2 基本信息
《瀰漫性大B 細胞淋巴瘤診療指南(2022年版)》由國家衛生健康委辦公廳於2022年4月3日《國家衛生健康委辦公廳關於印發腫瘤和血液病相關病種診療指南(2022年版)的通知》(國衛辦醫函〔2022〕104號)印發,要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委組織做好實施工作。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發腫瘤和血液病相關病種診療指南(2022年版)的通知
國衛辦醫函〔2022〕104號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委:
爲進一步提高腫瘤和血液病診療規範化水平,保障醫療質量安全,維護患者健康權益,我委委託有關單位制修訂了腫瘤和血液病相關病種診療指南。現印發給你們(見附件,可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載),請各地衛生健康行政部門組織做好實施工作。
附件:
2.膀胱癌診療指南(2022年版)
5.胰腺癌診治指南(2022年版)
6.腎癌診療指南(2022年版)
7.乳腺癌診療指南(2022年版)
8.子宮內膜癌診療指南(2022年版)
12.甲狀腺癌診療指南(2022版)
13.腦膠質瘤診療指南(2022年版)
16.瀰漫性大B細胞淋巴瘤診療指南(2022年版)
17.骨髓增生異常綜合徵伴原始細胞增多(MDS-EB)診療指南(2022年版)
18.慢性髓性白血病診療指南(2022年版)
19.血友病A診療指南(2022年版)
20.慢性淋巴細胞白血病-小淋巴細胞淋巴瘤診療指南(2022年版)
國家衛生健康委辦公廳
2022年4月3日
4 診療指南全文
瀰漫性大B 細胞淋巴瘤診療指南(2022年版)
4.1 一、概述
瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是一種來源於成熟 B 細胞的侵襲性腫瘤,是最常見的非霍奇金淋巴瘤類型,約佔全部非霍奇金淋巴瘤的25%~50%。DLBCL臨牀異質性大,2016 年 WHO 分類中列出了下列大B 細胞淋巴瘤亞型:
1.非特指型。
(1)生髮中心 B 細胞亞型。
(2)活化 B 細胞亞型。
8.淋巴瘤樣肉芽腫
13.原發滲出性淋巴瘤。
15.伯基特淋巴瘤
16.伴有 11q 異常的伯基特樣淋巴瘤
17.高級別 B 細胞淋巴瘤,伴有MYC 和BCL2 和/或BCL6重排。
19.B 細胞淋巴瘤不能分類型,介於DLBCL 和經典霍奇金淋巴瘤之間。
由於各亞型的預後及診療存在差異,本文將以瀰漫大B細胞淋巴瘤,非特指型爲主討論診療指南。
4.2 二、診斷及鑑別診斷
4.2.1 (一)臨牀表現。
4.2.1.1 1.症狀。
淋巴結(累及淋巴結)或結外(累及淋巴系統外的器官或組織)症狀:任何淋巴結外部位都可能累及。患者通常出現進行性腫大的無痛性腫物,多見於頸部或腹部。累及淋巴結外者根據累及部位不同出現相應症狀,常見的有:胃腸道、中樞神經系統、骨骼。也可以在肝臟、肺、腎臟或膀胱等罕見部位發生。可以出現疾病或治療相關的腫瘤溶解綜合徵,即腫瘤細胞內容物自發釋放或由於化療反應而釋放到血液中,引起電解質和代謝失衡,伴有進行性系統性毒性症狀、嚴重時可導致心律失常、多器官衰竭、癲癇發作和死亡。
4.2.1.2 2.體格檢查。
可觸及相應部位淋巴結腫大(通常在頸部、腋窩或腹股溝)或腫塊;可有肝大和/或脾大。可有B 症狀,包括:不明原因持續發熱(>38℃);不明原因的體重減輕6 個月內體重減輕>10%;盜汗。
4.2.1.3 3.病理學檢查。
確診 DLBCL 需要進行病竈部位的病理活檢,可以通過手術切除或粗針穿刺淋巴結或結外組織獲得標本。並對腫瘤進行顯微鏡下形態學和免疫組化分析,確定瀰漫大B 細胞淋巴瘤,並進行分類:
(1)免疫組化:生髮中心 B 細胞來源(GCB)、非生髮中心B細胞來源(non GCB)鑑定,如 CD10、MUM-1 和BCL-6;有助於危險度評估的分子,如 C-MYC、BCL-2、CD5、TP53、Ki-67 等;潛在治療靶標,如 CD20、CD19、CD30 等以及有助於鑑別診斷的其他分子,如 CD23、CD138、SOX11、PAX5、κ/λ等。
(2)熒光原位雜交(FISH)檢查:EB 病毒原位雜交檢查;應該對所有 DLBCL 患者進行進行 MYC、BCL-2、BCL-6 重排的FISH檢查、排除雙/三重打擊淋巴瘤,出於醫療資源節約的目的,臨牀針對CMYC 表達≥40%的患者完善雙/三重打擊淋巴瘤排查。
4.2.1.4 4.實驗室檢查。
全血細胞分類計數可用於初步評估骨髓功能;血清乳酸脫氫酶;肝功能、腎功能評估;人類免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒等感染相關檢測;監測尿酸水平,發現腫瘤溶解綜合徵。骨髓檢查:骨髓細胞學、流式細胞學、染色體、骨髓活檢及免疫組化(標本需>1.6cm)同時做骨髓穿刺抽吸骨髓液、檢查骨髓細胞學及免疫分型,除外 DLBCL 累及。有中樞神經系統淋巴瘤高危因素患者需要進行腰椎穿刺術,完成腦脊液檢查。顱腦增強核磁檢查,有條件的單位建議採用流式細胞術檢測腦脊液中的淋巴瘤細胞。腫瘤溶解綜合徵的實驗室表現:
(1)高尿酸血癥(尿酸水平>8 mg/dL 或475.8 μmol/L)。
(2)高鉀血癥(鉀水平>6 mmol/L)。
(3)高磷血癥(磷水平>4.5 mg/dL 或1.5 mmol/L)。
(4)低鈣血癥(校正後的鈣離子<7 mg/ dL 或1.75mmol/L;鈣離子<1.12 mg/dL 或 0.3 mmol/L)。
4.2.1.5 5.影像學檢查。
建議患者在治療前、中期和終末行全身PET/CT 檢查。如無法行 PET/CT 檢查,可以進行頸、胸、腹部及盆腔增強CT 檢查。以明確疾病分期和療效評估(表 1)。
分期 | 淋巴結累及 | 結外狀態 |
侷限期 | ||
Ⅰ | 一個淋巴結或一組淋巴結區域 | 單個結外病變,無淋巴結侵犯(ⅠE) |
Ⅱ | 橫隔一側兩組或多個淋巴結區域 | 根據淋巴結區域確定的Ⅱ期再伴有淋巴結相鄰的結外侵犯(ⅡE) |
Ⅱ期大包塊 | 同上Ⅱ期標準加上“大包塊” | 不適用 |
進展期 | ||
Ⅲ | 橫隔雙側淋巴結;橫隔上淋巴結伴脾臟累及 | 不適用 |
Ⅳ | 侵及淋巴結引流區域之外的結外器官 | 不適用 |
說明: PET/CT 作爲分期檢查方法,無條件應用 PET/CT 的患者也可以選擇CT、MRI或B超。扁桃體、韋氏環、脾臟不屬於結外器官。
4.2.2 (二)診斷和鑑別診斷。
4.2.2.1 1.診斷。
瀰漫大 B 細胞淋巴瘤特徵的組織病理學分析:腫瘤性大B淋巴細胞的瀰漫性增殖,正常組織結構完全或部分破壞。進行免疫表型分析明確診斷,並區分生髮中心 B 細胞來源和非生髮中心B細胞來源。免疫組化檢查需要包括: CD20, PAX5,CD3, CD5,CD10,CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM-1,P53 和MYC。臨牀常用 Hans 系統根據免疫組化進行:生髮中心B細胞型和活化 B 細胞型或非生髮中心 B 細胞型分類(圖1):
圖 1 Hans 系統
其他有助於確定淋巴瘤亞型及便於選擇靶向治療的免疫組化檢查還有:CD79a,Cyclin D1, SOX11, CD19, CD30, CD138, EB病毒原位雜交(EBER-ISH), ALK, HHV8,P53,PD-1 和PD-L1 等。進一步通過熒光原位雜交進行 MYC、BCL2、BCL6、IRF4 等斷裂重組檢查。
4.2.2.2 2.鑑別診斷。
除了與非腫瘤性疾病如:單核細胞增多症、結節病等鑑別,還需鑑別其他成熟 B 細胞腫瘤,如濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、侵襲性(高級別)淋巴瘤亞型(約佔全部淋巴瘤的7%)、伯基特淋巴瘤等。
4.3 三、危險度評估
4.3.1 (一)國際預後指數。
4.3.1.1 1.國際預後指數(international prognostic index,IPI)。
4.3.1.1.1 (1)危險因素:
年齡>60 歲 | 1 |
乳酸脫氫酶>正常 | 1 |
ECOG 評分 2~4 | 1 |
Ann ArberⅢ~Ⅳ期 | 1 |
結外累及部位>1 | 1 |
4.3.1.1.2 (2)危險度分層:
低危 0~1
中低危 2
中高危 3
高危 4~5
4.3.1.2 2.年齡調整的 IPI(aaIPI)(年齡≤60 歲)。
4.3.1.2.1 (1)危險因素:
乳酸脫氫酶>正常值 1
Ⅲ~Ⅳ期 1
ECOG 評分 2~4 1
4.3.1.2.2 (2)危險度分層:
低危 0
中低危 1
中高危 2
高危 3
4.3.1.3 3、NCCN-IPI。
4.3.1.3.1 (1)危險因素:
年齡
>40 歲至≤60 歲 1 分
>60 歲至<75 歲 2 分
≥75 歲 3 分
>1 至≤3 倍正常值上限 1 分
>3 倍正常值上限 2 分
ECOG 評分≥2 1 分
Ann Arbor 分期(Ⅲ~Ⅳ期) 1 分
結外累及重要臟器* 1 分
(2)危險度分層:
低危 0-1
中低危 2-3
中高危 4-5
高危 6-8
4.3.2 (二)其他標準化療治療患者的主要不良預後因素。
2.MYC 和 BCL-2 和/或 BCL-6 重排。
3.MYC 和 BCL2 高表達。
4.TP53 突變。
4.4 四、治療
4.4.1 (一)治療目標。
持久的完全緩解以期根治。
4.4.2 (二)誘導治療。
瀰漫大 B 細胞淋巴瘤的治療根據患者年齡、Ann Arbor分期和IPI 以及腫瘤的免疫和分子表型特徵選擇適當的方案。1.侷限期瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤[Ann ArborⅠ期和Ⅱ期非大腫塊(<7.5 cm)疾病]:一線治療包括R-CHOP 方案化療三個療程,並對受累部位進行放療;或 R-CHOP 方案化療4 個療程加2程利妥昔單抗治療(IPI=0 分);或 R-CHOP 方案化療6 個療程±受累野放療。
2.侷限期瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤[Ann ArborⅠ期和Ⅱ期伴有大腫塊(≥7.5 cm)]:一線治療 R-CHOP 方案化療6 個療程,在某些患者進行放療;初始大腫塊(>7.5 cm)部位放療。
3.晚期瀰漫大 B 細胞淋巴瘤(Ann Arbor Ⅲ~Ⅳ期):一線治療包括:使用 R-CHOP 方案或 R-DA-EPOCH 方案進行化療。初始大腫塊(>7.5 cm)部位放療。
4.對於高齡或不適合標準化療的患者,可以考慮R-GemOx、RminiCHOP、R-CDOP、R-CEPP、R-GCVP 等或靶向治療爲主的方案。
5.雙/三重打擊淋巴瘤:傾向於高劑量方案:R-DA-EPOCH、RhyperCVAD/MA 或者 R-CODOX/MA 方案,獲得完全患者患者可考慮進行自體外周血幹細胞移植。
6.維持治療:對於老年患者(≥60 歲)患者誘導治療結束後可以考慮來那度胺維持治療。
(1)由 IPI 評分中的 5 個危險因素和腎上腺/腎臟累及組成CNS-IPI,積分 4~6 分的高危患者。
(4)雙重打擊及雙表達淋巴瘤。
(5)原發性皮膚 DLBCL,腿型。目前臨牀常用中樞預防的方法包括三聯鞘內注射和高劑量甲氨蝶呤,但是最佳方法尚未建立。
識別高危因素,包括大包塊、乳酸脫氫酶高於正常上限2倍,自發性腫瘤溶解綜合徵,白細胞水平升高,累及骨髓,高尿酸血癥,別嘌醇治療無效和累及腎臟。
治療方法包括化療前水化、降尿酸治療,監測血尿酸、肌酐、電解質。
9.乙型肝炎或丙型肝炎感染。對伴 HBsAg 陽性患者,需要預防性抗病毒治療。對於HBcAb陽性/HBsAg 陰性患者,需持續監測 HBV DNA 或者預防性抗病毒治療。選擇抗病毒治療時推薦耐藥率低的恩替卡韋或替諾福韋。對於伴發丙型肝炎病毒感染患者可以考慮根治性抗丙型肝炎病毒治療。
4.4.3 (三)療效評估。
4.4.3.1 1.PET/CT 5 分法。
(1)無高於背景攝取。
(2)攝取≤縱隔血池。
(3)攝取>縱隔血池,但是≤肝臟血池。
(4)攝取中度>肝血池(輕度)。
(5)攝取顯著>肝和/或新發病竈。
(6)新發攝取區域與淋巴瘤無關。
4.4.3.2 2.療效標準。
4.4.4 (四)隨訪。
3 個月一次隨訪,包括體格檢查、B 超直至2 年,CT檢查建議間隔 3~6 個月以上或在可疑疾病復發時,2 年後6 個月隨訪一次到5 年,5 年以後建議每年隨訪 1 次。
4.4.5 (五)復發/難治瀰漫大 B 細胞淋巴瘤。
1.總體預後:瀰漫大 B 細胞淋巴瘤患者的5 年總體生存率大約60%~70%。大約 50%~60%的患者在一線治療後可以獲得並維持完全緩解;30%~40%的患者復發,通常在治療結束後2 年內復發;10%的患者爲難治性疾病。
2.難治定義:治療結束後 6 個月內復發,或治療期間無明顯療效。
3.治療:最佳挽救性方案尚未明確,推薦參加臨牀研究。可以應用 R-ICE、R-DHAP、R-GDP、R-MINE、BR 或R-Gemox 等方案,化療敏感且符合移植標準的患者可以應進行自體造血幹細胞移植鞏固。60~80 歲的患者可採用來那度胺維持治療。此外對於有條件的復發難治患者亦可以考慮 CD19-CAR-T 細胞治療或異基因造血幹細胞移植。對於特定患者考慮聯合維布妥昔單抗(BV)、BTK 抑制劑、來那度胺、維奈托克等新藥。