3 疾病別名
癡呆伴皮質路易體病,瀰漫性路易體病,瀰漫性Lewy 體疾病,路易體型老年性癡呆,瀰漫性路易體病,Alzheimer 病路易體變異型,Alzheimer 病伴帕金森改變,Alzheimer 病路易體型,LB variant of AD, AD with PD changes,dementia associated with cortical LB,diffuse LB disease,senile dementiaof LBtype,SDLT, diffuse Lewy body disease,Lewy body dementia,Lewy bodyvariant of Alzheimer’s disease
6 疾病概述
路易體癡呆（DLB）是最近幾年才被推薦作爲一個癡呆類型的，DLB多見於老年人，偶見於年輕人，男性略多於女性。路易體癡呆的病因不明。
臨牀表現：DLB的典型病程爲緩慢進展，經過數年後最終呈全面癡呆。早期，大部分病例的認知功能爲顳頂葉型，表現爲記憶、語言和視覺空間技能損害，與AD的表現相似。DLB認知功能波動性損害。大部分DLB病人都有真性視幻覺，幻覺形象往往鮮明生動。幻覺對象多爲病人熟悉的人物或動物，這些視覺形象常常是活動的、會說話或發出聲音的，偶爾，幻覺形象有扭曲變形。有些DLB病人可出現肌陣攣、舞蹈樣動作等運動異常。DLB病人較多出現暈厥，可能與自主神經功能紊亂有關。
7 疾病描述
路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)由Okazak 等(1961)首先描述，是一組在臨牀和病理表現上重迭於帕金森病與Alzheimer 病之間，以波動性認知功能障礙、視幻覺和帕金森病綜合徵爲臨牀特點，以路易體(Lewy body)爲病理特徵的神經變性疾病。
由於臨牀表現及病理特徵有別於其他類型的癡呆，大多數學者認爲本病已構成一獨立疾病，DLB 佔老年期癡呆患者的15%～25%。病理組織學檢查顯示，在老年性癡呆症中路易體癡呆的發病率僅次於Alzheimer 病居第2 位。
路易體癡呆腦內可合併AD 病理改變，以往文獻中命名繁多，如Alzheimer病路易體變異型(LB variant of AD)、Alzheimer 病伴帕金森改變(AD with PDchanges)、癡呆伴皮質路易體病(dementia associated with cortical LB)、瀰漫性路易體病(diffuse LB disease)、路易體型老年性癡呆(senile dementia ofLB type，SDLT)等。路易體癡呆國際工作小組(1996)在聯合報告中提出統一命名爲路易體癡呆，主要包括瀰漫性路易體病(diffuse Lewy body disease)、路易體癡呆(Lewy body dementia)、Alzheimer 病路易體型(Lewy body variant ofAlzheimer’s disease)等叄種。
8 症狀體徵
1.路易體癡呆多於老年期發病，僅少數爲中青年患者，緩慢進展。臨牀主要表現爲進行性癡呆、錐體外系運動障礙及精神障礙等叄組症狀。主要表現以癡呆爲主，帕金森病症狀較輕，少數病例相反，症狀可有波動。
2.認知功能障礙 DLB 患者的認知功能全面減退，與AD 均屬皮質性癡呆，有類似之處，常以記憶力減退、定向力缺失起病，但早期記憶障礙較輕，有波動性，亦可出現失語、失用及失認。部分病人有皮質下癡呆特點，如注意力不集中、警覺性減退及語言欠流利等。在癡呆進展中出現視空間能力缺失，有額葉釋放症狀如強握及摸索反射。認知功能障礙可有波動，在數週內甚至1 天內可有較大變化，異常與正常狀態交替出現，表現時輕時重或無規律。
3.錐體外系運動障礙 DLB 患者多出現帕金森綜合徵表現，如肌強直、動作減少和運動遲緩等，震顫少見。錐體外系症狀可與認知障礙同時發生，亦可先後出現。兩組症狀在1 年內相繼出現有診斷意義，一般對左旋多巴治療反應差。因DLB 與AD 均系隱襲起病，緩慢進展，確切的起病時間難以估計，應全面分析病史及症狀、體徵，不可簡單地囿於某一時間段。DLB 患者還可出現肌陣攣、自主神經功能紊亂、肌張力障礙、吞嚥障礙和睡眠障礙等，如經常跌倒、暈厥，甚至短暫性意識喪失。
4.精神症狀 常出現精神症狀，特點是80%的病人可有視幻覺，內容生動、完整，常爲安靜的人、物體和動物的具體圖像，患者可繪聲繪色地描述所見景物，並堅信不移，可有妄想、譫妄、躁動等精神異常，呈明顯波動性。對神經安定劑及抗精神病藥非常敏感是DLB 區別於其他類型癡呆的特點，但易出現副作用或原有錐體外系運動障礙加重，認知功能下降，甚至嗜睡、昏迷等。有報道嚴重的藥物副作用可使DLB 的死亡率增加3 倍，副作用與性別、年齡、疾病程度、藥物種類和劑量無關。1 例DLB 患者服用常規劑量安定助眠出現昏迷。
9 疾病病因
病因迄今不明，研究發現神經系統α-突觸核蛋白(α-synuclein)爲Lewy體結構的主要成分，部分DLB 及家族性帕金森病患者存在α-突觸核蛋白基因突變，使α-突觸核蛋白由可溶性轉變爲不溶性，發生異常聚集，推測α-突觸核蛋白基因突變可能與DLB 及PD 的發病有關。DLB 很少有家族遺傳傾向，但日本曾報道過家族性DLB 患者。儘管有報告表明部分DLB 患者與AD 患者均有Apo Eε4等位基因增加，但確切的遺傳機制有待研究。
10 病理生理
發病機制尚不清楚，實驗證實，DLB 患者膽鹼能及單胺類神經遞質系統均有損傷，大腦皮質、前腦Meynert 核和尾狀核等部位乙酰膽鹼轉移酶(ChAT)水平顯着下降，基底核部位多巴胺及代謝產物高香草酸(HVA)濃度減少，多巴胺受體異常，殼核5-HT 及去甲腎上腺素濃度顯着減低，上述神經遞質系統損害與DLB 患者認知功能下降及錐體外系運動障礙等有關。
1.大腦皮質及腦幹彌散分佈的Lewy 體及相關軸索改變是本病的主要病理組織學特徵，伴發病變包括老年斑、神經元纖維纏結、海綿狀空泡樣變性及黑質、藍斑和Meynert 核區域性神經元脫失。Lewy 體由Lewy (1912)首先描述，典型Lewy 體見於腦幹黑質及藍斑核，也分佈於迷走神經背核、Meyrnert 基底核和下丘腦核等單胺神經元，分佈在大腦皮質的Lewy 體無明顯緻密顆粒核心，核心周圍纖維排列不規則，稱爲蒼白體(pale body)，可能是Lewy 體的前身；皮質Lewy體主要分佈在邊緣系統、顳葉杏仁核及旁海馬區、扣帶回等。常規HE 染色Lewy體顯示直徑3～25μm 的圓形或橢圓形，胞質內呈均勻嗜伊紅色，緻密顆粒雜亂排列構成1～10nm 的核心。電鏡下可見中心部爲嗜鋨顆粒混有螺旋管(helical tube)或雙螺旋絲(paired helical filaments)，核心周圍包繞均勻疏鬆排列的纖維成分，呈淡染的暈圈(halo)，可與相關抗體發生反應使Lewy 體染色。突觸中Lewy體被稱爲突觸內路易體(intra-neuritic Lewy body)，Lewy 體多位於神經細胞漿內，亦可見於軸突內，是神經細胞外Lewy 體(extracellular Lewy body)，無典型暈圈，HE 染色爲淡染粉色，電鏡下可見由鬆散無規則排列的絲狀結構組成。免疫組化發現Lewy 體含大量泛有素(ubiquitin)、α-突觸核蛋白、補體蛋白、微管和微絲蛋白(tubulin)等，但無tau 蛋白和類澱粉蛋白。在所有的Lewy 體相關癡呆中大腦皮質萎縮不明顯，可見輕度額葉萎縮；Alzheimer 病路易體型可見較明顯的顳葉中部萎縮，並有較多的類澱粉老年斑和神經元纖維纏結。其他路易體癡呆病人可見中腦黑質色素細胞丟失，無老年斑和神經元纖維纏結，tau 蛋白抗體染色有助於區別這兩類不同的病理改變。
免疫組化研究提示，Lewy 體對晶狀蛋白(crystallin)、泛素及α-突觸核蛋白標記呈陽性反應，HE 染色Lewy 體色淡而不易顯示時，用泛素免疫組化染色可以清晰地顯示良好。常規免疫組化染色在Lewy 體尚未發現tau 蛋白，可用tau蛋白免疫組化染色區別Lewy 體與神經元內tau 蛋白染色陽性的小球形神經元纖維纏結。路易體相關軸索改變(Lewis-related-neurites，LRN)是神經絲變性，HE 染色一般很難觀察到LRN，但泛素染色可以清晰顯示，LRN 多見於海馬、杏仁核、Meynert 核及迷走神經背核等。路易體癡呆患者腦內也可有不同程度的AD病理改變，如老年斑、神經元纖維纏結、神經細胞脫失及海綿狀變性等。
(1)根據Lewy 體的分佈可分爲腦幹型、過渡型(transitional type)及彌散型。①腦幹型：Lewy 體主要侷限於腦幹，相當於Parkinson 病；②彌散型：Lewy體廣泛累及大腦皮質，日本學者強調光鏡下觀察前額葉、扣帶回、顳葉及島葉等部位，在100 倍視野內發現5 個以上Lewy 體方可診斷此型；③過渡型：在100倍視野內Lewy 體不足5 個，但歐美學者對此條件掌握較靈活。
(2)根據合併AD 病理改變分爲普通型及純粹型。①普通型：病變除大量Lewy體外，尚合併老年斑、神經元纖維纏結等，皮質萎縮及神經元脫失不嚴重；②純粹型：僅有Lewy 體不伴AD 樣改變。臨牀及病理對照研究表明，約75%的普通型DLB 患者以記憶障礙、精神症狀起病，隨之癡呆進行性加重，其餘25%的患者以帕金森綜合徵或Shy-Drager 綜合徵起病；純粹型DLB 的起病年齡較輕，早期有明顯的帕金森綜合徵表現，隨後出現癡呆。
11 診斷檢查
診斷：有波動性認知功能障礙、視幻覺和帕金森綜合徵的病人，應考慮DLB 的可能。國際上使用較多的診斷標準是：
1.DLB 臨牀診斷必備條件是進行性認知功能減退，影響社會及工作能力。疾病早期雖無明顯的記憶障礙，隨病情進展可加重，存在明顯的注意力障礙、額葉皮質下功能及視空間能力缺損。
2.具備下列症狀3 項中2 項可擬診臨牀可能(clinical probable)DLB，具備1 項爲臨牀可疑(clinical possible)DLB ①波動性認知功能障礙，伴不同程度的注意力及警覺障礙；②反覆發作的內容具體、形象的視幻覺；③同時或之後發生帕金森綜合徵運動障礙。
3.支持DLB 診斷條件 ①反覆跌倒；②暈厥；③短暫性意識喪失；④對神經安定劑敏感；⑤各種形式的譫妄及其他形式的幻覺。
4.不支持DLB 診斷條件 ①提示卒中的神經系統局竈體徵及神經影像學證據；②臨牀症狀可由明確的內科或神經系統其他疾病解釋。
實驗室檢查：測定腦脊液、血清中Apo E 多態性、Tau 蛋白定量、β澱粉樣蛋白片段，有診斷與鑑別意義。
其他輔助檢查：
1.CT 及MRI 檢查無特徵性改變，部分病例可見瀰漫性腦萎縮或局竈性額葉
萎縮，程度較輕。MRI 冠狀掃描有助於DLB 與AD 的鑑別，AD 可有顳葉內側萎縮，DLB 不明顯。
2．18F-dopa PET 檢查可發現黑質和紋狀體多巴胺攝取減少，PET 顯示顳-頂-枕皮質葡萄糖代謝率降低，較AD 嚴重，可能與DLB 視空間障礙、視幻覺等有關。
3.早期腦電圖多爲正常，少數表現爲背景波幅降低，可見2～4Hz 週期性放
電，基本節律慢化，較多病人可見顳葉區α波減少和短暫性慢波，可出現短暫額、顳葉暴發活動。睡眠EEG 出現快速眼動期異常，對診斷有一定參考價值。
12 鑑別診斷
1.Alzheimer 病(AD) 主要表現爲進行性認知功能減退，常因遺忘、虛構使幻覺描繪含糊不清，精神行爲異常，中晚期病人可有錐體外系症狀，不易與DLB區分。DLB 認知障礙表現爲波動性，視幻覺內容具體、生動，患者可形象描述和深信不移；有明顯視覺受損，錐體外系表現較早出現，CT 及MRI 顯示瀰漫性皮質萎縮。
2.帕金森病(PD) 部分PD 患者晚期可出現癡呆，藥物治療中可產生視幻覺，臨牀酷似DLB，但PD 患者的癡呆症狀多在發病數年後出現，以皮質下癡呆爲特點，運動障礙突出，用左旋多巴症狀消失。DLB 患者早期有波動性認知障礙，運動障礙表現爲強直、少動，很少出現典型的靜止性震顫；對左旋多巴的治療反應通常較差。
3.血管性癡呆 常有明確的卒中史及神經系統局竈體徵，病情呈階梯性進展，神經影像學清晰提示梗死性或出血性病竈，易與DLB 鑑別。
4.克-雅病(CJD) 以癡呆及錐體外系受損爲特徵，病情進展較快，錐體外系體徵多樣，可有肌陣攣及癲癇發作，典型腦電圖改變有助於診斷。
5.進行性核上性麻痹(PSP) 出現眼球運動障礙前PSP 與DLB 較難鑑別，PSP癡呆爲皮質下癡呆，症狀無波動性，視幻覺少見。
13 治療方案
目前DLB 尚無有效療法，治療原則與AD 類似，下述藥物可改善某些症狀。
1.膽鹼酯酶抑制劑 如多奈哌齊（安理申）、利凡斯的明（艾斯能）等可改善皮質認知功能及行爲障礙，亦可用神經細胞活化劑及改善腦循環的藥物等。
2.多巴胺類如左旋多巴/苄絲肼（美多巴）、左旋多巴/卡比多巴（帕金寧），以及多巴胺受體激動藥如培高利特(pergolide)等可改善帕金森綜合徵症狀，帕金森綜合徵的對症治療中易使譫妄和幻覺加重，應從小劑量起始，慎重加量。
3.抑鬱可用選擇性5-HT 再攝取抑制劑如西酞普蘭、氟西汀等，視幻覺用新型抗精神病藥如利培酮（利哌酮）、奧氮平(olanzapine)效果很好；DLB 患者對神經安定劑和抗精神病藥敏感，須慎用。