3 硫酸氫氯吡格雷藥典標準
3.1 品名
3.1.1 中文名
3.1.2 漢語拼音
Liusuan Qinglübigelei
3.1.3 英文名
Clopidogrel Bisulfate
3.2 結構式
3.3 分子式與分子量
C16H16ClNO2S·H2SO4 419.90
3.4 來源（名稱）、含量（效價）
本品爲S（+）2（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]並吡啶-5）乙酸甲酯硫酸鹽。按乾燥品計算，含C16H16ClNO2S·H2SO4不得少於99.0%。
3.5 性狀
本品爲白色或類白色結晶性粉末。
3.5.1 比旋度
取本品，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），比旋度爲+55°至+58°。
3.6 鑑別
（1）取本品30mg，加水1ml溶解，取溶液1～2滴，置盛有硫酸甲醛溶液（取甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中，搖勻）1ml的試管中，表面即顯紫紅色。
（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1220圖）一致。
（3）在有關物質項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與系統適用性溶液主峯的保留時間一致。
（4）本品的水溶液（1g→1ml）顯硫酸鹽的鑑別（1）反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。
以上（1）、（2）兩項可選做一項。
3.7 檢查
3.7.1 酸度
取本品0.2g，緩緩加水30ml並不斷振搖使溶解，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應爲1.5～2.5。
3.7.2 溶液的澄清度與顏色
取本品0.5g，加甲醇10ml溶解後，溶液應澄清無色；如顯色，與黃色3號標準比色液（2010年版藥典二部附錄ⅨA 第一法）比較，不得更深。
3.7.3 有關物質
取本品約65mg，置10ml量瓶中，加流動相A－乙腈（40：60）溶解並稀釋至刻度，作爲供試品溶液；精密量取1ml，用流動相A－乙腈（40：60）稀釋至100ml，再精密量取1ml，置10ml量瓶中，用流動相A－乙腈（40：60）稀釋至刻度，作爲對照溶液。另取硫酸氫氯吡格雷對照品、氯吡格雷雜質Ⅰ對照品與氯吡格雷雜質Ⅱ對照品適量，精密稱定，加流動相A－乙腈（40：60）溶解並稀釋製成每1ml中含硫酸氫氯吡格雷6.5mg、氯吡格雷雜質Ⅰ 0.013mg與氯吡格雷雜質Ⅱ0.0195mg的混合溶液，搖勻，作爲系統適用性溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗。用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑；以甲醇－戊烷磺酸鈉溶液（0.96g/L，用磷酸調節pH值至2.5）（5：95）爲流動相A，以甲醇－乙腈（5：95）爲流動相B；流速爲每分鐘1.0ml；柱溫30℃；檢測波長爲220nm。按下表進行梯度洗脫。取系統適用性溶液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峯順序依次爲氯吡格雷雜質Ⅰ、氯吡格雷與氯吡格雷雜質Ⅱ；氯吡格雷峯與氯吡格雷雜質Ⅱ的分離度應符合要求。取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峯的峯高約爲滿量程的15%;再精密量取供試品溶液、對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峯，氯吡格雷雜質Ⅰ的峯面積不得大於對照溶液主峯面積的2倍（0.2%），氯吡格雷雜質Ⅱ的峯面積不得大於對照主峯面積的3倍（0.3%），其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液的主峯面積（0.1%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的5倍（0.5%）。供試品溶液色譜圖中任何小於對照溶液主峯面積0.5倍（0.05%）的峯可忽略不計。
時間（分鐘） | 流動相A（%） | 流動相B（%） |
0～3 | 89.5 | 10.5 |
3～48 | 89.5→31.5 | 10.5→68.5 |
48—68 | 31.5 | 68.5 |
3.7.4 對映異構體
取本品約100mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加少量無水乙醇使溶解，再用無水乙醇－庚烷（1：1）稀釋至50ml，搖勻，作爲供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用無水乙醇庚烷（1：1）稀釋至刻度，搖勻，作爲對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗。用纖維素-三（4-甲基苯甲酸酯）硅膠爲填充劑；以無水乙醇－庚烷（15：85）爲流動相；流速爲每分鐘0.8ml；檢測波長爲220nm。取硫酸氫氯吡格雷、氯吡格雷雜質Ⅱ與氯吡格雷雜質Ⅲ適量，精密稱定，加少量無水乙醇使溶解，用無水乙醇－庚烷（1：1）稀釋製成每1ml中含硫酸氫氯吡格雷2.0mg、氯吡格雷雜質Ⅱ0.02mg與氯吡格雷雜質Ⅲ0.01mg的混合溶液，作爲系統適用性溶液。取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峯順序依次爲氯吡格雷雜質Ⅱ（R）、氯吡格雷雜質Ⅲ與氯吡格雷雜質Ⅱ（S），氯吡格雷雜質Ⅱ的兩個對映異構體峯與氯吡格雷雜質Ⅲ峯的分離度應大於2.0，氯吡格雷雜質Ⅲ峯的信噪比應大於20。精密量取上述兩種溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的1.25倍，供試品溶液色譜圖中，氯毗格雷雜質Ⅲ的峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.5倍（0.5%）。
3.7.5 殘留溶劑
3.7.5.1 乙醇、丙酮、二氯甲烷與乙酸乙酯
取本品約2.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，加N,N-二甲基乙酰胺溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置頂空瓶中，密封，作爲供試品溶液；另取乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯各適量，精密稱定，加N,N-二甲基乙酰胺溶解並稀釋製成每1ml中分別含乙醇0.5mg、丙酮0.2mg、二氯甲烷0.06mg、乙酸乙酯0.5mg的混合對照品溶液，精密量取10ml，置頂空瓶中，密封，作爲對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法）測定。以6%氰丙基－苯基－94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）爲固定液的毛細管柱爲色譜柱；起始溫度60℃，維持6分鐘，再以每分鐘70℃的速率升溫至200℃，維持3分鐘；進樣口溫度爲200℃；檢測器溫度爲250℃；頂空瓶平衡溫度爲60℃，平衡時間爲30分鐘；分流比爲10：1。取對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，各峯間的分離度均應符合要求。取對照品溶液與供試品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峯面積計算，均應符合規定。
3.7.6 甲酸
取本品0.1g，精密稱定，置50ml量瓶中，慢慢滴加稀釋液[以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至2.0）－甲醇（93：7）]少量使潤溼，靜置約10分鐘後振搖使溶解，再用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作爲供試品溶液。取甲酸適量，精密稱定，用稀釋液稀釋製成每1ml中約含0.01mg的溶液，作爲對照品溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗。用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至2.8）爲流動相A，以甲醇爲流動相B；流速爲每分鐘1.0ml；檢測波長爲215nm。按下表進行梯度洗脫。精密量取供試品溶液與對照品溶液各50μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算，含甲酸不得過0.5%。
時間（分鐘） | 流動相A（%） | 流動相B（%） |
0 | 93 | 7 |
5 | 93 | 7 |
7 | 10 | 90 |
17 | 10 | 90 |
20 | 93 | 7 |
40 | 93 | 7 |
3.7.7 乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
3.7.8 熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
3.7.9 重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H 第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
3.8 含量測定
取本品約0.16g，精密稱定，加入混合溶液[丙酮－甲醇－水（10：10：30）] 50ml使溶解後，照電位滴定法（2010年版藥典二部附錄Ⅶ A），用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至終點（滴定過程中有沉澱生成），並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於20.99mg的C16H16ClNO2S·H2SO4。
3.9 類別
3.10 貯藏
3.11 製劑
3.12 附：
3.12.1 氯吡格雷雜質Ⅰ：
（+）-S-（2-氯苯基）-6,7-二氫噻吩並[3,2-c]並吡啶-5（4H）乙酸，鹽酸鹽
C15H15Cl2NO2S 344.26
3.12.2 氯吡格雷雜質Ⅱ：
（±）-（2-氯苯基）-4,5-二氫噻吩並[2,3-c]並吡啶-6（7H）-乙酸甲酯，鹽酸鹽
C16H17Cl2NO2S 358.28
C16H17Cl2NO2S 358.28
3.12.3 氯吡格雷雜質Ⅲ：
（-）-R-（2-氯苯基）-6,7-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶-5（4H）-乙酸甲酯，硫酸鹽
C16H18ClNO6S2 419.9
3.13 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版 第二增補本