3 疾病別名
老年類風溼性關節炎,老年人類風溼,老年人頑痹,老年人尪痹,老年人歷節,老年人周痹 ,senile arthritis pauperum,senile polyarthritisdestruens
6 疾病概述
類風溼關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是以對稱性，進行性及侵蝕性的多關節炎，主要累及手足小關節，表現爲關節疼痛、腫脹和功能障礙，病情遷延反覆。是一種以關節滑膜炎症爲特徵的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎可反覆發作，導致關節軟骨及骨質破壞，最終導致關節畸形及功能障礙。
在各年齡中皆可發病，成人中多發於中年女性，男女之比約1∶3。起病方式有不同的分類方法。按起病的急緩分爲隱匿型(約佔50%)、亞急型(佔35%～40%)、突發型(佔10%～25%)3 類。按發病部位分爲：多關節型，少關節型、單關節型及關節外型，後者可以以腱鞘炎、滑囊炎、多發性肌痛起病，亦可表現爲系統性血管炎、肺纖維化或乏力、消瘦等周身症狀。
7 疾病描述
風溼(rheuma)一詞源於古希臘語，意爲流動。關節炎(arthrltis)一詞最早出現於希波克拉底的着作。類風溼病是以關節病變爲主的慢性全身性自身免疫性疾病，包括類風溼關節炎、費爾堤(Felty)綜合徵、卡普蘭(Caplan)綜合徵、幼年類風溼關節炎。老年類風溼關節炎。
類風溼關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是以對稱性，進行性及侵蝕性的多關節炎，主要累及手足小關節，表現爲關節疼痛、腫脹和功能障礙，病情遷延反覆。是一種以關節滑膜炎症爲特徵的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎可反覆發作，導致關節軟骨及骨質破壞，最終導致關節畸形及功能障礙。炎症常出現於具有遺傳傾向的個體。目前參與發病機制的外源性病因尚未明確。現認爲在RA 慢性炎症誘導細胞成分和滑膜內，基因的表達發生改變，導致滑膜的過度增殖以及軟骨、骨和韌帶等關節結構遭到破壞。除了關節的病變，RA 還可累及關節外的多種器官，這也是決定RA 預後的一個重要因素。
RA 是一個病譜性疾病，包括從自限性關節炎到慢性進展性疾病。它不但使關節受到不同程度的破壞，還可引發關節外臟器的病變。RA 在疾病的進展、嚴重程度等方面的異質性，是由遺傳和環境因素共同決定的。本病還可累及多器官、引起系統性病變，常見的有心包炎、心肌炎、胸膜炎、間質性肺炎、腎澱粉樣變以及眼部疾患(如鞏膜炎、虹膜炎)等。系統性病變的病理學基礎是血管炎。主要的病理變化爲關節滑膜的慢性炎症，血管翳形成，軟骨和軟骨下骨破壞，最終造成關節畸形和強直，功能喪失。類風溼性關節炎與強直性脊椎炎以及幼年性類風溼性關節炎雖然在臨牀上有不同表現，但在組織學檢查中卻十分類似，不易區分。早期表現爲對稱性多發性關節炎，病程呈進行性，且呈自發性發作和自動緩解。最終出現關節畸形，伴有不同程度的關節功能障礙或喪失。
RA 在各年齡中皆可發病，成人中多發於中年女性，男女之比約1∶3。據中國中西醫結合學會風溼類疾病委員會組織調查的結果，1991～1993 年我國部分地區RA 的發病率在0.025%～0.5%，平均0.4%左右，以北方發病率爲最高。據中華醫學會風溼病學會於北京和廣州的調查資料，RA 的患病率北方爲0.34%，南方爲0.32%，臺灣約爲0.3%。RA 在世界上以溫帶、亞熱帶和寒帶地區多見，熱帶地區少見。在氣溫和溼度變化大的北歐、美國、英國、法國、意大利、前蘇聯、芬蘭、瑞典等國家的某些地區多見，發病率較高，在0.3%～1%。我國的患病率爲0.3%，按這一數字推算，我國患病人數約有400 萬之多。
8 症狀體徵
1.起病與病程進展
(1)起病：RA 的起病方式有不同的分類方法。按起病的急緩分爲隱匿型(約佔50%)、亞急型(佔35%～40%)、突發型(佔10%～25%)3 類。按發病部位分爲：多關節型，少關節型、單關節型及關節外型，後者可以以腱鞘炎、滑囊炎、多發性肌痛起病，亦可表現爲系統性血管炎、肺纖維化或乏力、消瘦等周身症狀。如果將發病時間與發病部位兩者結合起來，通常將RA 的起病分爲如下幾類：
①逐漸起病：病人只能說出發病大致的月份。大多爲對稱性的多個外周小關節受累，如腕關節、掌指關節、近端指間關節、踝關節和蹠趾關節。晨僵比較顯着。
②隱匿性單關節起病：常首先累及大關節，在一段時間內病變侷限於該關節，但最終可擴散到腕、指、踝、趾等多個關節。
③突發性多關節受累：少數患者可以突然出現肩、肘、腕、指、髖、膝、踝等多關節明顯疼痛，瀰漫腫脹，關節活動受限。病人可以準確說出發病的日期。這種發作方式可見於任何年齡的病人，但以老年爲主。隨着病程的進展而出現典型的RA 臨牀表現。這種起病方式，需與緩解性血清陰性.對稱性滑膜炎伴可凹性水腫(remitting，seronegative，symmetrical synovitis-with pitting edema，RS3PE)進行鑑別。
④急性單關節受累：以膝、髖、肩關節受累爲主，感染、假性痛風、痛風等有類似表現，但疼痛較重，滑液化驗有助於鑑別。
⑤滑囊炎和腱鞘炎可以是RA 的首發表現。有些患者以腕管綜合徵的症狀就診。
⑥老年患者中有以多發肌痛、多關節痛的症狀起病，累及頸部、肩、髖、膝關節，乏力明顯，發熱可持續數月，加之血沉增快，類似風溼性多肌痛。最終進展爲典型的RA。
(2)病程：RA 的病程一般可分爲以下3 種類型：
①進展型(progressive disease)：佔病人總數的65%～70%。急性或慢性起病，沒有明顯的自發緩解期，適當的治療後病情可暫時好轉，但停藥後或遇有外界誘發因素時可導致復發。病人需要長期持續治療。疾病最終的結局爲喪失活動能力。這是一種骨關節被破壞的過程，病情與環境因素有一定關係。溼度增加伴氣壓下降或溫度增加伴氣壓增加，可使病情惡化，持續乾燥和適宜的氣溫有助於病情緩解。
②間歇性病程(intermittent course)：佔病人總數的15%～20%。起病較爲緩和，通常少數關節受累，可以自行緩解，病情緩解時無需持續治療。復發時受累關節數可能增多。整個病程中，病情緩解期往往長於活動期。
③長期臨牀緩解(long clinical remissions)：佔病人總數的10%左右，比較少見。文獻報道250 例RA 病人中，10%的患者表現爲長期緩解，平均緩解期爲22 年。這一類型的患者多呈急性起病，並伴有顯着的關節痛及炎症，須與感染性關節炎症相鑑別。在臨牀緩解期中，血沉等反應活動性的指標，常常仍然顯示異常。
2.關節表現
(1)RA 的關節病變表現形式：
②關節腫脹：常呈對稱性，以手、近端指間關節和腕部受累者最爲多見。
③關節痛及壓痛：常爲對稱性，並且持續不緩解。
④關節畸形：常出現於病程的中晚期時，由於炎症侵蝕關節，同時影響肌肉和肌腱，使局部的肌力平衡破壞而造成。
Ⅰ級：能正常地進行各種工作和日常生活活動。
Ⅱ級：能正常地進行各種日常生活活動和某些特定工作，其他工作受限。
Ⅲ級：能正常地進行各種日常生活活動，不能勝任工作。
Ⅳ級：各種日常生活和工作活動均受限。
(2)手和腕：類風溼關節炎累及手和腕部的早期病變主要是局部的滑膜炎症。近端指間關節呈梭形腫脹，晨僵以及壓痛，有時可伴有關節腔積液。掌指關節腫脹，以致關節間的生理凹面消失。遠側指間關節很少被侵，如果受累，應與可能並存的骨關節炎相鑑別。屈肌腱鞘和伸肌腱鞘均可在早期受累。前者是導致握力下降的主要原因之一，表現爲手指掌面瀰漫腫脹，患者做握拳動作時，可感知腱鞘運動時產生的摩擦。手腕背部腫脹是由指伸肌腱鞘的滑膜炎症引起，同時還可出現滑膜囊積液，且在腕背屈運動時更加明顯。有時，類風溼結節累及肌腱，導致肌腱運動不連續，稱爲扳機指(trigger finger)。尺側腕伸肌腱受累引起的尺骨莖突周圍炎對早期診斷有幫助，表現爲尺骨莖突周圍軟組織腫脹和壓痛。手背指伸肌肌腱間的凹面加深，是骨間肌萎縮所致。拇指有伸肌腱鞘炎時，常導致劇烈疼痛。當患者最大限度地屈曲並內收拇指，同時腕部向尺側彎曲時，可引發明顯的疼痛。
腕骨掌面的滑膜增生，形成可觸及的包塊，並與腕橫韌帶壓迫兩者之間的正中神經，產生“腕管綜合徵”的症狀，表現爲第1、2、3 和4 指的橈側麻木、刺痛，腕掌側痛，大魚際肌無力和萎縮。有時，尺神經在腕部受到壓迫後出現相應的症狀，表現爲第5 和第4 指的尺側麻木，以及骨間肌的無力和萎縮。隨着滑膜對骨骼、韌帶、肌腱的侵蝕逐漸加重，多部位的關節脫位，韌帶斷裂，以及肌力不平衡，最終導致RA 特徵性的畸形。表14 歸納了手和腕部常見的畸形。
腕部的病變通常以尺側較重。由於遠側橈尺關節鬆弛、滑膜侵蝕叄角韌帶，腕部向掌側、橈側脫位，尺骨頭向背側移動，使尺骨莖突更加突出。突出的尺骨莖突受壓可回縮，放鬆後又向上回覆，同時病人感到疼痛，稱爲“琴鍵徵”。同時，手掌以橈背側韌帶爲軸旋轉，形成旋後半脫位畸形。病程晚期時，橈骨遠端也被破壞，橈側腕伸肌腱斷裂，腕部向掌側的脫位加重。同時，腕骨間韌帶的斷裂可導致腕關節塌陷。突出的尺骨莖突可壓迫和磨損伸肌腱導致其斷裂，以第5、4 指伸肌肌腱較常見，表現爲手指突然不能伸直。
掌指關節囊破壞後，近節指骨，被較強力量的屈肌拉向掌側，形成掌側半脫位。30%的RA 患者表現掌指關節“尺側偏移”(ulnat deviation)。目前認爲腕部向橈側偏移後，爲了保持肌腱與橈骨平行，手指向尺側代償性移位是其主要形成機制。手和腕部的反向偏移共同構成特徵性的“Z”字畸形(Zigzag deformity)。其他疾病如系統性紅斑狼瘡也可有尺側偏移的表現，是由反覆的滑膜炎和肌羣間肌力不平衡造成的，可見骨骼和關節軟骨的破壞並不是該畸形發生的必要條件。近端指間關節過伸，遠端指間關節屈曲的狀態稱爲天鵝頸畸形(swan-neckdeformity)。患者用力屈指時，作用力集中於掌指關節，掌指關節屈曲引起蚓狀肌和骨間肌緊張，使近端指間關節受力不平衡，表現該關節過伸。遠端指間關節呈屈曲狀是繼發改變：近端指關節過伸呈“弓”形後，指伸肌腱相對延長，其作用在遠端指間關節的力減弱，使該關節屈曲。有時，天鵝頸畸形也可繼發於指淺屈肌腱的斷裂。鈕釦花畸形與天鵝頸畸形在形態上恰恰相反，表現爲近端指間關節屈曲而遠端指間關節過伸。近端指間關節的滑膜炎破壞了該處的指伸肌腱帽，指伸肌肌腱側束，從關節背外側脫位至指的掌側，這樣指伸肌收縮對於近端指間關節的作用由原來的伸展轉變爲使之屈曲。同時錯位的肌腱，對遠端指間關節的伸展作用力加強使其出現過伸狀態。單獨的指伸肌腱遠端斷裂，使遠端指間關節持續屈曲，形成木槌指(mallet finger)。在少數情況下，指骨的吸收致使手指可被拉長或縮短，如同可伸縮的單筒望遠鏡，故稱爲“望遠鏡手”(opera-glasshand)。這種畸形在銀屑病關節炎中更爲常見。拇指常見的畸形有4 種：①連枷指(flail IP joint)：其成因是滑膜炎破壞了指間關節旁的側副韌帶導致指間關節鬆動，當病人做捏持的動作時遠節指骨發生脫位，臨牀上可以見到，病人依靠近節指骨完成捏夾的動作；②鈕釦花畸形：MCP 關節處的滑膜炎累及拇短伸肌附着點，使MCP 關節的伸展力減弱，造成該關節的屈曲，指間關節表現繼發性的過伸；③當腕掌關節受累後，由於拇收肌的痙攣收縮，該關節表現掌側半脫位或內收畸形；④天鵝頸畸形，又稱鴨嘴獸畸形(duckbilled deformity)，該畸形，繼發於腕掌關節病變，常與第一掌骨過度的內收伴隨，表現爲MCP 關節過伸而IP關節屈曲。
血管翳持續地侵蝕軟骨和骨質，關節腔可以完全消失，同時出現骨質的囊性改變。囊性改變可以是血管翳作用的結果，亦可由類風溼結節或骨小梁的重建所引起。纖維性關節強直是一種RA 的終末表現，影像學上表現爲關節腔狹窄或鎖閉，關節固定。病程長久的RA 患者腕關節的活動能力可以完全喪失，X 線顯示爲一片完全融合的組織。
(3)肘關節：RA 患者的肘關節病變出現的頻率爲20%～65%。由於腕關節和肩關節的代償作用，肘關節病變的表現較爲隱匿。早期症狀，爲伸肘受限，關節腫脹、壓痛，而肘部的屈曲、旋前、旋後等運動障礙出現較晚。尺骨鷹嘴和橈骨頭之間常出現關節積液。有時，尺骨鷹嘴處的滑膜囊腫可以是最爲突出的臨牀症狀，囊腫破裂可引起前臂腫脹，細菌從皮膚侵入後可以導致囊腫感染。增生的滑膜擠壓肘窩前的脂肪組織，形成肘前的軟組織包塊。
增生的滑膜組織，滑膜囊腫，以及變形、錯位的骨骼皆可能壓迫經過肘部的神經，內側以尺神經壓迫較爲多見，外側以橈神經分支，即骨間後神經受壓迫較多見，出現相應支配區域的疼痛，感覺遲鈍，肌無力和肌萎縮。30%左右的RA 患者可出現位於尺骨鷹嘴或前臂近端伸側的類風溼結節。結節多位於皮下，無痛，質硬，邊界清楚。有時，結節可液化形成囊狀結構。結節表面的皮膚容易破損，形成潰瘍，並引起感染。在RA 中，皮下結節還見於其他受壓部位，如枕部、骶部和跟腱。X 線檢查有助於發現早期骨骼破壞和關節積液。關節間軟骨變薄，關節腔隙狹窄，尺骨向肱骨遠端移位阻礙了關節運動。發生於尺骨冠突、橈骨頭、肱骨遠端的骨質侵蝕和畸形，是RA 的特異表現之一。
(4)肩關節：類風溼關節炎患者在肩部的病變，不僅可侵犯盂肱關節，亦可侵犯遠端鎖骨、肩部的滑膜囊，以及頸部、胸部的肌肉。表現爲肩部活動受限和疼痛。肩鎖關節受累比較常見，囑患者向前胸收臂，可誘發該關節疼痛。肩峯前下方的軟組織腫脹隆起提示肩峯下滑囊炎和盂肱關節積液，以前者較爲多見，囊腫有時會在過高的壓力下脹破。肱二頭肌腱長頭也可由於滑膜組織的侵蝕而斷裂，一旦發生，病人做抗阻力的屈肘動作時，可見肱二頭肌隆起。肩袖(rotator cuff)由岡上肌、岡下肌、小圓肌、肩胛下肌的肌腱和周圍的纖維韌帶組成，表面有滑膜組織，其功能是將肱骨頭限制於關節盂內，維持肩關節的穩定性。在類風溼關節炎時，肌腱本身的滑膜炎以及肱骨大結節處滑膜增生而使之鬆弛，導致繼發的肱骨頭上移。如果肩袖發生突然破裂，會出現劇烈的疼痛。X 線檢查可見肱骨頭和關節盂的侵蝕破壞。關節腔造影可顯示腔內的粘連、結節樣的充盈缺損、肌腱撕裂、肱二頭肌腱鞘擴張。
(5)胸鎖關節和胸骨柄體關節：這兩個關節皆具有滑膜組織和軟骨盤，受累時表現爲局部的壓痛，腫脹多不明顯。患者偶有側臥時胸鎖關節痛的症狀。CT掃描檢查對了解胸鎖關節和胸骨胸骨柄關節的病變優於普通X 線檢查。文獻報道，30%～70%的RA 患者CT 檢查時可見關節周圍骨質疏鬆、骨皮質不規則、象牙化，纖維軟骨縮短，晚期可發生胸鎖關節半脫位畸形以及骨性強直的表現。胸骨病變影響呼吸，患者容易繼發呼吸道感染。
(6)頸椎：頸椎，尤其是寰椎和樞椎，是RA 攻擊的重要“靶位”之一。約25%的RA 患者在病程早期就有頸椎受累，隨着疾病的發展，最終有60%～70%的RA 患者出現頸椎受累的表現。通常，頸椎病變的嚴重程度與外周關節的病變平行。頸部疼痛、僵硬爲主要臨牀表現，疼痛的部位通常較高，並可向枕部、顳部和眶後放射。半脫位可發生於任何兩節相鄰的頸椎間，多以寰樞關節脫位最爲常見，約佔30%。寰樞椎半脫位的方式有4 種：①最常見的是寰椎向前半脫位，其定義爲寰椎前弓與樞椎齒突之間的距離大於3mm，形成原因主要爲寰椎橫韌帶鬆弛，也可繼發於齒突的侵蝕和骨折；②寰椎向後的半脫位多繼發於齒突斷裂；③枕骨大孔周圍骨質以及寰椎樞椎間的關節突關節被增生的滑膜破壞，導致寰樞椎向上移動，樞椎齒突可通過枕骨大孔，伸入顱內，壓迫上部脊髓和延髓；④當一側病變較重時，可表現爲側向半脫位，此型脫位較多合併神經根壓迫症狀。半脫位後最早出現的，也是最爲常見的症狀是向枕部放射的疼痛，隨病情進展，會表現出脊髓、延髓、神經根以及動脈受到壓迫後的綜合徵狀，包括抽搐、意識改變、括約肌功能障礙、吞嚥困難、偏癱、眼球震顫和錐體束壓迫導致的肌無力。一過性腦缺血發作多由椎動脈和基底動脈受壓導致。頭部活動時感到肩部和手部的觸電感或麻木感，提示神經根受壓。RA 累及樞椎以下關節突關節和頸椎間盤時，可出現肢體輕癱、括約肌功能障礙、感覺障礙和病理反射陽性。體格檢查可見患者頸椎的前突消失，頸部被動運動幅度減少，有時咽後壁可觸及突出的寰椎前弓。RA 病人一旦出現脊椎壓迫，其進展很快。文獻報道，1 年病死率高達50%。這些患者容易在輕微的創傷、麻醉插管、劇烈嘔吐後發生猝死。有人認爲早期的寰樞椎融合術對穩定病情有幫助，但手術意外高達6%。
(7)胸腰椎：RA 患者的胸腰椎極少受累，惟一的例外是關節突關節，該關節處的滑膜囊可向硬脊膜膨出並擠壓脊髓，導致疼痛和出現神經症狀。
(8)顳頜關節：顳頜關節受累比較常見。大約80%的RA 患者在影像學檢查(CT較普通X 線敏感)中可見關節侵蝕。約有50%的患者伴有張口受限和關節疼，晚期可出現下頜縮短或“呆下巴”畸形(gump jaw)。患者耳部前緣有觸痛，張口和閉口活動時可感到摩擦感。有時患者會出現顳頜關節突發疼痛，無法閉口。顳頜關節的影像表現包括骨骼侵蝕及囊性變、骨質疏鬆、顳骨關節盂變平等。強直性脊柱炎、銀屑病關節炎也可累及顳頜關節，臨牀上要注意鑑別。不對稱的顳頜關節病變可與患者一側牙齒的缺失有關。
(9)環杓關節：環杓關節內襯有滑膜，其運動調節聲帶的位置，從而決定聲調的高低。RA 中該關節受累並不少見。當環杓關節發生炎症而活動受限時，會有聲嘶、喉部悶脹和異物感等表現。疼痛可向耳部放射，說話、吞嚥時加重。如聲帶向內收不能開放，會出現吸氣性喘鳴，甚至窒息。喉鏡檢查時可見局部紅腫、聲帶活動不靈活。
(10)聽小骨：RA 患者的聽小骨受累時可出現聽力減退。有研究發現RA 患者聽小骨間結合的鬆弛程度比對照組顯着增加，聽小骨可由於滑膜侵蝕而縮短。
(11)髖關節：約有5%的RA 患者有髖關節受累。由於髖關節部位較深，比較難於發現。RA 進展期時，髖關節受累者可高達50%以上。表現爲腹股溝區疼痛，行走和起立困難，大腿內旋受限。疼痛可沿大腿前內側向膝部放射。患者爲了舒適，患肢常處於輕度屈曲和外旋狀態。
(12)膝關節：膝關節的滑膜面積在全身各關節中最大，是RA 重要的靶位。13%的RA 患者以膝關節炎爲首發症狀。髕前淺滑膜囊、髕下淺滑膜囊、鵝足滑膜囊、脛骨內髁遠端滑膜囊、半膜肌後內滑膜囊和腓腸肌後外側滑膜囊常常受累。冷膝徵是指在正常情況下，髕骨表麪皮膚的溫度低於小腿和大腿的皮溫。當膝部有炎症時，冷膝徵消失。病程早期即可出現股四頭肌萎縮和伸膝受限，兩者都與關節積液有關。早期出現少量的積液表現爲“膨出征”，當用手輕推髕骨外下方時，可見其內側出現隆起，是積液移動的結果。該檢查有假陽性可能，爲明確是否爲炎症性積液，可抽取關節液進行細胞學和生化分析。隨着積液量的增加，“膨出征”消失，“浮髕徵”出現。積液增多後可影響伸膝，患者被迫保持屈膝位，其行走和站立均感費力。久之可發展成爲固定的關節畸形。同時，由於積液對腱反射的抑制作用和下肢活動減少，可導致股四頭肌及股內側肌萎縮，測量髕上15cm 處的周徑，可作爲觀察肌肉萎縮的指標。
膕窩囊腫(Baker’s cyst)是關節積液引起的後部關節囊疝，其形成過程中，增生的滑膜組織起到了活瓣作用，使得關節液，只能從前向後單向流動。囊腫增大後可向下延伸至腓腸肌內側，甚至踝內側。患者感到膝部飽脹，淺靜脈受壓而致靜脈曲張和腿部水腫。囊內壓力過高時，囊腫會突然破裂，滑液流入腓腸肌間隙，導致與急性血栓性靜脈炎相似的症狀，表現爲小腿紅、腫、壓痛和發熱，以及白細胞升高的全身症狀。踝部新月形的瘀斑是囊腫破裂的特異表現。在有些患者，囊腫多次破裂可累及大腿後部，在股二頭肌發生類似的滲漏、出血。
關節的軟骨組織受侵蝕後變薄，使得關節兩側的側副韌帶和腔內的交叉韌帶鬆弛，從而影響膝部穩定性。在屈膝150°時，左右搖擺小腿可見其擺動幅度增大。
(13)足和踝：RA 早期時，即可有足受累。蹠趾關節的炎症以及蹠骨間韌帶受到牽拉，使足面變寬，患者常訴“鞋不合腳，穿着疼痛”。蹠趾關節在滑膜炎和重力的作用下逐漸出現背側半脫位。由於蹠趾關節脫位，屈肌腱受到牽拉，表現足趾屈曲，稱爲“錘狀趾”(hammer toes)。病變進一步發展，蹠骨頭向足蹠面移動。第2、3 蹠骨頭成爲主要的足蹠部承重點，患者常有疼痛。同時，足底的纖維脂肪墊向前移位，局部胼胝形成。由於疼痛，患者將足最大限度地背屈，並以足跟撐地走路。拇趾主要表現外翻畸形，嚴重者拇趾迭於第2、3 趾之上或之下。蹠骨遠端的滑膜炎侵蝕骨骼形成囊性改變。滑膜性肉芽腫的擴大以及骨骼的塌陷都促使局部形成胼胝和囊腫。拇囊炎(bunion)發生於第1 蹠趾關節的內側面，小趾囊炎(bunionette)發生於第5 蹠趾關節的外側面。囊腫表麪皮膚破潰形成竇道，滑膜液可從趾蹠關節流至足背或足掌面。
遠端趾間關節通常很少受累。有時爲了減輕第2 趾骨的壓力，拇趾的固有肌痙攣收縮，拇趾功能性強直，會引起劇烈疼痛，需外科處理。脛神經在經過跗管時受到擠壓，影響到其分支內側和外側足底神經的功能，導致足底和踝部疼痛、麻木和燒灼感，叩擊跗管可引發疼痛加重和感覺異常，稱爲“跗管綜合徵”。
距舟關節、距下關節受累時表現爲足後部的疼痛、發僵和關節錯位。RA 患者步行出現腳痛的症狀時，提示距下關節可能受累。繼發性的腓側肌肉痙攣使得關節無法運動，同時加重足外翻，並造成平足。隨着軟骨的損害和骨侵蝕的加重，足外翻和平足進一步發展，嚴重者跟骨可與腓骨遠端相接觸，距骨頭成爲壓力支持點。有時，腓後韌帶發生斷裂導致距下關節的翻轉和距骨向外側移位。足跟痛也可見於類風溼關節炎，但其原因不是附着點炎，而是跟腱滑囊的滑膜炎或跟腱的類風溼結節。
踝部受累不及足部常見。一些患者有踝骨前後滑膜囊腫的表現。病變可使連接脛骨、腓骨、距骨間的韌帶鬆弛，影響踝關節的穩定性。軟骨破壞使骨面直接接觸產生摩擦感。
3.關節外表現 關節外表現是類風溼關節炎臨牀表現的重要組成部分，瞭解關節外表現對認識類風溼關節炎的全貌非常重要。關節外組織器官受累症狀的出現有時先於關節病變。病程早期時，RA 患者的全身表現如疲倦、體重減輕也可以較關節病變更爲突出，這些均反映出RA 是一個系統性疾病，而不僅侷限於關節。
血管炎、漿膜炎、肉芽腫以及多因素所致的貧血、骨質疏鬆、皮膚變脆等多種表現都可見於RA，而且類風溼因子陽性的RA 患者出現的頻率高於血清陰性的患者。除了如胸膜炎、血管炎、心包炎等關節外器官受累多見於男性外，其他的症狀在男女患者中的比例大致相同。相應的實驗室檢查結果有助於瞭解各器官受累的情況，常見的表現有：血沉增快、貧血、血小板計數的變化、肝功異常等。
(1)類風溼結節：平均每4 例RA 患者中就有1 例發生類風溼結節，10%左右的患者結節出現於病程的第1 年。類風溼結節的出現多與類風溼因子(RF)相伴，很少見於RF 陰性者。常見部位爲關節伸面、受壓部位或經常受到機械摩擦處，如尺骨近端鷹嘴、足跟、枕部、坐骨結節等處。結節可以單發或多發，直徑從幾毫米到兩釐米以上不等，質地較硬，常與其下的骨面粘連，通常無壓痛，但可形成潰瘍，特別是在長期臥牀的病人，最終可發展爲瘻管。病理顯示肉芽腫樣改變，結節中央是纖維素樣壞死，其外包繞多數成纖維細胞。目前認爲，類風溼結節的發生是由於局部損傷導致血管破裂、RF 以及各種免疫複合物進入組織引起局部炎症所致。類似的結節也可見於某些肉芽腫疾病，因此類風溼結節的出現並不具有診斷的特異性。有的學者根據結節位置的深淺，將類風溼結節分爲皮內結節、皮下結節和深部結節。通常所說的類風溼結節多指皮下結節。皮內結節較少見，手指及臀部爲好發部位，伴疼痛，其發生與血管炎有關，一般持續數週後可以完全消失，抗風溼治療有效。深部結節常見於跟腱，查體容易發現。但位於指屈肌腱鞘內的小結節需仔細觸診後方能發現，此部位的結節可阻礙肌腱在腱鞘內滑動，產生“扳機指”現象。其他部位如胸膜、肺實質、心包、心肌等處，均可見結節樣病變。肉芽腫是類風溼的基本病理改變之一，血管炎爲其發病基礎。
多數情況下，類風溼結節的出現與RA 病情活動相關，隨RA 的病情好轉而消失。少數RA 患者可以多發的結節爲突出的表現。使用藥物治療後，關節炎明顯好轉的同時，部分患者的結節可能反常性地增加。
(2)血管炎：RA 患者的屍檢材料顯示，血管炎的發生率約爲25%，沒有性別差異，多見於病程較長者。少數.RA 患者可以血管炎爲首發症狀。有血管炎的RA患者多伴有高滴度的RF、低補體血癥、冷球蛋白血癥以及血清中含有大量免疫複合物。伴有血管炎的患者還多有血沉增快、貧血、血小板增多以及白、球蛋白濃度降低等異常表現。RA 的血管炎，可累及大、中、小血管，導致多種臨牀表現，在同一個病人可呈現不同類型和出現在不同部位的血管炎。
小血管炎與多種臨牀表現有關，類風溼結節的形成就是從小血管炎開始的。皮膚是小血管炎最常累及的部位，可導致皮疹，甲周小面積的皮膚梗死，指端壞疽，腿部潰瘍。指端感覺神經功能障礙亦是小血管炎的一種表現，一般不進展爲廣泛的血管炎。有中小動脈炎症的RA 病人中，HLA-DR4 出現率較高，提示血管炎的發生有一定的遺傳基礎。病理表現與多動脈炎相似。急性期病變爲血管壁的纖維樣壞死和炎症細胞浸潤。慢性病變表現爲動脈壁纖維化，阻塞和再通。突發的單神經病變是血管炎較特異的表現，發生率很低。中樞神經系統可以受累，眼部表現如鞏膜炎見於20%的RA 患者，角膜溶解爲少見的嚴重併發症。一項使用血管造影篩查的研究顯示，25%的患者有隱匿的視網膜血管受累。心肺部的血管受累大約見於33%的患者。肺部的常見表現是肺泡炎和胸膜炎；出現心包炎者比較常見，心律失常則較少見，一部分病人可發生主動脈根部擴張和瓣膜破裂。腎臟表現爲壞死性血管炎，少數病例可進展爲腎功能衰竭，尿沉渣與血管炎的預後關繫緊密。胃腸受累者比較少見，有時可能以急腹症就診。直腸黏膜活檢有時可顯示壞死性血管炎。
手指的壞死和神經病變是較嚴重的血管炎的表現，可能快速進展。有時血管炎可累及腸繫膜動脈、冠狀動脈和腦供血動脈。多部位的血管炎提示廣泛的病變，預後不良。另外，Felty 綜合徵合併血管炎較多。總體上，系統性血管炎少見，多出現於病程大於10 年的患者，且多有關節骨質破壞，類風溼結節，高滴度類風溼因子等表現。有學者認爲廣泛的血管炎與激素使用有關，但是未用激素的患者也會發生血管炎。有些研究提示激素突然停用、劑量改變過快，可以引起血管炎加重。血管炎的表現常有波動性，其活動性與關節滑膜炎的活動性並不一致，如果系統性血管炎爲RA 首發症狀，預後不佳，治療要積極。
(3)呼吸系統病變：RA 患者的肺纖維化的發病率約爲11%。在多數情況下關節炎發生在先，但也有肺纖維化首先出現的病例，其臨牀表現與特發性肺纖維化相似，但症狀稍輕，伴有杵狀指者比較常見。影像學檢查顯示肺間質改變。肺功能檢查顯示肺活量下降。肺功能受損的程度與病情發展以及關節外表現成正比。急性期的病理改變爲淋巴細胞和漿細胞浸潤，慢性期可見廣泛的肺間質纖維化。繼發性肺功脈高壓僅見於少數病例。
胸腔積液多見於RF 陽性、有類風溼結節以及男性的患者，常無明顯的臨牀表現，須藉助影像學檢查方能發現。但也有一些病人症狀出現較早，甚至是首發的臨牀表現。積液的常規、生化檢查多爲不典型的漏出液。積液中糖濃度低，補體濃度偏低，RF 濃度可高於血清中的濃度。白細胞內可見RF 的包涵體。較特異的表現是巨噬細胞內含IgM 包涵體，偶有多核巨細胞，其胞質拉長形成尾狀，稱爲彗星細胞。若同時見到大量的無定形的蛋白樣物質沉積(免疫球蛋白片段)，幾乎可以明確診斷。胸膜可顯示肉芽腫改變。隨着RA 的病情控制，胸膜炎和胸腔積液可以隨之緩解。長期積液會導致胸膜纖維化。
肺內的類風溼結節多數無臨牀症狀，常見於RF 陽性、有廣泛的關節炎以及其他部位有類風溼結節的患者。肺內結節可發生於RA 的任何階段，甚至在出現關節症狀之前，多分佈於肺的外圍和上葉，可單發或多發，大小爲1～8cm 不等。結節中可形成空洞，亦可導致支氣管胸膜瘻。鑑別診斷上要考慮腫瘤、結核和真菌感染等可能形成結節的疾病。對於孤立結節，診斷不清者，應考慮活檢。RA 患者合併塵肺時，可表現爲多發的或散在分佈於肺周邊部位的、直徑大於1cm 的結節，稱爲Caplan 綜合徵，主要見於接觸大量粉塵的患者。肺部的結節可以突然出現，同時伴有關節炎症狀的加重。結節內亦可見空洞。病理學檢查顯示結節中央有壞死組織，含有膠原組織和爲數不等的粉塵，外周爲增生的成纖維細胞與類風溼結節相似。
閉塞性支氣管炎是RA 中的一種少見的肺部表現，其主要症狀爲突發的氣短，有時伴有乾咳。在雙肺底可聞及散在的爆裂音，沒有典型的肺氣腫和肺纖維化的體徵。胸片僅顯示輕度的過度通氣。肺功能檢查顯示小氣道阻塞。獨立的肺部血管炎少見，多伴有其他肺部表現，如肺纖維化和結節等。
(4)心臟病變：RA 患者合併的心臟病變中以心包受累最爲常見，RA 病人伴有心包損害臨牀表現者約佔10%，有超聲心動圖異常徵象者爲20%～30%。50%的RA病人在屍檢時發現有心包損害。1%的RA 患者以心包損害爲首發臨牀表現，急性心包炎可出現於病程的任何階段，多見於關節炎活動和RF 陽性的患者。大約有一半伴有心包炎的RA 患者同時合併胸腔積液。心包積液中可檢出類風溼因子、免疫複合物以及多形核白細胞和紅細胞，膽固醇濃度高，有時可形成膽固醇結晶。心包活檢顯示非特異的急、慢性炎症改變，有上皮細胞增生，淋巴細胞或漿細胞浸潤，心包表面可見片狀纖維素樣壞死。有時心包表面可見散在分佈的肉芽腫或結節。心包常常顯着增厚。
通常心包炎隨RA 病情的控制而緩解。一部分病人對NSAIDs 治療有效。如症狀嚴重或者是通常的治療效果不好，則需使用激素。激素可以有效地控制急性心包炎的症狀，但不能預防復發，復發見於15%左右的患者。心包填塞和縮窄性心包炎並不多見。
30%的RA 患者可有心瓣膜受累，但只有少數病人出現瓣膜關閉不全，瓣膜狹窄者比較少見。瓣膜的病理改變主要爲瀰漫的增厚及纖維化。5%的屍檢病人可見瓣膜有結節。
RA 患者可因結節性肉芽腫或瀰漫的纖維化而引起心肌損害，通常無臨牀症狀，很少影響心臟功能和形態，但是也有報道發生嚴重的壞死性心肌炎、瀰漫性心肌病以及肥厚性心肌病的病例。根據屍檢資料顯示，15%的RA 患者有非特異性的局竈性心肌炎，5%的患者有心肌結節，局竈性心肌纖維化亦可見到。肉芽腫、血管炎和心包炎繼續發展，可以影響心臟的傳導系統，導致心律失常，包括部分或完全束支傳導阻滯。理論上澱粉樣變可累及心臟，但臨牀上並不常見。有臨牀表現的冠狀動脈炎，較少見，確診需行血管造影。屍檢結果可見20%的患者有不同程度的冠狀動脈受累。
(5)血液系統病變：RA 病人有貧血者比較常見，其原因是多方面的。譬如，血清鐵和轉鐵蛋白濃度往往同時減低，提示存在鐵的利用障礙。其原因可能由於機體中的鐵蛋白和含鐵血黃素合成增加，網狀內皮細胞過多利用從衰老紅細胞而來的鐵，以及乳鐵蛋白增加而使血清鐵濃度降低。此外，亦可能與骨髓對促紅細胞生成素的反應下降，無效紅細胞生成，紅細胞壽命縮短以及淋巴結和滑膜細胞對紅細胞的吞噬作用增強有關。貧血的程度通常與RA 病情的活動性相關。當伴有失血、營養缺乏、血液稀釋、感染、自身免疫性溶血以及藥物的骨髓抑制作用等其他情況時，貧血較重。
血小板增多常見於活動性RA，其程度與有活動性滑膜炎的關節數和關節外表現相關。RA 中血小板增多並不伴隨血栓發生機率的增加。RA 患者伴有血小板減少者比較少見，可發生於某些藥物治療後和Felty 綜合徵中。高滴度的RF 可誘發血液黏滯度增高，可導致神經系統症狀和血管栓塞的臨牀表現。另外，在部分RA 患者的血清可含有抗凝物。
在RA 患者可有嗜酸性粒細胞增多，其原因可能與高滴度的類風溼因子、血漿γ球蛋白升高和補體水平降低有關。也有人認爲免疫複合物和細胞因子有刺激嗜酸性粒細胞生成的作用。治療RA 的藥物金製劑也可以引起嗜酸性粒細胞增加。淋巴結腫大常見於活動性RA，在腋窩、滑車上均可觸及腫大、活動、無壓痛的淋巴結。當RA 病情被控制後，腫大淋巴結亦逐漸縮小。病理活檢可見淋巴濾泡增生，有時與淋巴瘤相似。目前尚無RA 與淋巴腫瘤相關的報道，但已知RA與舍格倫綜合徵有關，因而推測RA 患者淋巴瘤的發生率會較對照組偏高。
(6)腎臟病變：有許多因素可使RA 患者的腎臟受損，其中以澱粉樣變、血管炎和藥物最爲常見。腎功能受損的程度與RA 的病程、活動性、類風溼結節、類風溼因子陽性相關，說明腎臟受累是RA 整體表現的一部分。RA 患者的澱粉樣變是由AA 蛋白的沉積導致的，腎臟爲主要沉積部位。雖然近來的一項屍檢結果表明，在嚴重RA 中有較高頻率的腎臟受累，但臨牀上表現腎衰的病人卻很少，即便有發生廣泛的血管炎時也是一樣。通過認真隨診，可發現一部分病人出現輕度的一過性的腎小球濾過率下降。另外，一過性血尿，提示局竈的炎症。這與屍檢研究的結果是基本一致的，一般少見嚴重的組織損傷。
在治療類風溼關節炎的過程中，腎損害主要與3 類藥物有關：①NSAIDs 類藥物是環氧酶的抑制劑，阻斷前列腺素的合成，可導致腎灌注減少。在有高危因素的病人，如老年人、有腎衰病史、合併充血性心衰、使用利尿藥後細胞外液減少，使用NSAIDs 類藥物很有可能引起腎功能惡化。NSAIDs 可引起間質性腎炎並導致急性腎衰發生。對於使用NSAIDs 藥物後發生急、慢性腎衰的患者進行腎活檢的結果提示間質性腎損害，並可進展至纖維化。②慢作用藥物，如金製劑、青黴胺等，可致腎臟損害。同時，RA 患者對環孢素A 的腎毒性更加敏感，有人認爲可能與同時使用NSAIDs 有關。國外報道，約10%使用金製劑的患者出現蛋白尿，但很少進展至腎病綜合徵。1/3 使用青黴胺的患者出現蛋白尿，腎病綜合徵的發生率爲10%左右。蛋白尿可出現在金製劑治療過程中的任何階段，但對於使用D-青黴胺者，第2 個6 個月的療程中發生率最高。尿蛋白定量在停藥後1 個月內有可能繼續增加，而後逐漸減少，在有些患者尿蛋白完全消失需2 年時間。多數患者腎功能檢查結果正常。腎病理顯示與早期的原發膜性腎病相同，光鏡下爲正常腎小球和輕度系膜細胞增生以及上皮側的釘突形成；免疫熒光見顆粒狀免疫球蛋白，特別是IgG，以及補體沉積。電鏡示上皮下電子緻密物，上皮細胞足突消失。免疫複合物在腎臟沉積提示免疫病本身參與腎臟損害，加重藥物對RA患者腎臟的影響。③去痛劑腎病在20 世紀50 年代開始爲人們所認識，與止痛劑的濫用有關，以後的20 年中在世界各地廣泛發現，其病理改變爲間質性腎炎和毛細血管壞死。近年去痛劑腎病的發病率已隨着Paraectamol 使用的減少而顯着下降。在處理上，及時發現並及時停藥，對腎功能恢復至關重要。
(7)神經系統受累：RA 的神經系統受累分爲中樞性和外周性兩大類。其中中樞神經系統病變絕大多數是繼發於頸椎破壞後的脊髓或腦幹損傷。類風溼結節直接累及硬腦膜或脊髓硬膜造成神經壓迫，血管炎累及中樞神經系統的情況非常少見。外周神經受壓是RA 外周神經系統受累最常見的形式，通常是由於神經通過炎症增生的滑膜和一個固定結構之間受到壓迫所致。RA 是腕管綜合徵最常見的病因之一。除正中神經外，尺神經、脛後神經及橈神經骨間後支也經常受累。神經壓迫常起病隱匿，肌電圖研究結果顯示，2/3 的病人在RA 早期就已有神經受壓。受累多從感覺系統開始，主要的臨牀症狀是神經支配區感覺異常、疼痛，可自受壓處向周圍放射，以上症狀可在夜間加重。隨後受累神經支配的肌肉出現無力，甚至萎縮的表現。查體時，叩擊踝管和腕管處可誘發相應症狀(Tinel’ssign)。尺神經受壓會導致手指的不能伸展，臨牀上應與伸肌腱斷裂相鑑別。內科治療包括控制滑膜炎症、休息、局部固定、注射激素等。如無緩解，需行手術治療。另外，與血管炎相關的瀰漫性外周感覺神經病變和單神經病變也屬於RA 外周神經病變的範疇。
(8)胃腸道受累：在病情活動或並存有其他的關節外病變的RA 患者中，消化道病變的發病率較高。臨牀上可有消化不良、消化道潰瘍甚至穿孔等表現。事實上，RA 本身和各種治療用藥(如非類固醇抗炎藥類藥物)均可導致消化道潰瘍，兩者的作用有時很難區分。RA 患者累及消化道的血管炎很少見，一旦發生症狀較重，可表現爲急腹症、消化道出血或穿孔等症狀，預後較差，胃鏡和直腸檢查可明確診斷。澱粉樣變有時也可累及消化道。
(9)肝臟病變：活動性RA 可表現爲肝功酶升高。肝功能異常的程度與貧血、血小板增多、血沉增快相平行。炎症控制後，肝功酶可恢復正常。肝組織病理改變主要爲非特異性的單核細胞浸潤。65%的Felty 綜合徵患者伴有肝臟損害。即使肝功能正常，亦可能發生組織學改變，包括匯管區纖維化、小葉結構異常和結節再生。結節再生可能繼發於門靜脈分支的炎症，是由免疫複合物介導的。由於存在上述病理基礎，有些病例會發生門脈高壓症，併發食管靜脈曲張和上消化道出血。NSAIDs 藥物亦可導致肝功能異常，停藥後可恢復正常，很少出現嚴重的肝臟損害。
(10)眼部受累：RA 可直接累及結膜、角膜、鞏膜和前葡萄膜導致病變。前葡萄膜更常見於強直性脊柱炎和幼年類風溼關節炎。
結膜和角膜乾燥症可見於10%～35%的RA 患者，是RA 最常見的眼部症狀。有的患者只有眼乾的感覺，而有的患者表現典型的舍格倫綜合徵的症狀，如眼部灼燒感、異物感、淚少、畏光等。Schirmer 試驗和角膜染色可陽性。乾燥症狀的嚴重程度與病情並不一致。
鞏膜表層炎症與RA 病情活動相關，起病急，病變可以侷限爲結節，也可瀰漫累及整個鞏膜。臨牀症狀爲眼紅、眼痛，但很少影響視力。該病常發生於鞏膜前部。典型的病變是直徑爲幾毫米的暗紫色的隆起，外周爲充血的血管，可同時累及雙眼。病程長短不等，可爲一過性出現，亦可持續數天或數週。在有鞏膜表層炎的患者中，發生系統性血管炎的比例顯着提高。
鞏膜炎較鞏膜表層炎少見，但與長期活動性關節炎、血管炎的關係更爲密切。未經控制的鞏膜炎可以逐漸進展到鞏膜軟化，甚至鞏膜穿孔。鞏膜變得透明，呈青石板樣，常出現於鞏膜前上部。患者常主訴眼部疼痛。病理組織學顯示無細胞結構的類風溼結節和瀰漫的鞏膜組織壞死。如病變波及角膜，可導致角膜溶解、穿孔，亦稱爲角膜溶解綜合徵。一種少見的眼部併發症，被稱爲Brown 綜合徵，患者的症狀是向上內注視時，出現複視，這是由於上斜肌腱鞘炎引起的。一些藥物亦可影響眼部，腎上腺皮質激素可引起白內障和青光眼，金製劑可在角結膜沉積，奎寧類藥物引起角膜病變和視網膜病變。
(11)澱粉樣變：澱粉樣變見於病程較長的RA 患者，其發病率爲6%～15%。目前認爲澱粉樣變是由澱粉樣蛋白A 過度沉積所致。組織中的澱粉樣蛋白A 是一種纖維樣蛋白，其前體爲急性反應蛋白SAA，後者於炎症反應時在血漿中的濃度增高，並隨着抗風溼治療恢復正常範圍。有人推測澱粉樣蛋白A 的沉澱發生於炎症恢復期，但具體發生機制尚不清楚。事實上，所有RA 患者急性炎症期內SAA均升高，但只有少數發生澱粉樣變，說明澱粉樣物質沉積可能有其他因素，如遺傳因素的參與。
RA 的繼發性澱粉樣變可累及幾乎所有的器官，如腎臟、心臟、肝臟、脾臟、胃腸道，胰腺、腎上腺、甲狀腺及皮膚等，其中以腎臟病變最爲突出。蛋白尿是腎臟澱粉樣變最常見的臨牀表現。多數澱粉樣變的患者行尿常規檢查可發現尿蛋白增多，近1/4 的患者表現爲腎病綜合徵，部分病人最終進展爲慢性腎功能衰竭。胃腸道從胃到直腸均可受累，多表現爲間斷腹瀉，或腹瀉與便祕交替。確診澱粉樣變需要有病理組織學的結果。皮下脂肪和直腸可取活檢。出現澱粉樣變者預後較差，腎臟受累是病死率增加的主要因素。目前尚無令人滿意的治療方案。有人報道，應用細胞毒藥物、苯丁酸氮芥或瘤可寧後，可使澱粉樣病變減輕，但其效果尚缺乏隨機對照的臨牀試驗的驗證。臨牀上，應慎用腎毒性藥物，積極治療高血壓，以保護腎臟功能。出現腎功能不全時，加用對抗慢性腎衰的保守治療，以提高生活質量。處於尿毒症期的患者可行透析和腎臟移植。
10 病理生理
1.類風溼關節炎發病機制的認識過程 類風溼關節炎發病機制的研究是一個漫長的過程，至今也沒有得到明確的定論。回顧這一認識過程，可以更清楚地認識類風溼關節炎。
早在20 世紀20 年代，就有人提出感染可以導致RA，並且將RA 作爲感染性疾病進行治療，儘管有一定的療效，但是一直沒有找到感染的致病微生物。在20 世紀40 年代，Waaler、Rose 及其同事發現了類風溼因子，並將它與RA 的出現聯繫在一起，以後陸續發現了B 細胞、免疫複合物、補體等在RA 發病中的作用。體液免疫的異常,被認爲是RA 發病中起關鍵作用的因素。這種思想統治了近40 年。直至20 世紀80 年代，隨着對細胞因子的認識逐漸深入，提出RA 是由T細胞介導的自身免疫性疾病，在此基礎上發展出許多針對T 細胞的治療方法，並取得了一定的療效。但是與此同時，又發現了一些不支持T 細胞在RA 發病起主要作用的證據。20 世紀後期，隨着對RA 滑膜細胞的認識逐漸深入，發現成纖維樣滑膜細胞具有轉化的特性，由此逐漸將固有免疫的作用提到了重要的位置。對RA 發病機制的認識過程，實際上也是對RA 整個疾病的認識過程。隨着生物技術的提高，研究手段的不斷豐富，在21 世紀，RA 的發病機制必將取得突破性的成果。
2.滑膜組織的異常增生
(1)滑膜組織的結構：滑膜層位於關節囊的內層，分爲滑膜內層和滑膜下層。滑膜內層，又稱滑膜襯裏層，是由疏鬆排列的細胞組成，它介於滑膜與滑液之間。該層有兩種主要的細胞類型：巨噬樣細胞(又稱A 型滑膜細胞)和成纖維樣細胞(又稱B 型滑膜細胞)
(2)類風溼關節炎滑膜組織的變化：正常人的關節滑膜內層僅1～2 層細胞組成，而RA 患者的滑膜內層通常有4～10 層細胞(有時甚至超過20 層)。這些細胞不僅在數量上異常增多，而且在功能上處於異常活躍的狀態，它們可以分泌大量的細胞因子、信號分子和蛋白酶，加速關節破壞的進程。另外，RA 滑膜中還有大量的炎性細胞浸潤，如T 細胞、B 細胞和單核細胞，以及微血管數量的顯着增加。
(4)滑膜中信號分子的作用：通過各種刺激，細胞內信號轉導系統將細胞表面已啓動的細胞外信號轉入核內，並在此整合轉錄因子的水平。轉錄因子結合特異的DNA 位點，調節某些適當基因的表達。RA 滑膜組織的異常增生與炎症反應相關，越來越多的證據表明有多種轉錄因子參與了這一過程。核因子κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)、激活因子蛋白-1(activator protein-1，AP-1)和分裂素激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)被認爲在RA 中起重要的作用。
(5)滑膜中細胞凋亡的作用：近幾年，人們逐漸認識到細胞凋亡在RA 發病中的作用。細胞凋亡是細胞程序性死亡的一種。細胞凋亡存在於正常生理情況下，是在個體發育、多細胞生物體的平衡和疾病發生中起重要作用的一種細胞死亡形式。滑膜細胞的大量增殖和炎症細胞的侵入是RA 的典型特徵。目前的研究認爲這與細胞週期(增殖/凋亡)的失調有關。
(6)新生的微血管：目前已認識到新生的微血管在炎症反應過程中起着極爲積極的作用。它不僅可以作爲機體選擇細胞進入炎症組織的一種手段，而且還是促進組織生長和補充組織營養的決定因素。
3.自身免疫的異常
有關T 細胞在RA 發病機制作用的假說：幾十年來，圍繞T 細胞在RA 發病機制的作用提出過多種假說。最初被多數研究者認同的，即認爲RA 是在遺傳和環境因素的作用下由T 淋巴細胞介導的自身免疫性疾病，因爲有很多證據表明T 細胞在RA 發病中起着重要的作用：
①RA 滑膜組織中浸潤的細胞以單核細胞爲主，其中30%～50%是T 淋巴細胞。
③針對T 細胞的免疫治療對RA 有一定的療效，這種療法主要能夠部分消除或抑制T 細胞的活性。例如，用全身淋巴放療或環孢素A 治療可以使病情得到緩解。
④在膠原性關節炎和佐劑性關節炎等動物關節炎模型中，自身反應性T 細胞可以使患病動物出現疾病的轉移。
(2)RA 滑膜中T 細胞的特點：RA 滑膜中的CD4+T 細胞有以下一些重要的特點：
①表達CD45RO 的同工型，使它們具有記憶細胞的特點，表明曾與抗原接觸過。滑膜中naive T 細胞數量非常少。在這個方面，滑膜與諸如淋巴結等周圍淋巴組織不同。
②滑膜CD4+T 細胞表達CD69，後者是一種早期活化的標誌分子。RA 患者的外周血T 細胞很少表達這類分子。據文獻報道，滑膜T 細胞表達的CD69 與疾病的嚴重程度相關，這也提示CD69 T 細胞在疾病中的作用。
③現已明確，只有在兩種信號的參與下抗原刺激的T 細胞才能獲得最大的活性，這兩種信號分別是TCR-肽-MHCⅡ複合物和共刺激分子(co-stimulatorymolecule)，後者包括T 細胞表面表達的CD28 和CTLA-4 以及APC 表面表達的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)。RA 滑膜內的T 細胞也表達CD28 和CTLA-4，而且在關節內的APC 也可見其配體B7。CD80 和CD86 與CD28 或CT-LA-4 結合，主要參與輔助刺激T 細胞的活化，引起T 細胞的增殖以及IL-2 的分泌。④聚集於滑膜的記憶性T 細胞在功能上有一定的缺陷。滑膜T 細胞表達的表型提示細胞凋亡存在異常(呈低Bcl-2 和高Bax 和Fas 配體的表達)，而且，滑膜T 細胞的死亡率很低。相反，如果將這些滑膜中的T 細胞分離出來，其生存率並不高。因此說明滑膜可以通過某些特殊的功能抑制細胞凋亡和促進細胞存活。
(3)RA 中T 細胞的作用：目前認爲，T 細胞在疾病的早期起着非常重要的作用。下面的這一假設可以解釋T 細胞是如何在RA 中起作用的。首先，naive T細胞離開胸腺後，在外周循環中被激活，它們的表面表達活化標記物，並逐漸增強與內皮細胞黏附的能力，隨後進入病變的關節內。如果沒有持續的抗原作爲刺激，T 細胞表面表達的IL-2 受體將逐步減少，一部分T 細胞轉變爲記憶性T 細胞。當關節內一小部分的記憶性T 細胞識別出表達於抗原遞呈細胞(APC)表面與MHC 分子結合的抗原肽之後，T 細胞被激活。其中滑膜細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和B 細胞等APC 表面都可攜帶MHCⅡ類分子，而MHCⅡ類分子可以與某種抗原肽相結合，並通過APC 遞呈給T 細胞，與T 細胞表面的TCR 結合。這些浸潤於滑膜組織的T 淋巴細胞，通過與抗原遞呈細胞上的“未知抗原”相結合，激起一系列免疫炎症反應，並分泌IFN-γ、IL-17、IL-2 等多種細胞因子。如前所述，根據光學顯微鏡和免疫組化的研究顯示，浸潤於RA 滑膜組織的T 細胞主要爲CD4+記憶性T 細胞(CD45RO+)。CD4+T 輔助細胞又可根據它們分泌細
胞因子的種類分爲兩個亞型，即Th1 和Th2。前者可產生包括IFN-γ、IL-2 和IL-17 等在內的促炎症性細胞因子，主要介導遲髮型超敏反應，後者則可產生包括IL-4、IL-5、IL-10 和TGF-β等在內的抗炎性細胞因子，主要參與變態反應以及抗體的活化和轉型。在滑液中，很少能檢測到T 淋巴細胞分泌的細胞因子。近幾年，有研究者利用RT-PCR 或原位雜交技術發現，RA 滑膜中以Th1 細胞因子爲主，而Th2 細胞因子的水平極低。現尚不清楚T 細胞分泌的細胞因子在RA 發病中的作用。不過，近來的研究發現，滑膜T 淋巴細胞分泌的IL-17 是一種重要的細胞因子，儘管它的含量很低。它與IL-1 和腫瘤壞死因子-α的許多作用相似，可以增強成纖維滑膜細胞產生膠原酶和其他細胞因子。
①RA 中的B 細胞：RA 中T 細胞和B 細胞的作用尚未全部被瞭解。很多研究者將自身免疫性疾病的研究重點放在T 細胞的作用上。由於目前尚無確鑿的證據顯示RA 中的自身抗體直接參與組織的損害，從而忽視了抗原一抗體複合物在疾病中的重要作用。大多數RA 患者都可檢測到自身抗體，而且有60%～80%的病人存在高親和力的自身抗體。例如，類風溼因子就是對自身IgG 恆定區產生的自身抗體。從對RF 的研究發現，關節中形成的免疫複合物以及該免疫複合物對補體系統的激活，都可造成關節的破壞。B 細胞除了產生抗體外，活化的B 細胞還可識別抗原，而且它向T 細胞遞呈抗原的能力優於巨噬細胞，所以B 細胞還是一類重要的抗原遞呈細胞。
②正常的滑膜組織是無細胞結構的，而RA 的滑膜中可以看到大量單核細胞的浸潤。除了巨噬細胞，30%RA 患者的滑膜發現了由T 細胞和B 細胞形成的濾泡樣結構，其中有的形成生髮中心(germinal centre)，說明關節中存在淋巴組織樣結構。細胞因子對這種異位淋巴組織的形成起着關鍵的作用。生髮中心是抗原激活的B 細胞發展成爲記憶性B 細胞和漿細胞的微環境，也是體液免疫反應發生親和性成熟的部位。與從人扁桃體分離出的生髮中心細胞一樣，滑膜組織生髮中心的B 細胞表達低水平的CD38，並能夠下調免疫球蛋白受體。在生髮中心活化的B 細胞依賴T 細胞的形式誘發克隆增殖。研究顯示，通過顯微解剖從RA 患者冰凍的滑膜組織中可以直接分離得到增殖的B 細胞。
③活化的B 細胞既可存在於外周血中，也可出現於滑膜組織中。細胞因子在抗體的產生和轉型中起着非常重要的作用。IL-2 在誘導所有同型免疫球蛋白中起主導作用。因爲在缺少IL-2 的情況下，沒有其他細胞能夠影響淋巴細胞的活化、增殖或分化。IL-4 對B 細胞有促進生長的作用，並可誘導MHCⅡ類抗原在B細胞表面的表達。
A.一小部分RA 患者在經歷了幾個月的活動期後會進入一段相當長的臨牀緩解期，這提示患者可能接觸過某種抗原，但這種抗原隨後被清除。
B.隨着多關節病變的進展，約20%RA 患者出現某一關節症狀的發作，提示對局部抗原存在持續的免疫應答。
C.感染細小病毒B19、EB 病毒、B 型肝炎病毒或其他致病菌可引發類似RA的自限性關節炎。
D.發生胃腸道或泌尿生殖器的感染後可出現慢性關節炎(反應性關節炎)。有確鑿的證據表明許多抗原參與了RA 的發病，但同時也有一些相反的結論。造成這種現象的原因很多，包括研究對象在遺傳、種族或人種方面的差異，社會經濟的差異，疾病持續時間的長短，以及接受治療的方法不同等，而且，檢測抗原的方法也是多樣的。下面將對RA 出現的主要抗體分別進行介紹。
(6)類風溼因子：針對IgG 的Fc 段產生的特異性自身抗體是RA 一個重要的免疫異常表現。對RA 來說，類風溼因子(RF)並不具備特異性，因爲在健康人和諸如慢性細菌性感染、器官移植和某些慢性炎性疾病等患者中也可出現。而且，RF 出現的頻率隨年齡的增長而增高。大約80%RA 患者的血清中可以檢測到RF。儘管有諸多的限制條件，目前仍然將RF 作爲診斷RA 的主要實驗室指標。多年的研究表明，有許多證據支持RF 在RA 的發病中有着重要的作用，它們是：①RA 的嚴重程度和疾病的活動性與RF 的水平相關。血清陽性的RA 患者較血清陰性的RA 患者出現關節外症狀的頻率更高(如類風溼結節、血管炎等)，而且前者的血沉增快，補體水平升高，侵犯的關節數目增多；②滑膜是RA 炎症反應主要發生的部位，它可以局部產生RF；③RF 是血清、滑液、滑膜組織和軟骨組織中免疫複合物的主要成分；④多克隆IgM RF 可以通過經典途徑固定和激活補體；⑤向RA 患者的關節內注射RF 可以促進炎症反應；⑥血清RF 陽性的無關節症狀者出現RA 的危險性明顯增加。
(7)RA 的其他自身抗體：
①抗熱休克蛋白dnaJ 抗體：E.coli 是熱休克蛋白hsp65 的成員之一，後者在DNA 複製過程中起一定作用。細菌中的熱休克蛋白通過分子模擬對啓動類風溼關節炎B 細胞的免疫應答有重要作用。推測認爲，如果外源性抗原的序列與內源性抗原MHC 的序列相同，那麼可以引起有可能致關節炎的肽類不恰當的遞呈，導致其他正常組織發生炎症反應。分子模擬在破壞自身免疫性疾病的B 細胞耐受方面有一定作用。已有研究者在免疫球蛋白轉基因小鼠模型中證實了模擬自身抗原的外源性抗原可以解除B 細胞的外周耐受(peripheral tolerance)，並有多個試驗證實細菌dnaJ 蛋白可能參與了RA 的啓動。
②抗軟骨的自身抗體：已有很多證據支持軟骨蛋白和蛋白多糖在RA 發病中的作用。在BALB-c 小鼠中，Ⅱ型膠原、聚合素、軟骨連接蛋白和人軟骨gp39 都可誘導關節炎的發生。同時也有證據表明這些抗原在RA 中可發生免疫反應。
A.抗角蛋白抗體(antikeratin antibody，AKA)：用間接免疫熒光法染色大鼠食道中段的角質層可以檢測到AKA。AKA 呈平滑的板層狀。這種組織還可出現其他染色圖形，但不僅僅侷限於RA 患者的血清中，因此必須加以排除。AKA-IgM對RA 是非特異性的，而AKA-IgG 對RA 有高度的特異性。不過，純化的角蛋白抗體對RA 的特異性並不很高，這可能是由於RA 特異性抗原是角質層中不同的成分。有50%左右的RA 患者可出現AKA，而在正常人有0%～3%。儘管AKA 檢測的敏感度很低，但是它對RA 的特異性達到95%～100%。更重要的是，約有34%的類風溼因子陰性的患者可出現AKA，在這類患者中，AKA 具有一定的診斷意義。
B.抗核周因子(antiperinuclear factor，APF)：上皮細胞顆粒層的透明角質顆粒中可以檢測到核周因子抗原。這種顆粒呈卵圓形，直徑0.2～0.3μm，每個細胞可有2～10 個。只有合成軟角蛋白的頰黏膜和食道黏膜等上皮細胞才表達這種抗原。目前已知這種抗原與profillagrin 有關。APF 的檢測與常規的抗體實驗室檢測方法不同，因爲產生這種抗原的細胞系很少，不太容易找到合適的供者(僅有10%的人其頰黏膜具有APF)。健康者的APF 滴度爲1∶5，而自身免疫病患者該抗體的滴度是1∶800。APF 可以在RA、SLE、系統性硬化和傳染性單核細胞增多症等患者的血清中出現。在RA，該抗體檢測的敏感性高於AKA，但特異性低於後者。類風溼因子陰性的RA 患者出現APF 與疾病的嚴重程度、關節外表現，以及放射學的表現進展有關。
C.抗HnRNP 蛋白抗體：約有47%的RA 患者血清中存在IgG 型抗異質性核RNP(Hn-RNP)核心蛋白A1 的抗體。HnRNP 複合物與前-mRNA 有關，它與小nRNPs、Sm 和nPNP 不同，後者主要被SLE 患者體內的抗體所識別。有趣的是，AKA 的活性與抗A1 抗體的出現相關，這表明AKA 與HnRNP A1 抗原有交叉反應。1/3 的RA 患者可以檢測出抗RA33kD 抗體。該抗體在正常人血清中不存在，因此該抗體成爲另一個血清學診斷有用的抗體。RA33kD 也屬於HnRNP 核心蛋白，但它有別於A1。
D.抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody，AFA)：聚角蛋白微絲蛋白產生於哺乳動物上皮細胞分化的終末階段。它是以原聚角蛋白微絲蛋白(profilaggrin)的前體形式在角質上皮組織中合成的。原聚角蛋白微絲蛋白沉積在上皮細胞的顆粒內，在細胞分化的過程中，經蛋白水解作用，釋放出的聚角蛋白微絲蛋白。在這個階段蛋白脫磷酸，約有20%的精氨酸殘基經精氨酸脫亞氨基酶的作用轉化爲瓜氨酸。30%～40%的聚角蛋白微絲蛋白的氨基酸殘基的重複單位變化多樣，因此，聚角蛋白微絲蛋白的氨基酸序列存在很大的異質性。這也是AFA 在臨牀應用中最大的阻礙。AFA 是與RA 相關的IgG 型自身抗體，其中包括AKA 和APF。AFA 採用免疫印跡法或ELISA 進行檢測，有文獻報道，該抗體的靈敏性和客觀性較AKA 和ARF 的間接免疫熒光試驗結果高。過去認爲AFA 識別人類上皮組織的聚角蛋白微絲蛋白以及其他與原聚角蛋白微絲蛋白相關的蛋白。20 世紀90 年代末，在體外通過精氨酸脫亞氨基酶重組人聚角蛋白微絲蛋白得到AFA 蛋白的抗原決定簇，而且2/3來自聚角蛋白微絲蛋白合成多肽的中心部位是瓜氨酸。肽鏈分別與純化的AFA 抗體、RA 血清反應，只有含瓜氨酸的肽鏈才能被RA 血清和AFA 抗體特異性識別。這些說明，瓜氨酸，是RA 血清抗聚角蛋白.微絲蛋白相關抗體識別的主要組成性抗原決定簇成分。因此，人工合成的抗環瓜氨酸多肽抗體(anti-CCP antibody)。有文獻報道，在敏感性方面，抗CCP 抗體與RF 相似，但特異性較後者有明顯增高。Kroot 等人臨牀觀察認爲，抗CCP 抗體陽性的RA 病人，骨質破壞的程度，較該抗體陰性者嚴重。由此可見抗CCP 抗體對於RA 的早期診斷和預後評估有一定的意義。
(8)固有免疫在類風溼關節炎中的作用：固有免疫(innate immunity)指的是對感染因素的非抗原特異性免疫應答，包括抗微生物肽、補體激活途徑、甘露糖結合凝集素(mannose binding lectin，MBL)系統、自然殺傷細胞以及細胞因子的釋放等在內的效應機制。與此相反，獲得性免疫(adaptive immunity)是通過T 細胞或B 細胞產生抗原特異性的免疫應答，具有分辨自我和非我的功能。固有免疫應答不僅有促進炎症反應的作用，而且還可對獲得性免疫有刺激或抑制作用。研究固有免疫在RA 中的作用，前提是某種感染因素直接刺激固有免疫系統，或機體釋放可以啓動滑膜炎症的非特異性細胞因子，儘管目前尚不知這種感染因素是什麼。
4.骨與軟骨的破壞：RA 與其他炎症性關節病不同之處在於其滑膜有過度增生的傾向，並可對與滑膜接觸的局部軟骨與骨，產生侵蝕作用。多種機制參與了這一過程。軟骨與骨並不是組織遭到破壞的惟一目標，軟骨細胞和破骨細胞也參與了組織細胞外間質的丟失過程，而且RA 關節破壞的目標還包括韌帶和肌腱。
(1)軟骨破壞的機制：關節軟骨是由大量的間質和少量的軟骨細胞組成的。其中，膠原纖維、蛋白多糖、水等組成軟骨間質。軟骨細胞可合成並分泌膠原蛋白、蛋白多糖以及其他作用於間質的蛋白。RA 軟骨的破壞主要是指細胞間質的降解，這一過程實際上是間質被水解蛋白酶消化的過程。
(2)局部骨侵蝕的機制：RA 的放射學的改變包括近關節處出現骨質減少、軟骨下骨的局竈性骨侵蝕和血管翳侵襲關節邊緣。已有多項研究表明，有關局部的骨侵蝕隨着疾病的進展而加重，一般來說與疾病的嚴重程度相關。
(3)各種類型的細胞在RA 關節破壞中的作用：在RA 早期，由於滑膜襯裏層細胞數量的增多和細胞形態的肥大造成滑膜增厚。促炎症性細胞因子IL-1 和腫瘤壞死因子-α刺激黏附分子在內皮細胞的表達，並增加招募嗜中性粒細胞進入關節腔。嗜中性粒細胞可釋放蛋白酶，主要降解軟骨表層的蛋白多糖。當蛋白多糖全部消化後，免疫複合物便進入膠原的表層，並暴露出軟骨細胞。在IL-1 和腫瘤壞死因子-α的刺激下，或在存在活化的CD4+T 細胞情況下，軟骨細胞和滑膜成纖維細胞可釋放MMPs。隨着病情的進展，滑膜組織逐漸轉變爲炎性組織，其中一部分有新的血管生成，即形成血管翳。這種組織具有侵蝕和破壞鄰近的軟骨和骨的功能。
5.類風溼關節炎發病機制的模式 隨着越來越多的細胞因子被發現，以及對TCR 和巨噬細胞/成纖維細胞功能研究的深入，使得研究者重新修訂傳統的RA 發病機制的模式。近來提出一範例試圖解釋在巨噬細胞/成纖維細胞高度活化的情況下，RA 滑膜組織出現的T 細胞應答反應。目前一致認爲，RA 的起始階段有可能是由T 細胞介導的一抗原特異性的過程。致關節炎抗原尚未發現，有可能是反轉錄病毒、某種細菌的產物或其他生物體，如衣原體、分枝桿菌、螺旋體等。對於RA 易感者而言，出現早期T 細胞的應答，導致細胞因子的分泌，隨後招募包括嗜中性粒細胞、巨噬細胞、B 細胞和記憶性T 細胞在內的多種炎性細胞，它們具有廣泛的抗原特異性。當疾病確立後，逐漸分化爲3 種RA 基本模式。不過，重要的是，必須清楚地認識到這3 種模式只是用來解釋慢性滑膜炎發展的持續階段，而非疾病的起始階段。同時，還應該瞭解這3 種模式並不是各自孤立的，而是可以相互作用的。
(1)T 細胞介導的免疫應答：如果滑膜組織中持續存在某種致關節炎抗的免疫應答。已有許多實驗結果支持這一論點。例如，萊姆病的關節損害與RA 十分相似，而萊姆病的致病抗原就是螺旋體抗原。HLA-DR 的表面密度在滑膜襯裏層細胞和巨噬細胞很高，這說明存在活躍的抗原遞呈活動。此外，來自滑液和襯裏層下組織的T 細胞常表達細胞表面活化的標記物，如MHCⅡ抗原和轉鐵蛋白受體。位於“過渡區(transitional areas)”的淋巴細胞與富含HLA-DR 的輔助細胞密切相關。這些活化細胞的產物有可能誘導MHCⅡ抗原的表達，促使滑膜襯裏層細胞的增生，並支持B 細胞的生長與分化。諸如胸導管引流、全身淋巴放療和環孢素A 等針對T 細胞的特異性治療對RA 病情的改善有一定作用，這一事實也支持T 細胞介導的免疫應答在RA 中有重要作用。
(2)自身反應性T 細胞：RA 的慢性關節損傷可能是對抗原應答的結果，這與疾病的起始階段不同。在其他自身免疫性疾病中也曾提出過相似的發病機制，例如，自身免疫性甲狀腺炎即是對某種推測病毒的侵襲產生適當的免疫應答，導致局部分泌IFN-γ，後者誘導甲狀腺細胞表達HLA-DR，使之成爲免疫攻擊的對象或作爲抗原遞呈細胞。攜有HLA-DR 的刺激細胞與自身T 淋巴細胞之間的反應被稱作自身混合性淋巴細胞反應(autologous mixed leukocyte reaction，AMLR)。
(3)旁分泌/自分泌模式：前面提及的RA 持續階段的兩種發病機制的模式主要圍繞着T 淋巴細胞。在這些模式中，T 細胞的產物分佈於整個組織中，直接刺激滑膜襯裏層下的巨噬細胞和滑膜細胞，誘導黏附因子表達於後毛細血管高內皮細胞靜脈，並通過B 細胞的增生與分化刺激局部免疫球蛋白的產生。不過，正如前所述，研究發現關節腔內活化的T 細胞的產物不僅數量少，而且所起的作用也不大。
(4)T 細胞-巨噬細胞-成纖維細胞軸：上述3 種有關RA 的發病機制模式實際上包括一系列的基本原理與理論。目前認爲，RA 滑膜炎症的持續階段是上述叄種模式共同完成的，即是T 細胞、巨噬細胞和成纖維細胞相互作用的結果。我們研究疾病發病機制的目的是爲了能夠採取更積極主動、更全面的治療措施。因爲RA 涉及的這些細胞相互之間的關係錯綜複雜，所以針對其中任何一種模式的治療都不可能取得十分滿意的療效。儘管在臨牀上應用針對T 細胞特異性的治療取得了一些成績，但是仍然有一部分患者對治療的反應和疾病的改善程度相對較差。例如，環孢素A 是一種主要針對T 細胞的治療藥物，臨牀上只有一小部分患者可以達到50%的改善。也許用於早期RA 的治療會有一定的作用，因爲在RA 的早期可以出現T 細胞介導的損傷，此時使用針對T 細胞的治療或許可以收到更好的效果。
6.類風溼關節炎的動物模型 類風溼關節炎的動物模型爲我們研究RA 的病因、發病機制和治療方法提供了有力的工具。自1892 年Lucet 首次描述了實驗誘導葡萄球菌關節炎以來，動物模型逐漸被用來作爲炎症性關節炎和退行性關節炎的研究對象。在控制動物子代繁殖的條件下，使在近交系中誘導慢性炎性滑膜炎成爲可能。雖然一種動物模型只能模擬一種自身免疫病的全貌，但是，它們能夠提供有關自身免疫性疾病的組織學、分子生物學和遺傳學等方面的重要資料，而且，動物模型對研究新的治療方法也有着重要的作用。作爲理想的RA 動物模型應該具備以下一些條件：①臨牀、病理和放射學的特點與人類RA 相似；②儘可能少的具備非RA 的特點；③這種疾病易感的動物品系容易得到，且價格便宜；④這種動物可以高效地繁殖；⑤可以縮短疾病的自然發生過程；⑥容易監測疾病和免疫功能的變化；⑦可以模擬RA 患者對治療的反應。
7.病理 類風溼關節炎的病變主要發生在關節腔，有些病人伴有關節外表現。其病理特點是：①炎症細胞浸潤，甚至淋巴濾泡形成；②血管炎；③類風溼性肉芽腫形成。
11 診斷檢查
診斷：
1.診斷標準及其應用 美國風溼病協會於1956 年開始制訂類風溼關節炎的分類標準，並於1958 年修改完成。該標準爲類風溼關節炎的診斷和治療提供了客觀標準。隨着人們對本病的認識不斷深入，加之新的檢查手段不斷出現，許多原本歸於類風溼關節炎的疾病逐漸獨立出來。
(1)經典方法：美國風溼病協會於1987 年修改了分類標準，修改後的診斷標準也是目前在我國廣泛應用的RA 診斷標準，其內容包括7 條：
①晨僵：關節內或關節周圍晨僵，每天持續至少1h，持續至少6 周。
②3 個或3 個以上關節炎：14 個關節區中至少有3 個同時出現腫脹或積液(不是單純的骨質增生)持續至少6 周。這14 個關節區是：雙側近端指間關節、掌指關節、腕、肘、膝、踝.蹠趾關節。
③手部關節關節炎：腕、掌指關節和近端指間關節至少1 處腫脹，持續至少6 周。
④對稱性關節炎：身體雙側相同關節區同時受累(近端指間關節/掌指關節/蹠趾關節區受累時可不是完全對稱)。
符合以上7 項中的4 項者便可診斷爲RA。
該標準減少了原有的一些有創性檢查，避免了病人的痛苦，節省了醫療費用，同時明確了相關標準的細節(如規定了晨僵的時間、部位)。診斷不再分爲經典/確定型和可能型。通過對262 例患者及262 例對照的觀察，新標準敏感性介於91%～94%，特異性爲89%。在應用該標準時應注意以下幾點：
其一、晨僵：晨僵可爲類風溼關節炎病人最早出現的症狀，有時可早於疼痛出現。造成晨僵的原因可能是由於夜間關節活動減少，大量炎症滲出物在關節內積聚、腫脹，從而影響關節活動。晨起經局部活動，炎症滲出物被逐漸吸收，症狀可緩解。與骨關節炎短暫的晨僵(10min 左右)不同，類風溼關節炎所致晨僵通常持續1h 以上，並與病情相關。病情惡化則加重，病情好轉則減輕，是觀察病情的指標之一，應當予以記錄。
其二、類風溼因子：雖然被稱爲類風溼因子，但這種由體內B 細胞產生的自身抗體廣泛出現於各種免疫病和非免疫狀態中，並且更有部分類風溼關節炎被稱爲血清陰性類風溼關節炎。有研究表明，類風溼關節炎病人的類風溼因子陽性率爲50%～90%，系統性紅斑狼瘡病人的陽性率爲15%～35%，舍格倫綜合徵的陽性率可高達75%～95%。一些非免疫病，如血吸蟲病和麻風病的陽性率分別爲20%～90%和5%～60%。所以出現類風溼因子陽性時，只能提示應進行進一步檢查，不能以此作出診斷。
其叄、類風溼結節：類風溼結節出現率在20%左右，敏感性低於50%，特異性高達97.7%，所以出現時對確診有幫助。類風溼結節很少見於RA 的早期，多見於活動期及病變較重時。血清陰性類風溼關節炎中出現較少，類風溼結節的出現率與血清類風溼因子的滴度高低水平無關。結節多見於軀體的受壓面如肘、指、骶、枕部等，常與骨膜結合緊密。有結節的病人出現骨質侵蝕的機率高，治療後病情好轉時類風溼結節通常減少或消失，是判斷病情的指標之一。有報道使用甲氨蝶呤治療的病人在病情好轉的同時結節會增多。
其四、關節腫脹：最早受累的爲腕、掌指關節(MCP)和近端指間關節(PIP)。腕背腫脹(伸肌腱鞘內)是最早的症狀之一。大關節的症狀常在小關節症狀明顯後纔出現，但也有人認爲是因爲大關節症狀在早期不明顯所致。有統計表明：發病早期有58%～65%的病人有掌指關節(MCP)受累，有57%～60%的病人有腕部受累，有53%～63%的病人有近端指間關節(PIP)受累。在疾病後期，87%的患者的掌指關節受累，近端指間關節受累者爲63%，腕部關節受累者爲82%。所以，如果出現近端指間關節梭形腫脹、腕背腫脹，特別是腫脹對稱時要作進一步檢查。當RA 進入中晚期時，由於長期的炎症反應造成的肉芽組織和纖維增生使得關節腔內的血供嚴重受損。嚴重的缺血使得局部出現機化及壞死，從表面上來看關節的症狀如腫脹、發熱均有明顯減輕，這種現象被稱爲“燃盡性”(burned-out)類風溼關節炎。但實際上關節炎仍在進行，反覆的影像學檢查可以發現關節在持續地遭到破壞。而患者的其他症狀如晨僵、疲憊和貧血仍然繼續加重。這時不要誤認爲類風溼關節炎已經緩解，有研究表明病程超過1 年以上的類風溼關節炎很少出現自行緩解。
其五、關節影像學檢查：典型表現爲骨質邊緣性吸收、邊界不清、局部出現骨質脫鈣及疏鬆、鄰近骨塊相互侵入和堆積，關節間隙變窄。敏感性77.2%，特異性可達93.7%。但需要指出的是：有研究發現，早期類風溼關節炎常無典型明顯的影像學表現。在發病4 個月時手部有陽性表現者爲37%，而在發病3 年左右時可達80%左右。所以對於早期病人，X 線檢查並不是常規的。另外X 線表現與病情進展也不完全平行，當活檢證明關節軟骨已發生不可逆損害時X 線表現仍可正常；而當病情已好轉時，X 線上仍可有嚴重病變表現。
2.“樹”形分類方法 除了以上經典的分類方法以外，還有一種“樹”形分類方法。舉例如下：圖41 中，圓圈中的數字代表RA 的病例數，下面的數字代表對照組人數。
診斷標準均應由臨牀醫生認定並且持續至少6 周。診斷標準具體解釋如下：
(1)3 個或3 個以上的關節炎：14 個關節區中至少有3 個同時出現腫脹或積液(不是單純的骨質增生)。這14 個關節區是：雙側近端指間關節(PIP)、掌指關節(MCP)、腕、肘、膝、踝.蹠趾關節(MTP)。
(2)手部關節炎：腕/掌指關節/掌指關節和腕/掌指關節或腕：由醫生確認的關節區腫脹或積液(不是單純的骨質增生)，“掌指關節(MCP)和腕”要求受累是同時的。
(3)對稱性腫脹：身體雙側相同關節區同時受累(對於近端指間關節(PIP)/掌指關節/蹠趾關節區受累時可不是完全對稱，也就是如果左手第3 指近端指間關節(PIP)和右手第4 指近端指間關節腫脹也被視爲是對稱的)。
(5)類風溼關節炎的影像學改變：後前位攝片中出現受累關節附近骨質侵蝕或不規則脫鈣。如果沒有影像學和類風溼因子檢查的結果，可以用掌指關節腫脹或腕關節腫脹來代替(因爲有關研究表明，前後兩者在患者人羣中的分佈很相似)。在樹形的分類方法中，沒有使用晨僵和類風溼結節作爲診斷標準。樹形分類方法把整個人羣分成了8 個亞組，其中5 個亞組代表患有類風溼關節炎，3 個亞組代表沒有患類風溼關節炎。通過這種方法可以把絕大部分病人正確地診斷出來。可以看到，用“3 個或3 個以上關節區域的關節炎”作爲標準，綜合典型的影像學表現就可以將大部分病人正確地診斷出來；如果綜合使用其他診斷標準，如第二級診斷標準(例如，影像學的發現或血清類風溼因子)，則診斷的正確率就可以大大提高。所以僅僅將“3 個或3 個以上關節區炎症持續至少6 周”以及“影像學陽性發現和血清類風溼因子陽性”，則可在很大程度上代表整個分類標準。準確率可達80%～95%；如果用以上標準陰性作爲排除診斷，準確率亦可達78%～96%。比較上述兩種分類方法，經典的分類方法敏感性爲91.2%，特異性爲89.3%。新的樹形分類方法敏感性爲93.5%，特異性爲89.3%。可見新的樹形分類方法優於經典方法。
3.早期診斷 早期診斷是早期治療的基礎，然而，目前尚無令人滿意的早期診斷的指標。臨牀工作中只有善於綜合各方面的材料，應用各種實驗室檢查，才能及早發現RA，及早治療，控制疾病進展。有臨牀調查顯示導致誤診、漏診的最常見的原因是：①患者沒有及時就醫；②沒有及早請專科醫生會診；③沒有滿意的診斷指標。可見，提高人們的健康意識和及時專科就診的重要性並不亞於尋找更好的診斷指標。
臨牀上，患者常以手部或腕部疼痛及腫脹(特別是腕背部的腫脹)爲首發症狀，症狀持續不緩解，普通的對症治療雖可以緩解症狀，但常常由於用藥不規則或不足量而導致症狀反覆。這時實驗室檢查可有陽性表現而影像學檢查常爲陰性。病情進展時可以出現明顯的晨僵，通常可達1h 以上，並不斷加重；同時出現一定的關節功能障礙。因此，對於無明確病因出現對稱關節炎或手、腕部關節炎表現，症狀持續的病人應考慮類風溼關節炎的可能。早期病人查體可無特徵性表現，以近端指間關節、腕關節和掌指關節腫脹壓痛、皮溫升高最常見。X 線檢查對RA 的早期診斷至關重要。對於懷疑RA 的患者要及時行雙手的X 線檢查。掌指關節和指間關節的兩側由於沒有關節軟骨的保護，因此容易受到滑膜的侵蝕。第2、第3 掌指關節的橈側和第3 近端指間關節的尺橈側通常是最早出現X 線改變的部位。在掌指關節處，指骨橈側表現邊界模糊具有特徵性，這一點與正常可見的指骨皮質不規則多出現於尺側有明顯不同。多角度的拍片往往有助於發現比較隱蔽的病變，如軟組織腫脹、關節周圍骨質疏鬆、關節間隙向心性變窄以及邊緣性的骨侵蝕等。有時足部的影像學檢查也有幫助，X 線可發現蹠趾關節侵蝕性改變，對第4、5 蹠趾關節侵蝕性改變尤爲敏感。尋找準確性高的血清學指標一直是人們關注的焦點，近年來該領域也取得了一定的進展：
(1)急性反應物：血清澱粉樣物質A(SAA)是澱粉樣蛋白A 在循環中存在的前體蛋白。在普通人羣中，它的濃度很低，但在一些老年人和發生澱粉樣變的人羣中，SAA 的濃度可以很高。同時作爲一種急性反應蛋白，SAA 的升高也見於炎症狀態。澱粉樣蛋白A 的抗體與SAA 發生交叉反應。有研究通過隨診60 例以未分化關節炎就診的病人發現，在最終發展爲RA 的病人中，血清澱粉樣物質A 的水平顯着高於持續未分化關節炎組和自行緩解者。而各組中C 反應蛋白和血沉並沒有顯着區別，該研究顯示了SAA 對RA 早期診斷的價值。目前認爲，SAA 造成的軟骨破壞是RA 中進展性關節損傷的重要機制。在動物試驗已經發現編碼SAA 基因的轉錄在炎症關節浸潤的細胞、滑膜血管翳和軟骨細胞中都有上調。體外試驗觀察到IL-1β可以誘導SAA 在兔軟骨細胞中的表達，而SAA 促使金屬蛋白酶的產生增加。臨牀研究中也得到了相似的結果，RA 患者中SAA 在滑膜細胞中的產生增加，並與巨噬細胞的聚積和血管內皮細胞的增生有密切關係。
(2)自身抗體：IgM 型RF 一直被當作RA 的一個特徵性抗體，其對早期診斷的價值也爲人們所重視。在一項包括了486 例以早期關節炎就診的患者的臨牀研究中，經過隨診顯示，IgM 型RF 對診斷RA 的敏感性和特異性，分別爲54%和91%。同一研究還評價了，ELISA 法測定抗環瓜氨酸肽抗體，發現它對早期診斷RA 的敏感性爲48%，特異性爲96%，該項檢查的陽性預測值和陰性預測值，分別爲84%和81%。如果，以IgM 型RF 和抗環瓜氨酸肽抗體同時陽性作爲標準，特異性達到98%。Bizzaro 等所作的類似研究顯示，結合RF 和抗環瓜氨酸肽抗體可以使診斷的特異性接近100%。
抗核周抗體、抗角蛋白抗體、抗Sa 抗體和抗環瓜氨酸肽抗體之間有一定的相關性，其中以抗Sa 抗體和抗環瓜氨酸肽抗體的相關性最高。在101 例自身抗體陽性的病人中，只有一種抗體陽性者佔57%。雖然抗Sa 抗體、AFA、APF、抗環瓜氨酸肽抗體都是針對環瓜氨酸肽的抗原，但是它們所針對的不是同一種抗原。
Kroot 發現抗環瓜氨酸肽抗體見於79%的早期RA 患者，該抗體對影像學上的嚴重破壞有預示價值。研究證明在RA 患者的關節中存在可產生抗CCP 抗體的B細胞，提示局部的抗原刺激所導致的免疫反應參與了關節炎的病理過程。
(3)免疫組織學表現：雖然免疫組織學的結果在不同的關節疾病中有所重迭，但是滑膜細胞增生、新生血管形成以及黏附分子的表達增加時仍有助於鑑別RA和血清陰性的關節病。Kraan 等對95 例患者研究觀察結果顯示，滑膜中CD38 陽性的漿細胞和CD22 陽性的B 淋巴細胞計數是鑑別RA 和其他疾病的良好指標。同時發現存在於滑膜下的CD68 陽性的巨噬細胞計數亦對診斷RA 有一定幫助。
實驗室檢查：
1.血沉 血沉是RA 中最常用來監測炎症或病情活動的指標。血沉的數值反映紅細胞聚集程度。通常紅細胞有聚集的傾向，其引力爲範德華力，其反作用力是細胞表面的排斥力，在生理情況下排斥力稍盛。排斥力的強弱很大程度上決定於細胞周圍的介質，存在電荷分佈不對稱的分子時，可以減弱細胞間的排斥力，從而促進聚集。急性反應蛋白中的纖維蛋白原，電荷極性大，血漿濃度高，對血沉影響最大。纖維蛋白原在炎症反應時的變化特點是增加平緩，持續時間較長。α2 球蛋白，γ球蛋白等都是電荷非均勻分佈的大分子，對血沉也有一定影響，但不如纖維蛋白原的影響強。紅細胞的大小和形態也是影響血沉的因素。在貧血時，通常血沉增加；紅細胞增多時，血沉減低。有些藥物亦可影響血沉，如肝素使血沉增快，而丙戊酸鈉則使血沉減慢。激素中，雌激素、孕激素都可使血沉增快。此外，婦女或老人的血沉較快。一般講，血沉與RA 病情活動相一致，但有5%的RA 病人，臨牀上有活動性病變的表現，而血沉是正常的。可見血沉是一種急性炎症的間接反應，並且同時受到多種因素的影響，在臨牀上應注意綜合分析。
2.C 反應蛋白和其他急性期蛋白 多數急性期蛋白是在細胞因子的刺激下由肝臟產生的。通常在包括RA 在內的疾病中，不同的急性期蛋白在數量和時間上的變化不盡相同。可以想象，反應最快，變化最大的那種蛋白最適於監測疾病活動。炎症時，α1 巨球蛋白、C3 血漿濃度只升高1.5 倍，而C 反應蛋白、血漿澱粉樣物質A、血漿澱粉樣物質P 和α2 巨球蛋白，可以升高幾百到上千倍。纖維蛋白原的血漿濃度一般增加2～4 倍。同時，血漿澱粉樣物質A 和C 反應蛋白的反應十分迅速，其血漿濃度可於炎症發生後幾小時內開始升高，1～3 天達高峯，並在急性期過後迅速回落到正常水平。相比之下，纖維蛋白原的產生和達到高峯的速度較慢，而且回落至正常水平需要1 周左右的時間。C 反應蛋白是目前評價RA 活動性最有效的實驗室指標之一。Mallya 等對99例RA 患者的觀察結果顯示：C 反應蛋白水平與以晨僵、握力、關節指數、血紅蛋白水平、血沉等綜合評價得到的疾病活動程度之間有很好的相關性。而Laiso等對一組200 例RA 患者的研究發現C 反應蛋白與骨侵蝕的相關性比血沉要強。C反應蛋白作爲一種反應炎症水平的急性期蛋白，連續監測的結果較某一次測量的結果對臨牀更有意義。Van Lenwen 等對110 例RA 進行了2 年的隨訪，每月監測患者的C 反應蛋白水平，發現2 年的積累值與影像學顯示相符。此外，多種慢作用藥物可使C 反應蛋白水平下降，而NSAIDs 單獨使用並不引起C 反應蛋白水平的變化。雖然血漿澱粉樣物質A 和血漿澱粉樣物質P 在炎症時都有顯着的變化，同時一些研究還發現血清澱粉樣物質A 的水平與C 反應蛋白的水平相關，這些指標的臨牀價值尚在研究之中。
3.細胞因子 在RA 患者的血清、滑膜和滑膜液中存在着一些細胞因子，它們大多由巨噬細胞和成纖維細胞合成，其中許多有調節疾病的作用。細胞因子可以影響蛋白酶和其他蛋白的水平，而這些蛋白可以直接導致組織損傷和炎症。人們發現，腫瘤壞死因子-α和IL-6 參與急性反應蛋白的產生，同時可以損傷關節軟骨。一項包括35 例RA 患者的研究顯示，腫瘤壞死因子-α和IL-6 與透明質酸裂解酶的水平相關，提示這兩種細胞因子導致組織損傷的可能機制。同時研究還發現腫瘤壞死因子-α和IL-6 與血沉、C 反應蛋白和纖維蛋白原的水平之間也存在一定相關性。然而在對照試驗中，大約14%患者的血清腫瘤壞死因子濃度無法測出，相當一部分患者的腫瘤壞死因子濃度與對照組相比並無區別。同樣對於IL-6 而言，16%的RA 患者其濃度無法測出，約1/3 的患者與對照組水平相當。也有其他的研究顯示，IL-6 與C 反應蛋白和血沉相關，而腫瘤壞死因子-α無類似現象。另外，甲氨蝶呤的治療可以降低IL-6 的水平，同時打破IL-6 與C反應蛋白的相關性。根據目前的研究結果，血清中IL-6 與腫瘤壞死因子的水平與反應疾病活動性的臨牀指標如病程、Ritchie 關節指數、晨僵時間的長短、侵蝕指數、有觸痛的關節數等的相關性並不十分明確。
4.自身抗體
(1)類風溼因子(rheumatoid factor，RF)：類風溼因子是抗人或動物IgG Fc片段上抗原決定簇的特異性抗體，有IgG、IgA、IgM 和IgE 等型。IgM 型主要見於類風溼關節炎、舍格倫綜合徵、混合性冷球蛋白血癥和一些傳染病。在體內以五聚體形式存在，偶爾可在類風溼血管炎中見到，低分子量形式。本型抗體可以有效地聚集補體，裂解及殺死細胞。IgM 型RF 還能促進IgG 與抗體結合並促進免疫複合物的清除。IgG 型見於類風溼血管炎和高滴度IgM 病人中，在正常人和非類風溼關節炎病人中少見。IgG 型可以以二聚體形式存在於滑膜液中。二聚體沉積在關節軟骨表面可以激活補體系統，造成關節炎性損傷。IgA 型，以多聚體或單體形式存在，在舍格倫綜合徵中較多見，多聚體與關節炎嚴重程度及骨質破壞有較強相關性。IgA 型類風溼因子與血沉和握力減低相關性較好。通常類風溼因子陽性的病人病情較重，類風溼因子可能與關節破壞的免疫反應有關。對135例女性患者發病前6 年的隨訪調查顯示，持續類風溼因子陽性的患者(不論用何種方法檢測)較持續類風溼因子陰性的患者出現更嚴重的關節改變、更嚴重的功能障礙以及更多使用二線抗風溼藥物。類風溼因子滴度越高，患者出現關節外病變和重症的可能性越大。但也有某些研究結果顯示類風溼因子滴度對預計病情發展的意義不大，所以對於確定類風溼因子陽性的病人，在其後的治療過程中沒有必要頻繁監測類風溼因子滴度。
(2)抗角蛋白抗體(antikeratin antibody，AKA)：Young 等於1979 年最先報道，是一種抗鼠食道角質成分的抗體，目前只能用間接免疫熒光的方法進行測定。是類風溼關節炎最特異的標記物，但敏感性較差。36%～59%類風溼關節炎的病人本抗體爲陽性。AKA 在早期RA 病人中就可出現，甚至在病人確診發病之前數年就可查出。而在血清陰性脊柱關節病中此抗體通常是陰性。在一項長達8 年的研究中，所有AKA 陽性的患者都出現不同程度的侵蝕性病變。但是，在統計學上，就嚴重病變而言，AKA(以及下面要介紹的APF)陽性的患者與兩項指標陰性的患者相比，並沒有顯着差異。
(3)抗核周因子抗體(antiperinuclear factor，APF)：1964 年由Nienhuis和Mandema 等人最先報道，是一種抗人類頰黏膜細胞核周因子的抗體，主要是IgG 型，目前也只能用間接免疫熒光的方法進行測定。它的特異性不及AKA，但相應的敏感性較好。49%～91%類風溼關節炎的病人本抗體爲陽性。APF 與AKA 所對應的抗原可能密切相關，因爲絕大部分AKA 陽性的血清APF 也是陽性。但由於後者特異性不及前者，所以APF 陽性者AKA 不一定陽性。有研究對頰黏膜細胞用去垢劑(riton-X100)進行適當的預處理可以提高試驗的準確性。APF 和AKA 所對應的抗原可能與細胞角質纖維聚集蛋白-filaggrin 有關，但有關研究的結論未能達成共識。與AKA 相似，APF 在早期類風溼關節炎病人中就可出現，出現於發病之前數年。而在血清陰性脊柱關節病中此抗體通常爲陰性。APF 與RA 之間至今尚未發現明顯的關聯，許多RF 陰性的病人APF 陽性。
(4)抗RA-33 抗體(Anti-RA33 antibody)：抗RA33 抗體是Hassfeld 等研究人員於1989 年發現的，它是對Hela 細胞的核蛋白產生的一種特異性抗體。其靶抗原爲33kD 的核酸蛋白，這種抗原與hnRNP 的A2 蛋白無法區分。在RA 各項早期診斷指標中，抗RA33 抗體特異性高，陽性率爲35.8%，不過，該抗體的消長與病情及用藥無關。
(5)抗Sa 抗體(Anti-Sa antibody)：抗Sa 抗體最初是在名爲Savoie(Sa)的患者的血清中發現的，以後的研究表明胎盤組織和RA 滑液富含抗Sa 抗體的靶抗原。抗Sa 抗體在RA 中的陽性率爲30%～40%，特異性在90%以上。抗Sa 抗體陽性組晨僵、關節受累明顯重於該抗體陰性組，且血沉增高，X 線分期中Ⅱ、Ⅲ期比例亦明顯高於陰性組，提示抗Sa 抗體陽性者病程發展可能較陰性者快，炎症較重。因此，抗Sa 抗體對研究RA 患者是否出現侵蝕性關節炎提供了一種診斷工具。
(6)抗中間纖維抗體(Anti intermediate filaments antibody，AIFA)：一種抗培養細胞中間纖維蛋白的抗體，主要是IgM 型，在類風溼關節炎病人中的陽性率爲30%～80%，但是由於本抗體不特異(在病毒感染中65%，傳染性單核細胞症92.5%，舍格倫綜合徵64%，原發性膽汁性肝硬化93%)，無法作爲實驗室指標應用。
(7)抗環瓜氨酸多肽抗體(Anti-CCP antibody)：20 世紀90 年代，研究人員在研究AKA、APF 的過程中發現，瓜氨酸是RA 血清抗聚角蛋白微絲蛋白相關抗體識別的主要組成性抗原決定簇成分。於是，人工合成了抗環瓜氨酸肽抗體(anti-CCP antibody)。最初的研究表明，在RA 中抗CCP 抗體的特異性達到96%～98%，同時，至少60%～70%的RA 患者存在該抗體。隨着研究的深入，發現至少有70%的RA 患者在疾病早期即可出現該抗體，而且，抗CCP 抗體陽性的患者其放射學破壞的程度較抗體陰性者嚴重。因此，抗CCP 抗體不但對懷疑早期RA 的診斷有一定幫助，而且，在某種意義上對判斷疾病的嚴重程度有一定作用。
(8)其他：抗核抗體見於60%的RA 病人。文獻報道，抗核抗體的出現與嚴重的關節病變和血管炎相關。在有舍格倫綜合徵表現的RA 病例，ANA 陽性率高，特別是抗SSA 抗體、抗SSB 抗體。抗RNP 抗體在RA 的陽性率約爲10%。ANCA 亦可見於1/3 RA 患者且以p-NACA 爲主，多見於長期活動性疾病，以及伴有Felty綜合徵者。抗膠原抗體被認爲可能是一種疾病介導物。
5.血脂 總膽固醇水平多有所下降，以HDL、LDL 下降爲主，VLDL 濃度很少改變。如見HDL 升高可能與血漿澱粉樣物質A 相關，該物質是HDL 中載脂蛋白A的替代物，可導致一種密度較大，半衰期更短的脂蛋白產生。叄酰甘油水平在RA 中多減低，總體上，脂肪酸水平正常，但亞麻酸和花生四烯酸水平下降，而亞油酸水平升高。
6.其他血漿成分 白蛋白水平的降低與體內合成減少和分解增加兩方面的因素有關。γ球蛋白水平不變或增加，IgG 和IgA 的水平升高見於15%～20%的患者。有人報道IgG 的半乳糖基化減少，這種現象可能由B 細胞的半乳糖轉移酶活性減低所造成。非糖化的IgG 分子易於聚集，功能下降。偶見有冷球蛋白，與IgM 類風溼因子相關。血清免疫複合物與關節外表現和血管炎相關。β2 球蛋白水平在RA 中減少。總補體或C3、CA 水平不變或輕度升高。C3d、C4d 的水平增加反映出早期補體成分代謝的增加。僅有5%的患者表現低補體血癥，似乎與細菌感染和系統性血管炎相關。血生化多爲正常，肝功酶可輕度升高。乳酸脫氫酶濃度升高，該酶由中性粒細胞產生，1/3 的病例有輕度的鹼性磷酸酶升高。
年輕患者更容易出現微量元素和維生素的缺乏。在RA 中，維生素E、葉酸、維生素B6、鎂、鋅的攝入都有所減少。葉酸減少可能導致相應臨牀症狀，如貧血、黏膜病變等。甲氨蝶呤服用患者，應適量補充葉酸。RA 患者的維生素A 和E水平較正常人低，它們有抗氧化作用。維生素A 缺導致視網膜結合蛋白減少，由於該蛋白的合成需要一種鋅依賴性酶的作用，因此缺鋅亦可導致其減少。維生素E 水平低多見於血清陽性患者。維生素B6 在體內的惟一活性成分是5’磷酸吡多醛，後者在RA 中減少，臨牀意義尚不清楚。血清銅的水平輕度升高，其成因是與一種急性反應蛋白血漿銅藍蛋白的合成增加有關。
其他輔助檢查：影像學檢查，目前常用的方法包括X 線平片、CT、MRI、B 型超聲檢查和核素掃描。X 線平片是最普及的方法，優點是廉價快速，但對早期病變常不能明確顯示。CT 檢查目前也比較普及，優點是相對廉價、圖像清晰、細節表現好，主要用於發現骨質病變，對軟組織及滑膜效果不佳。MRI 是目前最有效的影像學方法，對早期病變敏感，尤其是觀察關節腔內的變化非常有效，但其費用較貴和選擇病人時的限制(體內無金屬物)阻礙了其廣泛應用。B 超和核素掃描應用相對較少，在必要時可以提供輔助信息。影像學檢查時的具體表現介紹於下。
1.手部 早期軟組織腫脹，關節周圍脫鈣，關節隙均勻變窄。腕骨相互堆積，掌指關節和近端指間關節間隙消失。病情進展，關節邊緣由於骨質吸收及早期侵蝕性損傷而變得模糊不清，高分辨率的增強X 線可發現更早期的侵蝕性病變，但最靈敏的爲磁共振。類風溼關節炎的侵蝕與痛風、血清陰性脊柱關節病有顯着差異。類風溼關節炎因爲很少有新骨產生而侵蝕邊界邊緣不清，痛風病人極爲清晰，血清陰性脊柱病由於大量新骨形成而呈絨毛狀骨膜炎表現，骨膜炎在類風溼關節炎中極少見，如病人存在廣泛骨膜炎，則可能診斷有誤。
2.肩關節 肩關節5%～10%的病例病變最初侵犯肩關節。早期表現爲瀰漫性骨質疏鬆，以肱骨大結節處最爲明顯。可出現邊界不清的囊狀透光區，繼而肱骨頭向關節盂近側發生進行性移位。晚期可出現關節盂變平及關節間隙變窄。 X線下骨質減少，肩峯下隙變窄，軟骨下囊性變。關節盂和肱骨相對面骨質硬化，肱骨向上移位(31%有向上半脫位)。因爲鎖骨遠端吸收，可發現肩鎖關節間隙變寬。喙鎖韌帶炎，使得遠端鎖骨底面，骨質發生淺長呈扇貝狀侵蝕性改變。關節造影及磁共振可示肩關節囊肌腱撕裂，瀰漫性不規則充盈缺損、關節囊相互粘連以及肱二頭肌腱鞘腫脹。高分辨CT 和MRI 可以更好地提供有關信息。
3.肘關節 關節周圍脂肪墊被推擠移位，關節上方肱骨遠端可見“八”字形低密度脂肪影。鷹嘴滑囊因爲滑液積聚而擴大，囊內可觸及類風溼結節。
4.髖關節 髖關節10%～30%的病例病變累及髖關節，最常見的X 線表現爲關節間隙呈一致性變窄,以關節內側非承重區最爲明顯，其次爲軟骨下骨硬化，以髖臼上方承重處爲明顯。少數病例可僅在髖臼邊緣出現新骨形成。此外，尚有關節皮質糜爛、小囊性改變和侷限性骨質疏鬆等。晚期可見股骨頭塌陷，骨質吸收，髖臼變形、前突，特別是老年女性。體檢時可發現大腿內旋功能減退。
5.膝關節 膝關節關節囊及關節周圍軟組織腫脹，早期可出現關節面下骨質疏鬆。關節面邊緣有小囊狀改變，常伴有明顯的退行性改變，關節間隙變窄，關節半脫位和畸形出現較早。內外側及髕骨關節隙均勻變窄，特別是負重時。膝關節積液表現爲膝上囊增大，後隱窩的密度增強。侵蝕早期極少。晚期因爲巨大骨囊腫可造成關節破壞，關節內外翻畸形，骨刺形成。
6.脊柱主要是頸椎受累。鄰近樞椎齒狀突周圍的骨膜炎可使穩定寰樞、齒突關節的橫韌帶鬆弛，而發生寰樞關節半脫位或脫位。
7.跟部滑囊炎 多發生於跟骨後部滑囊處，早期有局部軟組織腫脹，繼而邊緣可出現小囊狀不規則破壞，有時見有骨質硬化，併產生毛刷狀或髭鬚狀新生骨，甚至表現爲“雞尾”狀。
8.肺功能檢查 肺受累時，可出現肺活量減低，肺活量/肺總量小於預計值的80%,肺順應性下降。血氣分析示血氧分壓低而二氧化碳分壓正常。如伴有慢性支氣管炎。也可出現阻塞性肺功能損害，但無臨牀意義。
12 鑑別診斷
1.血清陰性脊柱關節病 血清陰性脊柱關節病包括強直性脊柱炎、炎性腸病性關節炎、賴特綜合徵和反應性關節炎，這幾種疾病常被稱作B27 相關疾病。70年代前多被誤認爲類風溼關節炎的亞型。強直性脊柱炎多見於男性青壯年，以非對稱的下肢大關節炎爲主，小關節很少受累。骶髂關節炎應具有典型的X 線改變：椎體因炎症和增生由正常的凹型變成方形，上下相鄰椎體之間連成骨橋，形成“竹節樣改變”。檢查椎體活動度的Schober 實驗陽性。有家族史，90%以上患者HLA-B27 陽性。血清類風溼因子陰性。賴特綜合徵除關節炎外，還有眼葡萄膜炎和結膜炎以及尿道炎。炎性腸病性關節炎通常是不對稱的，關節面侵蝕不常見。
2.骨關節炎 本病多發於50 歲以上病人，年齡越大發病越多，女性病人居多，是一種軟骨退行性改變同時伴有新骨形成的疾病。關節痛較輕，以累及負重關節如膝、髖爲主。手指則以遠端指間關節出現骨性增殖和結節(heberden’snodes)爲特點。患者沒有典型的晨僵，患者症狀早起較輕，活動後加重。血沉增快較少。血清類風溼因子陰性。
3.系統性紅斑狼瘡 有部分患者因手指關節腫痛以及出現類似於“尺側偏斜”的畸形而被誤診爲類風溼關節炎。然而本病的關節病變較類風溼關節炎爲輕，且關節外的系統性症狀如蝶形紅斑、脫髮、蛋白尿等較突出。血清抗核抗體、抗Sm 抗體多陽性，而且有明顯的低補體血癥。
4.痛風 這是一種由於嘌呤代謝紊亂產生的疾病。痛風與類風溼關節炎表現相似，如也有全身關節受累、對稱性分佈、關節區腫脹以及皮下結節等。有時應用阿司匹林治療後的類風溼關節炎病人也會出現高尿酸血癥。痛風病人中有30%的患者亦可出現類風溼因子陽性。
5.風溼性關節炎 這是風溼熱的臨牀表現之一。多見於青少年。可見四肢大關節遊走性關節腫痛，很少出現關節畸形。常見的關節外症狀包括發熱、咽痛、心肌炎、皮下結節、環形紅斑等。如患者爲成人，則關節外症狀常不明顯。但本病通常有明顯的鏈球菌感染史，而且嚴重的關節炎症狀在使用水楊酸鹽類藥物後，可得到明顯改善。血清ASO 滴度升高，血清類風溼因子陰性。
6.帕金森病 有些帕金森病的病人手部，可出現天鵝頸樣畸形，應進行查體和詢問病史以鑑別。
7.纖維肌痛綜合徵 表現爲關節區附近感覺異常，有刺痛感、壓迫感、咬齧感、搔抓感等。病人沒有明顯的滑膜炎表現。本病病人易伴發精神症狀。
8.慢性疲勞綜合徵 這是一種可能由慢病毒感染引起的疾病。出現四肢關節不適和無力，但沒有明確的滑膜炎症狀。
9.人類免疫缺陷病毒(HIV)感染 HIV 感染的病人也可出現關節痛、下肢關節炎、多關節炎以及其他類似血清陰性脊柱關節病的表現。臨牀上排除關節炎是由HIV 引起的這一點非常重要，因爲免疫抑制藥物對於HIV 感染的病人非常不利。
10.惡性腫瘤 兒童急性淋巴細胞白血病表現很類似於多關節型關節炎。非霍奇金淋巴瘤表現可類似於血清陰性多關節炎。
11.風溼性多肌痛 如果出現明顯的滑膜炎症狀，則可排除風溼性多肌痛的可能。應仔細鑑別風溼性多肌痛與類風溼關節炎，因爲兩者的治療原則不同，應仔細詢問病史，區分是關節痛還是肢帶痛以區分兩者。
12.RS3PE 從1985 年起，McCarty 及其同事首先報道了10 例，緩解性血清陰性.對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫(remitting，seronegative，symmetricalsynovitis with pitting edema，RS3PE)，以後其他作者又陸續報道了幾十例。多發於白人農民，男∶女爲2∶1。患者大多爲70 歲以上。起病甚急(1h 至幾天之內)，累及幾乎所有的外周關節，對稱性的指屈肌腱鞘急性炎症伴有手、足背部可凹性水腫。類風溼因子爲陰性或滴度很低，59%的患者伴有HLA-B7 陽性。應用阿司匹林和NSAIDs 治療有一定療效，小劑量糖皮質激素(例如潑尼松10mg/d)可顯着減輕水腫，羥氯喹也有效。患者均在1 年內完全緩解。症狀緩解後，停藥仍然持續緩解，大部分患者可有無症狀性屈曲攣縮，表現爲無痛性腕和(或)手指運動受限，但病人察覺不到活動障礙。
13 治療方案
1.治療概述 本病至今無特效療法。治療主要是緩解疼痛，改善關節功能，減少復發，儘可能控制疾病的發展和預防畸形。全身症狀嚴重及關節腫脹時應臥牀休息，至症狀基本緩解爲止。但對急性期已過而關節仍疼痛者則不必終日臥牀，以免關節廢用而變爲僵硬。只要病人可以耐受，即應早期有規律地作主動或被動的關節鍛鍊活動。應教育病人避免反覆感冒或感染，以免加重病情。指導病人合理用藥，以防機體免疫力降低使病情惡化。另外，還必須給病人說明避免過度疲勞、充分防寒及保持居所乾燥，不得長期居住潮溼房間等。
(1)病情評估的重要性：類風溼關節炎是一種慢性病，可以在兒童至老年之間的任何時期發生，通常伴隨終生。不同RA 患者的病情好比指紋，儘管每個人都有相似之處，但沒有兩個病人能夠完全一樣。根據患者病情的進展、發病時的年齡和生活狀態、炎症對目前生活的影響、軀體功能的下降、工作能力的喪失程度、特殊關節的破壞及社會和心理的處理能力，不同病人在治療的具體目標上有所不同。在治療過程中，臨牀醫生所遇到的另一個挑戰就是對每一位患者的具體情況作出綜合的正確評估，並制定相應的治療計劃，而這必須得到多學科(如風溼病學、外科學和康復醫學等)的配合和患者的認同。瞭解患者的意願也非常重要，儘管這樣做有時需要醫生付出較多的時間。讓患者瞭解目前自己的病情和可能的預後，以及治療可能發生的不良後果，可以使其明白治療的合理性和必須性，並讓其自己評估在治療獲得症狀改善的同時需要承擔何種程度的危險。
3.非類固醇抗炎藥物 歷來都是將治療RA 的藥物分爲一線藥物和二線藥物，一線藥物指非類固醇抗炎藥(non-steroidl anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，二線藥物指改變病情藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)，也稱慢作用藥(slow acting drugs)。之所以有這樣的分法，是因爲最初人們在治療RA 時發現NSAID 可以非常迅速而有效地緩解關節炎的症狀，而DMARDs 產生作用很慢，並且副作用很大，故將NSAID 作爲治療RA 的首選用藥。隨着人們對RA 認識的深入，發現NSAID 並不能保護骨關節不受損害，反而是DMARDs 可以減慢骨關節破壞的進程。從此，RA 的治療方案也變成以DMARDs 爲主，NSAIDs 成爲幫助緩解症狀的輔助治療(adjunctive therapy)藥物。從這個層面上講，傳統的一線和二線藥物的分法已經失去了原來的意義。起初的“一線”藥物反而要退居二線，而起初的“二線”藥物成爲治療RA 的核心。
4.幾種新型的NSAIDs 製劑：
(1)氯諾昔康Lornoxicam(商品名：可賽風Xafon)：氯諾昔康亦稱氯替諾昔康，是昔康類非類固醇抗炎藥的一種。口服吸收迅速，呈劑量線性關係，吸收很完全，達峯時間平均1～2h，平均半衰期爲3.5～4.5h。進入體內的氯諾昔康約99%與蛋白結合，血藥濃度儘管在停藥後迅速下降，但關節液中濃度卻可保持相對恆定。氯諾昔康在肝臟中被代謝成完全無活性的5-羥基氯諾昔康，約1/3 從尿和約2/3 從膽汁中以代謝物的形式被完全排泄。同等劑量的栓劑與靜脈注射劑相比，前者生物利用度只有後者的65%～74%，所以直腸給藥時劑量應該增加。食物可以使氯諾昔康的吸收減少20%，因此氯諾昔康應空腹服用。重複給藥並不會在體內產生蓄積，這是因爲該藥半衰期很短。氯諾昔康在老年人中也不產生蓄積，在腎功能衰竭的病人中其藥代動力學特點基本不變。氯諾昔康在12～16mg/d劑量下可以在肝功能受損病人產生輕度蓄積，但8mg/d 劑量時藥代動力學參數與對照組無顯着差異，因此除非肝功能損害嚴重，否則不需要減少藥物劑量。
(2)美洛昔康(meloxicam)：美洛昔康優先抑制COX-2。該藥物到達滑膜液的濃度是血漿濃度的4%～50%，但其遊離形式在滑膜液和血漿中濃度相似。美洛昔康主要通過細胞色素P450-2C9 代謝。藥物的總清除率是7～8ml/min，清除半衰期是15～20h。肝功能受損和輕度到中度的腎功能損害不影響美洛昔康的藥物代謝。美洛昔康對地高辛、呋塞米、小劑量甲氨蝶呤和華法林的藥物代謝影響很小、。短期的隨機雙盲臨牀試驗發現美洛昔康7.5mg/d 或15mg/d，與雙氯芬酸100mg/d、萘普生750mg/d 和匹羅昔康20mg/d 等效。大範圍國際安全性評估(MELISSA)研究發現，美洛昔康7.5mg/d 比雙氯芬酸100mg/d 所帶來的消化道毒性、消化不良、腹痛、噁心、嘔吐和腹瀉要少得多，儘管二者改善關節痛的程度相同。美洛昔康治療RA 的推薦劑量是15mg/d。
(3)塞來昔布(celecoxib，商品名Celebrex)：塞來昔布單劑給藥後的血漿清除率大約500ml/min，在體內的蛋白結合率是97%左右，平均分佈於血漿和紅細胞。藥物的血漿清除半衰期是10～12h，足夠治療劑量連服5 天后可達到穩定濃度。塞來昔布的吸收具有生理節奏，晚上給藥的吸收要慢於早晨給藥。體內和體外實驗發現，藥物主要由細胞色素P450-2C9 代謝，以無活性的形式排出。塞來昔布與其他藥物較少產生臨牀上明顯的相互作用。
(4)羅非昔布(rofecoxib，商品名vioxx)：羅非昔布是一種新型4-甲基苯磺酰衍生物，在體外抑制COX-2 的能力是COX-1 的1000 倍以上。該藥口服後，胃腸道吸收很好，絕對生物利用度是93%左右，藥物大約85%與血漿蛋白結合。藥物主要被還原成雙氫羅非昔布而不通過細胞色素P450 途徑。25mg 口服後的血漿清除率是120ml/min，以25mg/d 連服4 天后可達到穩定濃度。
(5)開發中的新型COX-2 抑制劑：parecoxib 是一種注射用的COX-2 抑制劑，能緩解手術病人的急性疼痛，減少病人對嗎啡的需求。該藥肌注或靜注均可，並且副作用較小。在對拔第3 磨牙(又稱智齒)的病人的研究發現，20mg 和40mgparecoxib 的止痛效果與60mg 酮洛酸(酮咯酸)相當，且parecoxib 緩解疼痛的時間明顯比酮洛酸長。其開發公司Pharmacia 已經向美國NDA 提出申請。Pharmacia 公司開發的另一種口服COX-2 抑制劑valdecoxib 目前已經進入後期開發階段，可用於止痛及類風溼關節炎和骨質疏鬆的治療。另外默克公司也正在開發etoricoxib(MK-663)。
5.改變病情藥 改變病情藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)曾經被作爲治療RA 的二線用藥，而對RA 病人應該儘早進行DMARD 治療已經成爲目前風溼病學界的共識。此類藥物包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、抗瘧藥、硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素A、黴酚酸酯、雷公藤，近年開始使用的來氟米特也被包含在此類藥物之中。
6.糖皮質激素 到目前爲止，還沒有發現其他任何藥物可以像糖皮質激素(glucocorticoid)一樣迅速而有效地控制滑膜炎和緩解類風溼關節炎的症狀。儘管糖皮質激素在RA 中使用的經驗已經積累了50 年左右，目前對它還存在一些爭議。研究糖皮質激素在RA 中應用的歷史說明，對一種慢性疾病的治療結果進行分析是很複雜的。
7.生物治療 類風溼關節炎是由免疫介導的慢性炎性疾病，其特點是滑膜細胞的增殖和炎症，伴隨鄰近關節組織的破壞。過去幾十年對類風溼關節炎發病機制的研究又前進了一大步。由於發病機制研究的進展，治療類風溼關節炎的方法也隨之得到發展，尤其體現在當前熱門的生物製劑方面，可謂方興未艾。
8.類風溼關節炎的治療策略 類風溼關節炎的治療是多方面的，包括教育、物理康復、飲食、藥物、外科和心理治療。有學者認爲在類風溼關節炎病程的不同階段，治療的側重點有所不同，爲簡單起見，人爲地將RA 的病程劃分爲明確診斷RA 前、確診RA、晚期RA 和難治性RA 幾個時期進行分述。
(1)明確診斷類風溼關節炎前：新近發生的關節腫痛和僵直可能是某種慢性疾病的表現之一，也可能是自限性病程。這類病人只有少部分最終會發展成RA，大約超過一半的人會完全緩解。有人統計過1994 年美國馬薩諸塞州HMO 醫院內RA 病人從發病到被診斷所需的時間平均爲36 周。這麼長的時間間隔與病人和臨牀醫生的態度都有關係：一方面病人不願意因爲一些小問題去看病；另一方面臨牀醫生不願很早就給病人戴上RA 的帽子。需要強調的是，即使沒有確診也需要進行積極有效的治療。
在明確診斷之前，藥物治療的目的主要是鎮痛，可以使用鎮痛藥或非類固醇抗炎藥。對乙酰氨基酚(撲熱息痛)的用量國外報道在沒有肝病的情況下每天可以用到3g 或更多。對乙酰氨基酚與可待因或其他麻醉藥合用鎮痛效果更佳。此類藥物單獨連續使用不應超過6 周。
非類固醇抗炎藥在未分化多關節炎中使用也較多。國外有的研究表明：阿司匹林在同類藥中副作用較小、比較安全，非乙酰化水楊酸(如水楊酰水楊酸)安全性更好，它們都適合長期使用。非類固醇抗炎藥使用時要注意胃腸道的副作用，對耐受性較差的患者可選用特異COX-2 抑制劑如塞來昔布(celecoxib)等。一般使用此類藥物都不主張用到最大量，理由是：①大劑量NSAIDs 副作用較多。②如果中等劑量NSAIDs 對症狀控制不滿意，則患者有可能發展成RA 或其他慢性疾病，此時便需要相應的治療，故不需要使用最大劑量的NSAIDs 來控制症狀。激素一般不主張在此類病人中使用，因爲短期使用者症狀雖可緩解很快，但是容易掩蓋病情，長期使用副作用較大。治療應與檢查同時進行，以期及早發現可能的病因。同時醫生應該教育病人，對於炎症關節來說，過度運動固然可以加重炎症，但適當的運動可以避免過早喪失關節功能，所以最重要的是找到運動和休息的最佳平衡。最疼痛的關節即便是在夾板固定的情況下也必須進行被動運動，以防止屈肌攣縮。對中度炎症的關節而言，肌肉進行等長收縮可以產生足夠的肌張力而不加重關節炎的症狀。每天進行幾次持續6s 的最大收縮可以防止關節周圍肌肉萎縮。對關節炎症不活動和控制滿意的病人可以進行適當的力量訓練，能夠顯着改善肌力、疼痛和疲勞。
(2)對已確診類風溼關節炎的治療：當患者的臨牀表現、實驗室檢查和影像學表現已經能夠明確診斷RA 時，治療仍然以藥物爲主，同時配合對病人的教育、康復、外科和心理等多種手段。
①藥物治療的方案：
A.早期治療：研究表明，在RA 開始幾個月內很多具有持續活動性滑膜炎的病人會出現關節軟骨不可逆的損壞，大部分病人在1 年內發生，而且關節最大破壞程度的50%發生在疾病的前5 年內。迄今爲止，多數臨牀試驗都支持早期積極的治療(early aggressive therapy)可以更好地改善RA 的結局。Pincus 使用下面4 個證據總結了對RA 早期進行有效和積極干預的原因：
a.20 世紀80 年代的研究表明，大部分診斷爲RA 的病人在5～20 年內關節功能和工作能力呈進行性下降，同時病死率上升。
b.大部分病人關節的骨侵蝕和關節腔的變窄發生在起病的最初2 年內，並在以後的時間內呈進行性發展。在最初的2 年內影像學上所示的惡化速度大於後幾年。一旦增殖的滑膜開始侵犯和破壞關節軟骨，關節就處於不可逆性破壞的危險之中，即便以後疾病活動性降低。
c.類風溼關節炎的病死率可由臨牀狀況預測，並與其直接對應。疾病的活動性和嚴重性越高，結局越差。
d.在過去，病程超過2 年的RA 病人使用傳統的方法治療，只有少部分病人的病情可以有效控制。所以，目前對於風溼病學家和臨牀醫生來說，治療RA 的挑戰在於儘可能早地開始實施治療，以縮短疾病的進程。因此，美國風溼病學學會的《類風溼關節炎治療指南2002 版》中建議RA 病人如果具有持續的關節痛、晨僵、疲勞、滑膜炎或ESR 及CRP 升高，則應該在不超過3 個月的時間內使用DMARD 藥。同時應避免治療副作用的發生和甚至由此引起的死亡。
因此，美國風溼病學學會的《類風溼關節炎治療指南2002 版》中建議RA 病人如果具有持續的關節痛、晨僵、疲勞、滑膜炎或ESR 及CRP 升高，則應該在不超過3 個月的時間內使用DMARDs，對於關節檢查或影像學證明存在持續的滑膜炎和關節損壞的未曾治療過的病人應立即使用DMARDs。
對早期RA 是否需要聯合用藥尚存在一些爭論，有學者認爲有的早期RA 使用單種藥物即可控制症狀，如果採用聯合用藥，療效不一定會增加，反而會增加副作用；而有的學者認爲早期RA 的治療非常重要，這一時期滑膜炎的緩解程度將對整個預後產生重要影響，所以主張聯合用藥以達到關節滑膜炎症的最大緩解。1997 年Boer 等就證明在早期RA 中聯合使用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和潑尼松的下臺階方案(潑尼松起始量爲60mg/d，在幾周內迅速減量到7.5mg/d，並在第28周時停用；甲氨蝶呤劑量爲7.5mg/d，在第40 周停用。)效果要優於單用柳氮磺吡啶，儘管潑尼松和甲氨蝶呤都停用後兩組在臨牀症狀控制上效果相仿，但是聯合用藥組，4 年以後關節破壞的程度，明顯比單獨用藥組輕。Mottonnen 也發現在早期RA 中甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和HCQ 聯合使用效果優於DMARDs 單獨使用。根據這些臨牀試驗的結果，目前傾向於對大部分RA 病人開始就使用聯合治療，至於採用下臺階方案還是快速上臺階方案，尚無定論，還需要進行更深入的臨牀試驗。對早期RA 使用生物製劑聯合甲氨蝶呤治療的小規模研究發現，無論在臨牀症狀的控制上，還是在減慢關節破壞的進展上，聯合用藥都要優於甲氨蝶呤單用。由於缺少大規模的臨牀試驗和長期觀察，此類方案目前還沒有得到ACR 的正式推薦。
B.治療RA 首選DMARDs：人們已經認識到儘早使用DMARDs 可以防止和減輕關節破壞，保護關節的功能，並且在關節發生破壞前使用效果更好。由於RA 並不總能在早期階段得到診斷，怎樣把握使用DMARDs 的時間呢?美國風溼病學學會在《類風溼關節炎治療指南2002 版》中指出，對於一個已經確診的RA 患者，如果使用足量的NSAIDs 仍然存在持續的關節痛、嚴重的晨僵和疲勞、活動性滑膜炎、ESR 或CRP 水平持續升高、放射學檢查顯示關節破壞，則DMARDs 的使用最多不應拖後3 個月；對任何未經過治療的病人如果具有持續的滑膜炎和關節破壞，應立即使用DMARDs 以防止或減慢關節的進一步破壞。
現在歐美國家比較常用的DMARDs 有甲氨蝶呤、羥氯喹、柳氮磺吡啶、來氟米特、依他普特和infliximab；使用較少的有硫唑嘌呤、青黴胺(D-青黴胺)、金製劑、米諾環素和環孢素A。這些藥物的選用受很多因素的影響，基於安全、方便和費用的考慮，歐洲的風溼病學家大多首先選用羥氯喹和柳氮磺吡啶，而北美的風溼病學家首先選用甲氨蝶呤，對於一個病情很活動或預後很不好的患者，則推薦使用甲氨蝶呤或聯合治療。
C.DMARDs 的聯合治療：如果使用單個DMARDs 不能滿意地控制臨牀症狀或防止病情進展，則傾向於DMARDs 藥物的聯合使用。聯合用藥有3 種情況：a.開始時使用幾種DMARDs 以取得病情的最大緩解，待病情穩定後逐漸減去一些藥物，以期能用最少的藥物維持，這就是所謂的下臺階方案(step-down)；b.開始時使用一種DMARDs，如果症狀控制不滿意，則逐步添加其他的DMARDs，直到病情被控制爲止，此爲上臺階方案(step-up)；c.一開始就使用兩種或更多的DMARDs 藥物並持續使用，只進行劑量上的調整，這是平行方案(parallel approach)。到底使用哪一種方案目前還存在一些爭論，無論使用何種方案，強調的都是藥物的聯合使用；無論使用哪種方案，其目的都是期望效果增加而副作用減少。由於甲氨蝶呤在治療RA 中的顯着優越性，目前多主張將其作爲聯合用藥的基礎(cornerstone)。
聯合治療主要用於病程較長和難治性(指已經至少足量使用兩種DMARDs，尤其是甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶，而效果不佳)RA 患者，研究表明甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和HCQ 叄者聯合使用的效果要優於這3 種藥兩兩聯合，而兩兩聯合的效果又要優於單藥獨用，並且聯合用藥的副作用與單藥使用沒有顯着差別。Tugwell 等也發現甲氨蝶呤和環孢素A 合用效果優於甲氨蝶呤或環孢素A 單獨使用，但是長期隨訪發現有高血壓的發生和血肌酐水平的升高。最近的研究發現，生物製劑和甲氨蝶呤聯合使用對難治性RA 的短期療效很好，並且副作用也非常小，長期療效還在觀察中。
②治療RA 的處理流程和治療指南：美國風溼病學學會《類風溼關節炎治療指南2002》。
③其他治療：
(3)晚期類風溼關節炎的治療：當病人因爲長期治療不當造成關節畸形以及其他併發症時，治療的重點根據疾病的活動情況而不同。
晚期RA 有一個特點，即“燃盡現象(burning-up)”，也就是說，從症狀上看，病人的關節腫脹、疼痛明顯減輕，但是其他表現如晨僵、疲憊感和貧血仍然持續加重。實際上此時炎症仍很活躍，應該給予積極的治療。不過與上面不同的是，由於病人病程很長，各臟器的功能相對較差，所以要特別注意監測治療藥物副作用的指標。
如果患者病情平穩，那麼治療的重點放在如何減輕關節的畸形。這時主要的治療手段是物理康復和外科治療。康復治療可以按照以下原則和建議進行：
②與一定目標相應的治療方法應儘可能簡潔並易於實施。
③對患者進行充分的教育使之明白治療的目的，提高患者的依從性。
④休息和制動可以減輕炎症，但同時也促進肌肉的攣縮和無力。休息必須和適當的運動相平衡。
⑤關節保護原則：A.關節在夾板固定、休息或活動時都必須擺正位置以避免變形；B.教育患者在體位變換時注意最佳身體獨立性、關節保護、安全和省力；C.活動時在可能的範圍內應使用最強壯的關節；D.計劃和施行動作時應將關節的過久和過度使用減到最小，同時應注意省力。
⑥運動療法有很多目標，通常通過特殊的動作只有一個目標被最佳地完成。這些目標包括：A.保持功能；B.恢復功能；C.增加力量和靜態耐力；D.增加運動耐力；E.增強良好的自我感覺；F.提供心血管方面的訓練；G.提供運動、娛樂。
⑦使用夾板應該是爲了緩解疼痛和改善功能，除非是爲了術後特殊的體位或回覆已經發生的攣縮而暫時使用。
⑧康復治療的階梯一般是：A.控制疼痛；B.恢復關節正常位置；C.恢復力量；D.恢復功能。這個時期的外科治療以重建手術爲主，重建手術是對已經產生了骨質破壞的關節而言，主要有關節固定術和關節成形術。很多關節的關節固定術由於難度較大，現已幾乎被拋棄。有些關節，如腕關節和中間跗骨關節的融合對解除疼痛和改善功能很有效，目前還在進行。由於假體材料和粘固劑的改進，關節成形術實際已經演變爲關節置換術。
(4)難治性類風溼關節炎的治療：難治性RA 的治療相對較爲棘手，不過隨着生物技術的發展，目前治療的手段較以前已經豐富了許多。近年來新出現的生物製劑、造血幹細胞移植等方法，爲難治性RA 患者帶來一線希望。不過，其中有些技術並不十分成熟。但是我們相信，不久的未來難治性RA 一定會被征服。
9.RA 治療的發展方向
(1)基因治療：目前認爲細胞因子在RA 的發病過程中起着重要的作用，尤其是IL-1 和腫瘤壞死因子-α等。無論是在動物模型還是在RA 患者身上都發現，在受累關節腔內可以檢測出可溶性IL-1 受體(sIL-1R)和可溶性腫瘤壞死因子-α受體(s 腫瘤壞死因子α-R)。這些物質可以阻止IL-1 和腫瘤壞死因子-α與各自的靶細胞受體結合，所以是一種保護性的物質。但是，由機體自發產生的這些物質含量很少，不足以抵抗IL-1 和腫瘤壞死因子α所引發的一系列反應。如果能讓機體產生足量的此類物質，就可以減輕甚至阻斷RA 的進展過程，而且這些內源性的物質比現在所有治療RA 的藥物所引起的副作用都要小得多。在這種情況下，基因治療應運而生。
基因治療的原理就是，將對RA 有治療作用的蛋白質的基因編碼導入特殊的細胞內，使其長期高效表達一定水平的這些蛋白質，達到治療的目的。目前基因導入的方法有兩大類：一種是將特殊的細胞提取後，在體外導入一定的基因，經過增殖擴充後再將其輸入體內；另一種就是直接將載有一定基因的特殊載體引入體內，在體內進入特殊的細胞。現在對RA 進行基因治療的一個吸引人的策略就是將抗關節炎基因(anti-arthritis gene)轉移到受累關節的滑膜層細胞中(synovial lining)。在體內和體外方法中應用的載體不同。在體外，反轉錄病毒介導的基因轉移是一個可靠的技術，在兔的關節內可以帶來超過6 周的關節內基因表達，而不引起炎症和其他副作用。在兔的抗原誘導的關節炎模型、貓鏈球菌細胞壁誘導的關節炎模型、鼠膠原和酵母多糖誘導的關節炎模型中，以該種方式將編碼IL-l 受體拮抗劑(IL-1Ra)的基因導入可以對關節產生部分保護作用。在體內， 將基因導入到關節的滑膜層細胞可以通過腺病毒、AAV(adenoassociated virus)、脂質體和裸DNA。使用這些載體，編碼可溶性IL-1受體Ⅰ(sIL-1RⅠ)的基因在兔的膠原誘導的關節炎模型中顯示了顯着的抗關節炎活性。使用腺病毒局部導入病毒IL-10(vIL-10)在鼠膠原誘導的關節炎模型中也顯示了抗關節炎活性。有趣的是，在實驗中意外發現，sIL-1RⅡ和vIL-10 基因的導入不但在注射關節，而且在非注射關節都能抑制疾病的活性。
除了導入抗炎和免疫調節細胞因子的基因外，還能導入其產物可以被刪除的基因。例如，將皰疹胸苷激酶基因導入，這樣給予更昔洛韋就可以殺死滑膜內和滑膜周圍的細胞，即利用更昔洛韋殺死與皰疹胸腺激酶基因產物結合的細胞，實際是藥物性滑模切除。儘管有足夠數目的正在分化的滑膜細胞可以被有效地殺死，但還不知道這種類型的“基因滑膜切除”比傳統的滑膜切除具有什麼優點。這種方法已經研究了多年，但是長期的結果還是比較含糊。fas 配位(fas L)基因的導入也是研究的一個方向。並且在這種情況下，被轉導的滑膜細胞通過fas受體同時具有選擇性殺死關節炎相關性T 淋巴細胞的能力，因此可以更有效的控制病情。Kobayashi 等發現fas 相關性死亡結構域蛋白(FADD)在fas 介導的滑膜細胞凋亡中起關鍵的作用。通過腺病毒在培養的RA 滑膜細胞中轉染FADD 基因可以誘導FADD 表達的上調和凋亡。在移植了人類RA 滑膜細胞的嚴重聯合免疫缺陷病(SCID)小鼠的關節內局部注射FADD 腺病毒(Ad-FADD)，可以通過誘導凋亡消除滑膜細胞。而且這種凋亡只限於滑膜組織而不影響軟骨細胞。將抗關節炎基因導入脾細胞的實驗帶來了成功的結果。在這個實驗系統中，具有膠原誘導關節炎的小鼠其脾細胞被用來將基因導入SCID 小鼠中。使用編碼S 腫瘤壞死因子RI 和轉移生長因子β1(TGF-β1)基因的實驗取得了較好的結果。
在RA 動物模型實驗中，將編碼s 腫瘤壞死因子R 和vIL-10 的腺病毒載體系統性導入也顯示了改善關節炎的能力。儘管幾天後，在外周循環中就已經檢測不到轉基因產物，其抗關節炎的效果可以持續更長時間。在這種情況下，值得注意的是，爲產生顯着的抗關節炎作用所需要注射的腺病毒載體的數量接近於產生嚴重肝炎的數量。
(2)造血幹細胞移植治療：儘管RA 是一種自身免疫疾病，在某種程度上，它可以被看作似於惡性淋巴增殖性疾病。惡性疾病的標誌是：喪失生長抑制、原癌基因突變和克隆增殖。來自於RA 患者的滑膜細胞中的成纖維樣細胞，在體外可以自主增殖，體內這種行爲導致軟骨的破壞。細胞逃脫生長抑制的可能機制是原癌基因的突變。在RA 患者受累關節的滑膜細胞中可以發現p53 原癌基因的突變。B 淋巴細胞免疫球蛋白和T 細胞受體的偏移(skewing)提示，在RA 受累關節滑膜內有B 細胞和T 細胞的克隆擴增。RA 和惡性疾病一樣，也能帶來嚴重的致殘和疼痛，縮短預期壽命。基於以上的原因，最早用於治療血液系統惡性腫瘤的造血幹細胞移植(hemopoietic stem cell transplantation，HSCT)自然被設想可以用於治療RA。
9.護理
(1)護理問題：疼痛；腫脹；關節變形；皮膚易損；心理調適；無力與倦怠。
(2)護理目標：止痛、減輕病人痛苦；患肢夾板或支具固定，以防止發生關節畸形和病理性脫位；加強營養，提高機體抵抗力；消除悲觀情緒，堅持治療與康復；加強功能鍛鍊，保持關節活動功能。
(3)護理措施：
①休息與營養：身體和心理上的休息是RA 基本治療的一部分。病人所需要的休息量，視病情而定。當全身多關節均被侵犯時，要完全臥牀休息，這樣即可對抗炎症，又能讓承擔重量的關節休息。病情輕微的病人，則每天較常人增加2～4h 的休息時間即可。合理的飲食調配，對疾病起主導或輔助作用。應根據病人的消化能力以及疾病的特點，配製適合於病人的飲食，鼓勵病人飲食。飲食宜給予高營養，高含維生素、鈣、鐵及蛋白質的食物，應多樣化，保持均衡並富於營養，忌生冷、油膩、辛辣之物。
②心理護理：護理人員應使病人和其家屬瞭解該病的病情及病程，鼓勵病人在合理的體能範圍內繼續工作。同時也應將減輕關節和疼痛、預防關節變形的方法教給病人和家屬，使其能適當的使用消炎止痛劑、夾板、物理治療等控制病情。對病情一時不能控制、情緒急躁、求治心切、需要關心、寬慰的病人，應說明本病具有反覆發作的特徵，告之只有及時治療，才能使病情得以控制。患者保持良好的情緒對治療具有積極意義，鼓勵病人以最佳狀態配合治療。
③生活護理：由於疾病的影響，給患者帶來諸多不便，需要幫助與指導。每天測體溫，及時擦乾汗液、勤換衣物、保持牀鋪整潔乾燥，勤洗腳或洗澡，促使血流通暢。對肢體功能喪失臥牀不起者，要防止壓瘡發生。對嚴重功能障礙者，做好飲食起居的護理，防止跌僕、骨折的發生，避免突然的移動或負重。疼痛劇烈時，可以按摩關節兩旁的肌肉，以減輕肌肉痙攣而引起關節疼痛。
①病人的姿勢：A.臥牀休息時，不要將枕頭放在病人膝下，而且不應讓病人長時間維持於抬高頭部和膝部的姿勢，以預防病人發生頸部和膝、髖關節的屈曲性攣縮；大多數時間應該仰臥平躺，保持受侵犯關節伸展的姿勢；通常會在踝下墊一小枕頭以使膝部平直；手臂的姿勢應該是掌面向上，可在肘下或腕下墊一小枕頭或折迭的毛巾，以維持伸展；對仰臥病人，必要時可以放置砂袋，預防髖關節外翻。B.應經常更換姿勢，每天至少應有2～3 次俯臥，每次15～30min，以防髖關節發生屈曲性攣縮。C.有時也可以利用夾板或支具固定受侵犯的關節，一方面可使疼痛減輕，另一方面也可以預防或減少畸形發生。D.坐或站立時也應維持直挺姿勢。
(5)合理應用藥物：到目前爲止，仍沒有任何一種藥物可以治癒RA，在治療期間，醫生會開給病人各種不同的藥物，應該讓病人瞭解，病人最好能和醫師共同鑑別哪些藥物對病人是最有效的。
(6)冷和熱的應用：①用熱於關節可使關節疼痛、僵硬和腫脹等症狀減輕，也可以使肌肉放鬆。而且在運動之前先用熱，也可以使運動施行起來更方便有效。熱的使用通常在急性期過後才施行。常用的熱療方法有很多，例如：利用電熱墊、熱水袋、石蠟浴和紅外線等可供給乾熱，利用熱敷、盆浴、淋浴以及旋渦浴等，可提供溼熱。②部分病人的關節疼痛，可以因用冷而獲得緩解，在急性期也可以使用。③不論使用熱或冷，都應小心，避免皮膚受損傷。
(7)鼓勵並訓練病人自我照顧：①協助病人學習更有效的日常生活方式，以提高生活質量。②可利用各種不同的自我照顧器具，以協助病人維持最大限度的獨立性，例如使用有特殊把手的食具、長柄的梳子和鞋拔、提高座椅和馬桶高度等，以使病人能自行進食、梳頭、穿鞋和大小便等。③由於疲倦是一常見症狀，病人對活動和工作的耐力較低，因此對於病人的自我照顧活動或工作時間應有計劃，使其逐漸增加，但應避免產生疲勞感。
(8)出院指導：RA 是一種慢性的全身性免疫性疾病，病程長，易反覆發作。故對出院回家療養的病人應做好出院指導等衛生宣教工作。①告誡患者對於各種感染應積極地預防和治療。②注意防寒、防溼，勿冒雨涉水，久着溼衣。避免在潮溼、寒冷的環境中作息，預防因復感風寒而加重病情。夏季避免游泳，不宜用竹蓆、空調等，以免誘發關節炎的發作。③宜溫性飲食，忌生冷、油膩、辛辣之品。④遵醫囑進行功能鍛鍊，運動要適當，有條件的可定期行礦泉浴，以恢復關節功能。⑤遵醫囑用藥，不隨便停藥、換藥或增減用量。⑥定期門診複查。
11.康復
(1)目的與原則：康復治療主要目的是緩解疼痛，消炎退腫，保持和改善肌力及關節功能，預防及矯正畸形及改善生活自理能力。
爲了最大限度恢復患者功能，達到功能的康復，治療必須多種療法並進，一方面注意全身營養、藥物和物理治療，另一方面注意防止和矯正畸形，加強功能鍛鍊，待病變基本控制後，再進行改善功能的治療，並有完整的治療計劃。不同病期採用不同治療及康復措施；並對患者及其家屬進行有關宣教，以提高治療信心，取得他們的合作，獲得最大康復治療效果。
(2)方法：
①藥物治療：見“治療”部分。
②最佳姿勢和功能位：由於疼痛性屈肌攣縮導致關節強直，因此要注意保持最佳姿勢和功能位，臥牀宜用硬板牀，枕頭宜低或不用，仰臥位時上肢取外旋位，大腿保持中立位。坐位時宜用平板靠背椅，背部挺直靠在椅背上，兩腳需平放在地面。
③動靜平衡：即不能運動過度而造成不必要的消耗，增加疼痛，又不能完全靜止而導致肌肉萎縮和關節攣縮。急性期宜臥牀休息，但不宜超過3 周。臥牀期間經常變換體位，每天取俯臥位1～2h，使軀體和四肢都能得到伸展，並做深呼吸改善心肺功能。關節局部可用夾板作短期制動。
(3)運動療法：
①水中運動療法：使患者利用浮力在不負重狀態下進行步行訓練，利用水的阻力可鍛鍊患者肌力，在水中變換運動方向及速度，可改變運動方式。水中運動一般無副作用及關節損傷發生。
②關節活動度訓練及肌力鍛鍊可防止及矯正畸形、預防肌萎縮、保持患者功能狀態及日常生活活動功能。A.急性期患者的罹患關節應用矯形器、彈簧支架固定，定時脫卸裝具進行輕微被動活動，但要防止畸形的加重。B.逐步給以等長練習、等張練習及抗阻訓練，在無痛範圍內進行。C.每個關節的活動應達到極限，每天訓練時要達到關節全範圍運動，每天至少1 次，但不應引起疼痛加劇。D.一般以每隔1～2h 進行短時間的練習(5min 或更少)爲宜，效果比一般常規較長時間練習更好。E.運動療法前應先以熱療，如熱水浴、紅外線或蠟療。F.必須長期耐心、循序漸進地練習，才能取得效果。G.最好是教會患者一套單獨完成或在別人幫助下完成的家庭治療計劃，定期複查並作必要的修改。
(4)物理治療：
①溫熱療法：其作用可鎮痛，消除肌痙攣，增加軟組織伸展性及增加毛細血管通透性。急性期、有發熱不宜使用。其種類如下。A.全身溫熱：如溼包裹法、溫泉療法、蒸氣浴、砂浴、泥療等，溫泉浴是最受患者歡迎的療法。B.局部溫熱療法：如熱袋、溫浴、蠟療、紅外線、高頻電療法(目前多被微波代替)，對全身影響較小。C.電熱手套：對患者進行熱療時手套內溫度可達40℃，每次30min，2 次/d，可減輕疼痛。
②水療法：常用礦泉浴、鹽水浴、硫化氫浴等。急性活動期病人及發熱者不宜作全身水療。
③低中頻電療：如經皮電神經刺激法(TENs)、間動電療法、干擾電療法及調製中頻正弦電療法均有很好的鎮痛作用，立體干擾電療法鎮痛效果亦佳。
④氫化可的松超聲透入治療：症狀體徵均有減輕，可降低類風溼活動性，減輕氫化可的松對肝臟的毒性反應。
⑤冷療法：用於急性炎症期，有鎮痛、促進血液循環，減少滲出、消腫、加快局部新陳代謝及增加膠原纖維彈性，有利於肌肉的伸屈功能鍛鍊，並能改善關節功能等作用，但有些患者不願接受此種療法。
⑥作業治療及日常生活活動能力訓練：關節的伸展與屈曲運動，每天需進行2～3 次。如手捏核桃或彈力健身圈，鍛鍊手指關節功能；兩手握轉環旋轉，鍛鍊腕關節功能；腳踏自行車，鍛鍊膝關節功能；滾圓木，踏空縫紉機，鍛鍊踝關節功能等等。每次活動前局部應先行熱敷或理療如蠟療、超聲波、水療等，每次活動量要視患者疼痛的耐受程度來決定，活動量應逐步增加，循序漸進，持之以恆。
對日常生活自理能力較差的患者，鼓勵其儘量完成日常生活活動訓練，如進食、取物、倒水、飲水、梳洗、擰毛巾、穿脫上衣和褲子、解釦、開關抽屜、手錶上弦、開關水龍頭、坐站、移動、下蹲、步行、上下樓梯、出入浴池等訓練。爲了達到生活自理，有時需要改裝某些生活用具的結構。設計自制一些自動用具，改善生活自理能力。作業療法除改善患者功能外，還能提高其神經適應能力，是對身心進行的一種綜合訓練。
⑦其他傳統療法：鍼灸療法、推拿療法及在避免過度負重的情況下進行適度體操和練功，如八段錦、太極拳等。
⑧藉助夾板、矯形器等康復：本病可有肢體遠端關節變形，如掌指關節尺側偏位、指間關節的鵝頸變形等、下肢踝關節的外翻和踱屜畸形。採用各種預防畸形的支具(如高分子繃帶、石膏夾等)，強化病變關節伸肌肌力，對抗屈肌支具、夾板、柺杖、輪椅等的應用能減輕關節畸形發展，緩解疼痛，消腫，防止由於關節不穩定而進一步受損。通常夾板用於腕、掌指關節及指間關節。固定夾板常用於急性期或手術後，應定期卸下作關節活動。
在急性期，固定夾板每天可上24h，這對不能起牀的患者尤爲重要，但必須防止壓瘡形成。當情況改善後，則應縮短夾板固定時間。如類風溼病變侵犯到頸椎，可用軟的頸圈將頭固定於中間位，在睡眠和活動時(如上街、乘車等)尤爲重要。當踝關節和足部亦受累時，可採用矯正鞋以保護足，並早期下牀活動。
爲了能下牀活動，可應用柺杖或助步器來減輕負重和改變重力線。這些設備可保護習慣性負重免於損傷，但可增加上肢受累關節的額外負重。因此，柺杖或助步器上應裝有把手，以減少對手、腕、肘或肩部的負重。這些設施要由醫師根據患者實際情況作決定。
⑨心理康復：要使患者樹立戰勝疾病的勇氣和信心，保持良好的心理和精神狀態，密切配合治療，達到康復的目的。
⑩手術康復：手術治療在選擇適當指徵下，對控制病變，矯正畸形，改善功能起重要作用。常用的手術有滑膜切除術、關節清理術、關節鬆解術、截骨術、關節融合術、關節成形術、人工關節置換術等。
14 併發症
1.惡性類風溼關節炎(MRA) 指動脈炎可引起梗死性病變、雷諾現象，進一步發展可引起指尖壞死、脫落。病情嚴重者可發生與結節性多動脈炎難以區分的全身壞死性動脈炎，其預後不好。
2.本病侵犯心臟可引起心包炎、心肌炎、心瓣膜炎。也有的由於類風溼結節引起心臟傳導障礙(尤其是束支傳導阻滯)。個別病例可出現縮窄性心包炎。
3. 病情嚴重者嗜酸粒細胞升高。部分病人可合併腎臟損害，多數出現藥物性消化道黏膜病變。脊髓病變多繼發於頸椎滑膜關節病，有時可繼發於神經炎性肌萎縮。類風溼性胸腔滲出液可併發胸膜炎。若病變發展，結節可融合成空洞，有時可引起氣胸或慢性支氣管胸膜瘻。
15 預後及預防
預後：
1.影響類風溼關節炎預後的因素
(1)性別：許多研究顯示，男性RA 患者的預後較好。一項包括68 例病程長達12 年的患者隨訪結果顯示，男性是預後較好的指標之一，同時男性RA 患者中，皮下結節、肺損傷以及其他一些關節外表現比較常見。
(2)發病年齡：發病年齡對預後的影響的資料尚存在矛盾。RA 在年老病人中造成的功能障礙更爲顯着，因此併發症的發病率、病死率也相應升高。總體上講，50 歲後發病者，較青年發病者預後差。但是，臨牀上，確實可以見到相當一部分60 歲以上發病的患者其RA 呈現良性過程，表現關節浮腫的急性發作、緩解，而骨骼侵蝕較輕。
(3)關節分佈：對稱性關節受累與非對稱性關節受累，以大關節起病和以小關節起病的患者預後沒有顯着差異。
(4)疾病的活動性：RA 的基本病理表現和發病機制是滑膜炎，所以滑膜炎的活動性是疾病活動性中最重要的部分。目前，臨牀上所說的活動性，主要指滑膜炎的活動和關節受累情況。疾病預後與滑膜炎的活動性相關，預後可以認爲是炎症活動在時間上的積累。一個慢性滑膜炎的患者發病一段時間後，必然出現關節破壞和功能受累。在某一特定時間衡量疾病活動性對推測預後是有價值的，但連續的監測對臨牀的幫助更大。關於評價關節炎活動性的方法在前面已有闡述。事實上，血管炎、肉芽腫的表現本質上也應屬於疾病活動的範疇，同樣可能會對預後產生影響，但現在有關資料尚少。
(5)關節外表現：關節外表現常與較差的預後相關聯。Gordon 觀察了127例住院病人，76%有關節外表現。有關節外表現者病死率較高，特別是年齡小於50 歲的患者。在這個研究中，類風溼結節的出現與預後無關。
(6)實驗室指標：類風溼因子是提示不良預後的獨立危險因素。通常，類風溼因子出現的頻率隨病程遷延而逐漸增高。有人對144 例RA 患者隨訪2 年，其中110 例出現關節侵蝕，以IgM 型-RF 預測關節侵蝕的敏感性和特異性分別爲66%和79%，以抗-CCP 預測關節侵蝕的敏感性和特異性爲63%和79%，可見IgM-RF和抗CCP 與預後相關。Sharp 等也發現RF 的滴度與影像學改變相關，但血清陰性的RA 患者仍有可見的關節破壞。此外，血沉和C 反應蛋白反應病情活動，但尚無足夠的證據將其作爲預測長期預後的指標。
(7)組織學指標：第一個被關注的指標是滑膜襯裏的厚度，它主要反映巨噬細胞在滑膜的聚集程度。有研究發現，滑膜襯裏的厚度與測量後1 年內疾病的進展相關，厚度越大進展越快。關節的破壞與滑膜中的巨噬細胞數有關，與T細胞和B 細胞無明顯關係。已知，滑膜中的巨噬細胞所分泌的腫瘤壞死因子-α和IL-1 在RA 的發病中起重要作用，兩者刺激組織分解酶，造成軟骨和骨骼損傷。基質金屬蛋白酶是目前研究較多的一種組織分解酶，由成纖維細胞樣的滑膜細胞和巨噬細胞分泌，該蛋白酶在滑膜組織中的濃度與關節的破壞有密切聯繫。
(8)影像學：骨骼和軟骨的侵蝕是RA 的特點，關節侵蝕可很早出現，並且在早期進展最快。有人曾對147 例病程小於1 年的RA 患者進行了2～3 年的隨訪，以手和足的X 線片作爲監測指標，發現隨訪的第1 年骨骼損傷進展最快。另一組包括128 例早期RA 患者(病程＜1 年)的觀察顯示，影像學上疾病的進展與首次就診時關節的損壞程度呈正相關，即早期出現骨侵蝕者進展較快。MRI 已被用於評價預後。有觀察結果顯示，MRI 測出的某一關節的滑膜體積與該關節骨骼破壞的進展程度成正比。但是，可否用單個關節的結果推測全身關節的受累情況仍有待更多的臨牀資料。
(9)遺傳學：目前認爲，RA 的發病與DR-β鏈的高可變區相關，部分HLA-DRB1*的等位基因與RA 的關係最爲密切，如DRB *0401、*0404、*0405、*0101 和*1402，這些等位基因都包括共享表位(shared epitope)QRAA，後者是一個與預後有關的因素。有觀察顯示：共享表位陽性對骨骼侵蝕的相對危險性爲4.2，而RF 對骨骼侵蝕的相對危險性爲5.9，兩者同時陽性時的相對危險性爲13.5，這些結果說明了RA 的預後受到遺傳基礎的影響。
(10)功能評估：人們越來越重視患者的功能狀態對估計預後所提供的信息。Pincus 等對75 例RA 患者進行了9 年的觀察，觀察的指標包括：問卷調查日常活動、行走時間、扣鈕釦動作的完成等，觀察的結果顯示：功能較差者併發症的發生率和死亡率均較高，與功能較高者相比，預後截然不同，在兩組其他參數相近的條件下，前者9 年中的病死率是後者的3 倍。
(11)教育水平：RA 的預後與教育水平有關，心理社會因素對RA 預後的影響不容忽視。較低的教育水平與不良預後的聯繫不僅表現在RA 中，還表現在如心血管病、消化性潰瘍、糖尿病、慢性呼吸系統疾病等多種疾病中。可以想象，患者解決問題的能力，自我負責的程度，主動就醫的能力，向醫生反映病情及時與否以及對治療的依順性都與其教育水平有關，並對疾病的預後產生影響。另外，受教育程度高的人從事對關節過度使用的工作較少，經濟地位較高，這些都對RA 的控制提供有利的影響。因此，教育水平被看作顯着意義的預後指標，它容易測量，並提示提高患者的教育水平是改善預後的有效方法。
根據有關資料統計，RA 約10%的患者能自然緩解，症狀自行消退；10%的患者病程呈進行性，全身症狀重，骨損明顯，致殘率高；大多數病人的病情不穩定，反覆發作，但經及時合理治療，其臨牀症狀也能逐漸減輕，關節功能得到改善。提示預後不良的指標有：受累關節數目多，類風溼因子高滴度陽性，CRP、ESR持續升高，HLA-DR4 陽性，2 年內發生骨侵蝕。本病的臨牀病程變化很大，10%～20%的病例經短期發作後可完全緩解，不留後遺症。10%～15%的病例病情難以控制，最後發展成嚴重殘廢。伴有皮下結節和高滴度類風溼因子而表現爲對稱性多關節炎，並且有關節外表現，病程活動超過1 年者，預後差。
預防：
1.致殘分析 RA 的致殘率很高，約8%患者或遲或早因病情反覆加重，最終導致關節功能減退或喪失。Wolfe 等追蹤觀察1274 名類風溼關節炎患者，其中50%的患者在初診2 年後中等度失能(喪失日常功能性活動的能力)，6 年後嚴重失能，10 年後極其嚴重的失能。70 歲以上患者致殘的危險性高於40 歲患者1.5倍。可供預測日後殘疾嚴重程度的指標是初診時的功能水平、疼痛程度、病情的嚴重程度及類風溼因子滴度。凡初診時功能活動能力差者，其預後及結局不佳的危險性亦較大。本病致殘率較高有以下幾方面原因。
(1)未能做到早發現、早診斷、早治療，以致類風溼病變在未曾得到有效干預的情況下迅速發展，發病後2 年內出現侵蝕者佔70%，5 年後出現骨侵蝕者可佔100%。
(2)到目前爲止，RA 的治療在遏制病變發展上也遠不能令人滿意。尤其是在錯過了早期的治療良機後，即使採用“改變病情的抗風溼藥”或稱“慢作用抗風溼藥”所能得到的臨牀緩解率也並不高；如果只使用對症治療的一般消炎止痛藥，即“改變症狀藥”，更不能遏制骨侵蝕的發生和發展。因爲RA 發病原因和機理尚在不斷探索中，目前還不能研製出特效和高效的抗RA 藥物供患者使用，所以由於病變發展致殘者爲數不少。
(3)病變過程中，由於疼痛、制動、肌力減弱、肌萎縮、藥物的副作用及心理障礙等多種原因均可引起殘疾。
2.個人預防
(1)一級預防：①避免風寒溼邪等不良因素的侵襲。②加強身體鍛鍊，加強營養，生活規律，心情舒暢，提高自身免疫功能。③由於許多病人的發病與細菌或病毒的感染有一定關係，因此及時而有效地控制感染是預防RA 的重要手段。
(2)二級預防：目前尚無根治措施，治療的原則是在藥物控制疼痛的情況下，對關節進行有計劃的功能鍛鍊，防止關節畸形和肌肉萎縮。免疫抑制劑和手術治療對某些病人也產生一定效果。
①藥物治療：對RA 的藥物治療應實行個體化方針，根據不同病人的不同病情、功能狀況和預後實行不同的治療方案，並強調早期使用二線藥。常用藥物有抗生素、免疫抑制劑、消炎鎮痛藥及相應中藥等。
②運動療法：是RA 預防性干預的一個重要組成部分，運動療法對RA 患者的益處有：增加體力、提高局部肌肉耐力、增加或維持關節運動度、增加有氧活動能力、改善活動功能狀況、減少病變活動程度、減少疼痛程度、改善情緒、改善睡眠、減重。RA 運動療法的處方要因人而異，分級進行，不能千篇一律。
③物理療法：以熱療爲主，一般用表淺熱(熱敷、溼熱敷、蠟療、38～40℃熱水局部浸浴、中藥熱洗、熱敷)，每次20min 左右。如果RA 合併有末梢神經受累或肌肉筋膜痛，可用經皮電神經刺激法止痛。
④中醫傳統療法：A.鍼灸：有報道針刺療法能使RA 患者疼痛減輕，血沉降低，並有助於功能好轉恢復工作，但亦有無效病例，一些學者建議難治性RA 而以前又未接受過鍼灸治療者，應到有專業資格的鍼灸師處試行治療；B.推拿：穴位推拿作爲鎮痛、降低肌肉緊張度的輔助療法，在臨牀上頗爲常用；C.氣功：練習放鬆功，並加用良性的自我暗示減痛及恢復健康，對身心鬆弛、緩解疼痛症狀、改善自我感覺，以及節省能量消耗、培補元氣、增強體質有一定的效果；D.太極拳：用簡化太極拳，甚至只用其中個別簡易動作進行練習，練習時注意不僅是練身，更要強調練心，以利於放鬆和練就寧靜心態及修養，以精神上的健康促進全身的健康。
⑤鬆弛療法及心理衛生：身心放鬆有助於減輕疼痛的自我感覺和反應，研究證明，使用中國式放鬆功治療，或用肌電生物反饋引導肌肉放鬆和精神放鬆，均可減輕疼痛。近年來有報道說，RA 患者欣賞鬆弛性樂曲後，其關節痛閾增高，疼痛可以減輕。如果RA 患者疼痛或病情反覆而影響精神和心理狀態，產生抑鬱、焦慮等表現時，宜通過心理輔導，進行“認知一行爲”治療，能減輕疼痛的自我感覺，改變對疼痛的感受，提高其對身體和健康自我感覺的良好程度。
⑥手術治療：A.滑膜切除術。B.關節清理術。
(3)叄級預防：功能狀況列入叄四級的RA 患者，需採取矯形器和輔助器具配合治療，或採用矯形手術以改善關節畸形。對於後期嚴重的關節破壞及關節功能障礙者，病情穩定後，可選擇性地採用人工關節置換術來重建關節功能。
16 流行病學
1858 年Garrod SA 首次稱本病爲類風溼關節炎，從臨牀和病理上提出其與痛風及急性風溼熱不同。1922 年英國衛生局正式命名爲類風溼關節炎。同年Bi Frank 在該病患者血清中發現了類風溼因子，正式將本病確定爲類風溼關節炎。本病患者的發病率在我國佔全國人口的0.1%～2%，日本報道爲0.1%～2%，美國則爲0.3%～1.5%，是經典膠原病中最多見者，嚴重危害人們的健康和工作能力。 1.流行病學特徵 類風溼關節炎可見於任何年齡，以20～40 歲居多。男女之比爲1:2～4，女性多見。 在中國南方較少見，1987 年香港統計的發病率爲0.27%。在非洲的尼日利亞地區，至今沒有發現過一例類風溼性關節炎病人。在我國，女性發病率約爲男性的2～3 倍，多發生在25～50 歲的成人，以30 歲左右最多。常由一個關節開始，逐漸累及其他關節。 2.發病率、患病率和病死率 世界各地均有流行，所有被檢人羣中均有發病。患病率在0.2%～5.3%，但發展中國家的患病年齡分佈較混亂，且患病率較低，比如非洲某些地區。早期RA 診斷很困難，對該病發病率進行的人口研究顯示女性爲3.4/1 萬，男性爲1.4/1 萬。男性45 歲以後發病率增加，而女性45 歲前發病率增加，然後呈平臺，75歲以後明顯下降。RA 是一種異質性疾病，表現在疾病的輕重程度及預後方面差異很大，可以持續緩解，可是一旦出現關節破壞則很少出現持續性緩解。有時需要區分週期性疾病與疾病進展期，但在實際臨牀工作中考慮廣泛性和侷限性關節受累可能更有用處。估計該病可使男性壽命減少7 年，女性減少3 年，主要由於感染、腎臟損害、呼吸系統疾病及RA 本身所致。