抗微生物藥

1 拼音

kàng wēi shēng wù yào

2 英文參考

antimicrobial

3 概述

抗微生物藥（antimicrobial drugs）是指能抑制或殺傷致病微生物，從而使其生長、繁殖受阻礙的藥物。

這類藥物包括消毒防腐藥及臨牀治療用抗微生物藥物。前者包括酚類、醇類、醛類、酸類、鹵素類、氧化劑、染料類、重金屬化合物、表面活性劑以及其他如環氧乙烷等，可作爲體表、器械、排泄物和周圍環境的消毒，以消滅病源，防止病原體傳播。後者包括臨牀廣泛應用於抗感染的抗生素、磺胺類、喹諾酮類、呋喃類、抗結核病藥、抗麻風病藥、抗真菌病藥和抗病毒藥等。

4 抗菌藥物的發展

在抗菌藥物未被發現之前，很多感染性疾病嚴重威脅着人類的健康和生命。產科感染，外科手術感染，鼠疫、霍亂、傷寒、痢疾、結核病等，奪去了無數人的生命。1932年合成磺胺藥，1935年應用於臨牀。1928年氟萊明發現青黴素，1940年用於臨牀；從此許多感染性疾病得到一定控制。

5 病原體耐藥及管理

隨着社會的發展，科技的進步，大量抗菌藥的不斷涌現，臨牀應用日益廣泛，抗菌藥的濫用現象屢見不鮮。由於不合理的應用，不僅造成資源的巨大浪費，增加了社會負擔和藥物不良反應，而且細菌耐藥頻繁發生，給感染性疾病的治療帶來不少的困惑。如果人類不注意合理應用抗菌藥，又會回到抗生素發現之前，有病不能治的時代。因此，爲進一步加大抗菌藥的管理力度，國家食品藥品監督管理局發出通知，從2004年7月1日起對未列入非處方藥目錄的各種抗菌藥物在零售藥店必須憑醫師處方才能銷售。

6 理想的抗菌藥

應用於臨牀的理想的抗菌藥物，應該是對病原微生物具有較高的選擇性作用，但對人體無毒或僅有較低的毒副反應。這種對病原微生物的選擇性作用，對於臨牀安全用藥十分重要。近年來通過對各類抗菌藥物的藥效學、藥動學和臨牀藥理的研究，人們已掌握了許多新的、有效的抗菌藥物及其合理應用的規律併成功地應用於臨牀。

7 常用抗微生物藥

8 磺胺藥的發現及臨牀應用

1907年，Gelmo首先報告合成百浪多息（prontosil,爲一種低毒高效的磺胺藥），1932domagk合成了第一個用於治療A甲組乙型溶血性鏈球菌所致的產褥熱並使病死率顯著下降。隨着抗菌藥物的相繼問世，細菌耐藥的發生使磺胺應用一度受到冷落，1969年甲氧苄啶出現和複方新諾明問世使磺胺藥再度以其使用方便，價格低廉，繼續成爲臨牀使用藥物。

8.1 磺胺藥爲什麼要首次劑量加倍？

細菌在生長繁殖過程中不能直接利用周圍環境中的葉酸，只能利用對氨苯甲酸（PABA）和二氫喋啶，經二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。PABA與二氫葉酸合成酶的親和力遠比磺胺類強5000～15000倍，爲使血中磺胺藥迅速達到並維持有效的抑菌濃度，需應用足夠的劑量，故應首次劑量加倍。

8.2 TMP爲什麼可增強磺胺類療效？

磺胺藥抑制二氫葉酸合成酶的活性，TMP抑制二氫葉酸還原酶的活性，單用磺胺藥或TMP均可呈現抑菌作用，細菌最終被機體防禦功能所消滅。兩者合用後雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，使抗菌作用增強數倍至數十倍，甚至呈現殺菌作用。

8.3 磺胺類藥物應用的注意事項

根據磺胺類藥作用機制，應用時應注意：①PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類強萬倍，爲避免耐藥，使用磺胺類藥常採用首劑加倍，以保證足夠的劑量抑制細菌； ②膿液和壞死組織中含有大量的PABA、普魯卡因水解產生的PABA都可對抗磺胺類藥物抑菌作用，使其抗菌作用減弱，必須清創排膿後方可應用本類藥物，並忌與PABA衍生物配伍應用；③人體細胞能直接利用外源性葉酸，不受磺胺類藥影響。④ 單用時細菌對磺胺類藥容易產生耐藥性，耐藥性一般爲永久的、不可逆的，同類藥物間可產生交叉耐藥。

8.4 磺胺複方甲基異惡唑（複方新諾明）的組成分

磺胺複方甲基異惡唑（複方新諾明）的組成分0.4gSMZ+0.08gTMP 複方雙嘧啶片（DMD）的組成成分：0.4gSD+0.05gTMP

9 喹諾酮類抗菌作用與DNA迴旋酶

喹諾酮類藥物的抗菌作用機制是通過抑制細菌的DNA迴旋酶而抑制DNA合成。在DNA複製或轉錄過程中，隨着雙螺旋的解開，複製叉向前推進，DNA雙股螺旋會出現正超螺旋，這將會妨礙複製叉的移動及DNA的複製，此時由迴旋酶使雙股DNA斷開（切割），讓一段DNA穿過，形成負超螺旋，並再封閉斷口。喹諾酮類藥物抑制迴旋酶的斷裂與再連接功能，使DNA複製受抑，導致敏感菌的死亡。DNA迴旋酶屬於拓撲異構酶II，是細菌完成複製所必需的酶。

9.1 暫停使用和銷售的苯丙醇胺，不要誤解吡哌酸

2000年10月19日，美國食品與藥物管理局（FDA）緊急建議要求將PPA列爲不安全類藥物，隨後於11月6日發佈了全面停售含PPA的藥物。針對美國禁售含PPA的藥物的決定，我國國家藥品監督管理局也於同年11月16日發出緊急通知，要求立即停止使用和銷售一切含有PPA成分的感冒藥、減肥藥，同時暫停國內含PPA的新藥、仿製藥、進口藥的審批工作。

這裏所說的PPA是指苯丙醇胺（phenylpropanolamine，PPA）而非我們常用的喹諾酮類第二代產品吡哌酸（簡稱PPA）。2000年5月美國耶魯大學發表研究指出，苯丙醇胺會增加50歲以下女性出血性腦中風的危險，並導致死亡。

9.2 小兒爲什麼不能服用氟哌酸？

含氟喹諾酮類影響軟骨發育，引起關節痛，兒童生長變慢。女孩12歲以前，男孩14～15歲以前，骨骺線細胞十分活躍，身體長高。兒童服了氟哌酸骨骺線提前骨化長骨不能長長，易出現身材矮小。另外，與氟哌酸相似的同一族的氟喹諾酮類，兒童同樣不宜服用。

9.3 喹諾酮類可致光敏性皮炎

皮膚損害居於喹諾酮類不良反應的第二位。臨牀表現爲光暴露部位皮疹、紅斑、以皮膚瘙癢最常見，光敏性皮炎、皮膚色斑、血管性水腫、紫癜等，嚴重者皮膚脫落糜爛。

輕症患者停藥後即可緩解，重症患者加用抗過敏藥物一週內大都能恢復。用藥期間應儘量避免陽光和紫外線的直接和間接照射。

10 抗厭氧菌感染藥物

隨着廣譜藥物、腎上腺皮質激素類藥物和免疫抑制劑等的應用以及外科新技術的開展，厭氧菌感染性疾病的發病率逐年增高，抗厭氧菌感染藥物已成爲臨牀上治療該類疾病的常規藥。以下藥物對厭氧菌感染有效：青黴素G對厭氧球菌和梭狀芽孢桿菌有；氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林對厭氧革蘭陽性球菌和革蘭陽性桿菌有效；頭孢孟多、頭孢呋辛對革蘭陽性厭氧菌有效強抗菌作用；B內酰胺酶抑制劑、林可黴素 、萬古黴素 、氧氟沙星、環丙沙星、氟羅沙星等均對厭氧菌有效。

11 抗真菌藥的應用現狀

抗真菌有兩大類，一類抗真菌藥抗生素，如灰黃黴素、制黴菌素、兩性黴素。另一類是唑類，又分爲咪唑類如酮康唑、咪康唑、益康唑、克黴唑、聯苄唑等，酮康唑可作爲治療表淺部真菌感染首選藥。三唑類包括伊曲康唑、氟立康唑等，可作爲深部真菌感染首選藥，與咪唑類相比，三唑類對人體細胞色素P450的親和力降低，而對真菌細胞色素P450仍保持高度親和力，因此毒性較小，且抗真菌活性更高，是目前抗真菌中最有發展前途的一類。

12 分子生物學發展與抗病毒藥

國內1993～1994年取得生產批文的抗病毒藥只有更昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。目前醫院用抗病毒藥除拉米呋定、阿昔洛韋、利巴韋林等，抗病毒藥品種仍然有限，療效不理想。隨着獲得性免疫缺陷綜合徵即艾滋病的迅速蔓延、HBV感染患者的增加以及SARA等威脅人類的新病毒變種的出現，抗病毒藥物具有廣泛的社會需求和發展空間。分子生物學的發展可能爲抗病毒藥物的突破解決兩個難題：首先，確定病毒複製的轉移酶，從而能區分病毒和宿主細胞，確定抗病毒藥對抗的目標,其次，找到對病毒性疾病具有早期、靈敏和特有的診斷方法，從而能及時給予特效的抗病毒治療。

12.1 理想的抗病毒藥應具備哪些特點？

病毒性疾病約佔臨牀感染性疾病的85%，病死率較高，對人類健康危害極大。現用抗病毒

藥療效不理想，一個好的抗病毒藥物應該安全、有選擇性，既要達到臨牀有效的抗病毒活性，同時有不影響健康宿主細胞的代謝；另一方面生物利用度要高，能透過血-腦脊液屏障,價格適宜。然而，抗病毒藥離此要求還有一定的差距。努力開發和研製安全、高效抗病毒藥物新品種有廣闊的發展前景。

12.2 抗病毒藥物的發展史

抗病毒藥物研究始於20世紀50年代，1959年發現碘苷對某些DNA病毒有抑制作用，1962年碘苷局部治療皰疹性角膜炎獲得成功，並沿用至今。近數十年來，隨着醫學分子病毒學及生物工程技術的迅速發展，對病毒複製過程的瞭解逐漸深入，並發現了病毒的核算複製需要病毒自身編碼的酶的參與。70年代末，第一個安全有效的抗病毒藥阿昔洛韋問世，被認爲是抗病毒治療的一大發展，由此開始了干擾病毒DNA合成的其他抗病毒藥物的研製與開發。90年代初，艾滋病在全球廣泛傳播，促進了反轉錄病毒HIV生物學的研究和抗HIV藥如齊多夫定等研製，極大的推動了抗病毒藥的發展。根據抗病毒藥物的主要用途不同可分爲治療艾滋病的抗HIV藥和治療皰疹病毒、流感病毒和呼吸道病毒以及肝炎病毒等反轉錄病毒感染的其他抗病毒藥。

13 厭氧菌感染

厭氧菌可分爲厭氧芽孢桿菌、厭氧無芽孢桿菌、厭氧球菌。破傷風、氣性壞疽等感染由厭氧芽孢桿菌引起，此類感染有一定的臨牀類型。目前通稱的厭氧菌感染，是由無芽孢厭氧菌引起，表現爲局部炎症、膿腫和組織壞死，可累及全身，如引起腦膿腫、肺膿腫、敗血症等，無特定病型。多數厭氧菌對青黴素、氯黴素、克林黴素、頭孢菌素敏感，而對氨基苷類不敏感，但厭氧菌感染中的脆弱類桿菌，因能產生β-內酰胺酶，故對青黴素和頭孢菌素耐藥，應選用甲硝唑等。

14 抗菌藥物的合理使用

抗菌藥物對控制各種細菌感染性疾病起了重大作用，但由於其廣泛應用，病原微生物的耐藥性愈來愈嚴重和複雜，已引起全世界高度重視。細菌產生耐藥性的機制包括：接觸抗生素後，細菌產生滅活抗生素的酶；細菌細胞外膜通透性改變，對有的抗生素到達靶位起到屏障作用；改變靶位蛋白，使抗生素不能與其結合或親和力降低，或與靶位蛋白結合數量減少。細菌耐藥的機制非常複雜，許多細菌耐藥往往是多種耐藥機制共存，因此，合理應用抗菌藥，嚴格掌握使用指徵，避免濫用，對降低耐藥菌的增長率和延長抗菌藥使用壽命至關重要。

抗菌藥物的合理使用已成爲當前臨牀治療中的重要環節，爲規範抗菌藥物的合理使用，我國發布了《抗菌藥物臨牀應用指導原則》。

抗菌藥物的合理使用，第一要嚴格掌握適應證，對於病毒感染，除非有繼發細菌感染，否則不宜使用。第二要儘快確定病原菌並進行藥敏測定。第三要根據抗菌藥物的抗菌活性、抗菌譜、藥動學特徵和不良反應，結合疾病嚴重程度選擇藥物。第四要聯合用藥僅限用於病因未明的嚴重感染；單一抗菌藥不能控制的嚴重感染或混合感染；長期用藥致病菌有產生耐藥性的可能，同時注意毒性相加和適當減少劑量。此外，對毒性大的藥物注意監測血藥濃度，根據個體差異調整劑量或延長給藥間隔時間。關注不良反應，強調綜合治理措施，制定合理的治療方案，才能安全合理地使用好抗感染藥物。

14.1 選擇抗菌藥物的基本原則

（1）儘早明確病原學診斷，是合理選擇和使用抗感染藥物的先決條件。

1）採集標本送檢：縮短臨牀標本採集、送檢時間，規範操作流程，減少操作產生的誤差，以獲得準確的病原學診斷。

2）進行常規藥物敏感試驗：體外藥敏試驗是臨牀選用抗菌藥物的重要依據，選用敏感抗菌藥物治療，治癒率可達80%以上。

（2）熟悉各類抗菌藥物的抗菌活性、作用和抗菌譜、藥代動力學特徵和不良反應；根據藥物抗菌效應及疾病嚴重程度選擇藥物；根據藥代動力學特點和感染部位選藥。

（3）按患者的生理、病理、免疫功能等狀態合理用藥。

（4）儘量應用序貫治療，即感染得到控制或穩定後，由腸外給藥改爲生物利用度相對較高的口服給藥，這種方法更適用於老年患者。

（5）對老年人的選藥需謹慎。老年患者宜掌握下列原則：①選用殺菌劑（如氟喹諾酮類），並嚴密觀察可能發生的不良反應：②避免使用腎毒性大的藥物，如氨基糖苷類、萬古黴素、多黏菌素等，必須應用時需定期檢查尿常規和腎功能，並進行血藥濃度監測以調整給藥劑量和間隔；③老年人肝、腎等重要器官清除功能減退，藥物易積蓄，劑量宜採用低治療量，避免大劑量青黴素靜脈滴注；④注意心臟功能以及水和電解質平衡等全身狀況。

（6）瞭解、掌握抗菌藥物使用禁忌證和與其他藥物的相互作用，減少抗菌藥物不良反應的發生。

14.2 應用抗菌藥物的基本原則

（1）制定合理的給藥方案：抗感染藥分爲濃度依賴型和時間依賴型兩類，以時間依賴型的青黴素、頭孢菌素類爲例，對中度以上感染，一日給藥2次是不夠的，最好每隔6小時給藥1次，使血漿和組織中藥物濃度儘可能長時間地維持在有效水平。濃度依賴型的氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥則有所不同，其藥物濃度越高，殺菌活性就越強，且有抗生素後效應，即足量用藥後即使濃度下降到有效水平以下，細菌在若干小時內依然處於被抑制狀態。因此慶大黴素、阿米卡星等無須一日給藥多次，將全日劑量一次靜脈滴注效果更好，耳和腎毒性也更低；環丙沙星、氧氟沙星也僅需間隔12小時給藥1次。氨基糖苷類、大環內酯類、林可黴素類、氯黴素類、四環素類等抗生素有明顯的抗生素後效應。

（2）注意給藥方法的合理性。

（3）嚴格控制抗菌藥物的聯合應用。

（4）注意肝腎功能減退者的應用。

（5）強調綜合性治療措施的重要性。

15 妊娠期、哺乳期婦女與抗菌藥

妊娠期婦女應禁止使用有致畸或明顯毒性的藥物，如四環素類、氯黴素等。氨基糖苷類可進入胎兒循環中，孕婦應用有損及胎兒聽力的可能，故應慎用或避免使用。哺乳期婦女應避免選用在乳汁中藥物濃度高、又對乳兒有不良影響的品種，如磺胺藥、氯黴素、四環素、甲硝唑、氨基糖苷類等，而β-內酰胺類等相對較安全。