃芩苷
取本品10mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加70%乙醇適量使溶解,加流動相1ml,再加70%乙醇稀釋至刻度,搖勻;精密量取5ml,置10ml量瓶中,加70%乙醇稀釋至刻度,搖勻,照清開靈注射液[含量測定]黃芩苷項下方法,依法測定。
本品含黃芩苷(C21H18Oll)不得少於90.0%。[2]
3.15 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
4 清開靈注射液的中藥部頒標準
4.1 拼音名
Qingkailing Zhusheye
4.2 標準編號
WS3-Bb-0077-95
4.3 處方
膽酸 珍珠母 豬去氧膽酸 梔子 水牛角 板藍根 黃芩甙 金銀花
4.4 性狀
本品爲棕黃色或棕紅色的澄明液體。
4.5 鑑別
(1)取本品0.5ml,加新制的糠醛溶液(1→100)1ml與硫酸溶液(取硫酸50 ml,加水65ml,混合)10ml,混勻,在70℃水浴中加熱,溶液顯灰紫色。
(2)取本品10ml,置水浴上蒸乾,放冷,殘渣加乙醇1ml使溶解,取上清液作爲供試品溶液。另取梔子甙對照品,加乙醇製成每1ml含4mg的溶液,作爲對照品溶液。照薄層色譜法(附錄57頁)試驗,吸取上述兩種溶液各5μl,分別點於同一硅膠G薄層板上,以醋酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5:5:1:1)爲展開劑,展開,取出,晾乾,噴以10%硫酸乙醇溶液,在105℃烘約10分鐘。供試品色譜中,在與對照品色譜相應的位置上,顯相同顏色的斑點。
4.6 檢查
pH值 應爲6.8~7.5(附錄40頁)。 重金屬 精密量取本品1ml,置坩堝中,蒸發至幹,再緩緩烘灼至完全灰化,放冷, 照重金屬檢查法(附錄42頁第一法)檢查,含重金屬不得過十萬分之二。 異常毒性 劑量按每隻小鼠注射本品0.5ml,應符合規定(二部附錄106頁)。 熱原 劑量按家兔體重每1kg注射5ml,應符合規定(附錄62頁)。 其他 應符合注射劑項下有關的各項規定(附錄19頁)。
4.7 含量測定
含氮量 精密量取本品0.5ml,照氮測定法(附錄45頁二法)測定,即得。
本品含氮(N)應爲標示量的90.0~120.0%。
黃芩甙 精密量取本品1.5ml置離心管中,滴加鹽酸溶液(6mol/L)2滴,攪拌均勻,即析出沉澱,離心,棄去上清液(切勿使沉澱損失),沉澱用鹽酸溶液(0.2mol/L)5滴洗滌 1次,加70%乙醇約5ml,微熱使溶解,定量轉入50ml量瓶中,用70%乙醇稀釋至刻度,搖勻,精密量取1ml,置25ml量瓶中,加鹽酸液(0.2mol/L)稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法(附錄51頁)試驗,在276nm波長處測定吸收度,按黃芩甙(C21H18O11)吸收係數(E1% 1cm)爲631計算,即得。
本品含黃芩甙(C21H18O11)應爲標示量的85.0~105.0%。
4.8 功能與主治
清熱解毒,化痰通絡,醒神開竅。用於熱病神昏,中風偏癱,神志不清,亦可用於急慢性肝炎、乙型肝炎、上呼吸道感染、肺炎、高燒以及腦血栓形成、腦出血見上述證候者。
4.9 用法與用量
肌內注射,一日2~4ml,重症患者靜脈滴注,一日20~40ml,以 10%葡萄糖注射液200ml或生理鹽水注射液100ml稀釋後使用。
4.10 注意
(2)本品如產生沉澱或混濁時不得使用.如經10%葡萄糖或生理鹽水注射稀釋後,出現混濁亦不得使用。
4.11 規格
(1)2ml:黃芩甙10mg;總氮5mg
(2)5ml:黃芩甙25mg;總氮12.5mg
(3)10ml:黃芩甙50mg;總氮25mg
4.12 貯藏
密封,置陰涼處。
注
1.膽酸 照“牛黃”項下膽酸測定方法(一部56頁),取本品約20~25mg,精密稱定,依法測定。膽酸(C24H40O5)含量不得少於80.0%。
2.黃芩甙 黃芩甙(C21H18O11)含量不得少於 90.0%。
測定法 取本品約0. 25g,精密稱定,置小燒杯中,加水2ml,攪勻,滴加氫氧化鈉溶液(0.1mol/L)約4.5ml,使其溶解,轉入50ml量瓶中,加水至刻度,搖勻,精密量取1.5 ml,置50ml量瓶中,加70%乙醇至刻度,搖勻,再精密量取1.0ml,置25ml量瓶中,加鹽酸液(0.2mol/L)至刻度,搖勻。量取70%乙醇1.0ml,置25ml量瓶中,加鹽酸液(0.2mol /L)至刻度,搖勻,作空白。照分光光度法(附錄51頁),在276nm波長處測定吸收度,以黃芩甙的吸收係數(E1% 1cm)爲631計算,即得。
北京市藥品檢驗所 起草
5 清開靈注射液藥品介紹
5.1 藥品名稱
5.2 藥品漢語拼音
Qingkailing Zhusheye
5.3 劑型
每支裝2ml,10ml。
5.4 性狀
清開靈注射液 爲棕黃色或棕紅色的澄明液體。
5.5 清開靈注射液的主要成份
牛膽酸、豬膽酸、水牛角、黃芩提取物、珍珠層粉、金銀花提取物、梔子、板藍根。
5.6 清開靈注射液的藥理作用
清開靈注射液有保護肝臟,促進肝細胞修復的作用,並有清熱解毒,化痰通絡,醒神開竅的作用。
5.7 清開靈注射液的功能主治
清熱解毒,化痰通絡,醒神開竅。用於熱病神昏,卒中偏癱,神志不清,亦可用於急、慢性病毒性肝炎,乙型肝炎,上呼吸道感染,肺炎以及腦血栓形成、腦出血出現上述症候者。用於溼熱病引起的高熱不退,煩躁不安,咽喉腫痛,舌紅或絳,苔黃,脈數者。
5.8 清開靈注射液的用法用量
1.肌肉注射:兒童每次1~2ml,成人每次2~4ml,每天1~2次。
2.重症患者靜脈滴注:每天20~40ml,加入10%葡萄糖液200ml或生理鹽水100ml稀釋後使用,兒童用量酌減。
5.9 清開靈注射液的禁忌
1.對本品過敏者禁用。
5.10 清開靈注射液的不良反應
本品偶有過敏反應。用藥過程中如出現過敏反應,應立即停藥並做脫敏處理。
5.11 注意事項
2.清開靈注射液如產生沉澱或混濁時不得使用。如經10%葡萄糖液或生理鹽水注射劑稀釋後,出現混濁亦不得使用。
3.久病體虛者出現腹瀉的慎用。
5.12 藥物相互作用
清開靈注射液儘量不與其他藥物(尤其是抗生素類藥物)配伍使用。
1.如出現過敏反應應及時停藥並做脫敏處理。
2.清開靈注射液如產生沉澱或混濁時不得使用。如經10%葡萄糖或生理鹽水注射液稀釋後,出現混濁亦不得使用。
3.藥物配伍:到目前爲止,已確認清開靈注射液不能與以下藥物配伍使用:硫酸慶大黴素、青黴素G鉀、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅黴素、多巴胺、山梗菜鹼、恢壓敏等。
4.清開靈注射液稀釋以後,必須在四小時以內使用。
5.輸液速度:注意滴速勿快,兒童以20-40滴/分爲宜,成年人以40-60滴/分爲宜。
6. 除按[用法用量]中說明使用以外,還可用5%葡萄糖注射液、生理鹽水注射液按每10ml藥液加入100ml溶液稀釋後使用。
5.13 專家點評
清開靈注射液系純中藥製劑。具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅。用於熱病神昏、卒中偏癱、神志不清。對急、慢性肝炎、高熱、肺炎都有一定療效。