3 概述
自從1928年Graham首次報告臨牀存在靜息性甲狀腺癌（clinically silent cancer of the thyroid）後，甲狀腺微小癌（thyroid micro carcinoma，TMC）已逐漸爲人們所認識。這些腫瘤大多因其他甲狀腺疾病而手術，在術後的常規組織學切片檢查中被偶然發現，甚至有些在因其他疾病死亡後的尸解中發現。Bramley報道，世界各地尸解中TMC的發現率爲1.5%～35.6%。1906年Schrager提出“側生異位甲狀腺”（lateral aberrant thyroid），用以描述趨向佔據同側頸部深組淋巴結的甲狀腺組織，這些腫瘤組織被證實爲“潛在惡性，應認真研究，徹底根治”。Wohl（1917）和Ebert（1933）提出，事實上所謂的“側生的異位甲狀腺腫瘤”是原發性甲狀腺乳頭狀腺癌的轉移病竈。Mayro醫院的Black（1948）發現，112例原發性甲狀腺乳頭狀腺癌以甲狀腺同側的頸部腫物爲最初表現，證實了上述觀點。從此，“側生的異位甲狀腺”的概念被摒棄，以“甲狀腺隱匿性癌”（occult carcinoma of the thyroid）取而代之，用來描述甲狀腺觸不到異常腫物，而在頸部淋巴結表現轉移性甲狀腺腫瘤的病例。隨着術前診斷技術的不斷改善和進步，特別是細針穿刺抽吸細胞學檢查（FNAC）的臨牀應用，甲狀腺微小腫瘤已可在術前定位和定性，已不存在臨牀隱匿了。因此，“甲狀腺微小癌”（TMC）取代“隱匿性癌”來描述這些病竈。世界衛生組織1988年限定腫瘤直徑≤1.0cm的甲狀腺癌結節爲甲狀腺微小癌。
由於甲狀腺微小癌（TMC）的原發結節較小，臨牀觸診比較困難，許多病例在出現淋巴結轉移、遠處轉移，或對轉移竈進行穿刺活檢，或切除活檢後纔得到診斷。更多的病例可能是在其他甲狀腺疾病的手術中，切除的可疑微小癌結節，進行冰凍切片檢查，或術後石蠟切片檢查才證實診斷的。由於癌結節小，影像學檢查的診斷率均較低。
手術前或手術中確診甲狀腺微小癌（TMC）並頸淋巴結轉移者，可行全甲狀腺切除或近全甲狀腺切除加患側頸淋巴結清掃術。
未發現原發病竈，而頸淋巴結甲狀腺癌轉移確診者，可行頸淋巴結清掃術，淋巴結轉移側甲狀腺葉全切除，對側腺葉次全切除，術後應仔細探查切除腺體內有無甲狀腺微小癌（TMC）結節。
確診甲狀腺微小癌（TMC）而無淋巴結轉移，40歲以下者可行甲狀腺患側腺葉全切除加上峽部切除，同時應探查對側腺葉。如有結節，應行對側腺葉次全切除。而40歲以上者則直接行甲狀腺次全切除術，不必行預防性淋巴結清掃術。
術前和術中未能確診，但術後病理確診爲甲狀腺微小癌（TMC）的患者，無合併頸淋巴結轉移者並已行患側腺葉次全或大部分切除術者，應仔細再查手術標本，如證實甲狀腺微小癌（TMC）已完整切除，則不必再行根治性手術。可定期隨訪複查，發現有可疑癌組織再發徵象時纔再次手術。隨訪中還應注意檢查對側腺葉有無結節出現，如有也應再次手術切除甲狀腺對側腺葉。如複查病理標本發現包膜和血管受侵犯，切除組織邊緣有癌細胞浸潤，或爲多發癌竈者，應再作甲狀腺次全切除術或近全甲狀腺切除術。
已合併遠處轉移者，原則上應行全甲狀腺切除，並於術後給予放射性131I治療。
微小髓樣癌的治療應根據患者的具體情況決定。
如患者同時合併甲亢，結節性甲狀腺腫，甲狀腺瘤，應給予相應的腺葉次全切除手術。如雙側結節性甲狀腺腫合併左葉甲狀腺微小癌（TMC）者，應行左葉全切除，右葉次全切除或大部分切除手術。
如患者同時合併甲亢，結節性甲狀腺腫，甲狀腺瘤，應給予相應的腺葉次全切除手術。如雙側結節性甲狀腺腫合併左葉甲狀腺微小癌（TMC）者，應行左葉全切除，右葉次全切除或大部分切除手術。
所有病例術後均應給予甲狀腺素進行TSH抑制治療。
6 別名
甲狀腺隱匿性癌；thyroid minimum cancer
9 流行病學
臨牀中發現甲狀腺微小癌（TMC）一般有三種情況：
2.頸部淋巴結腫大、或遠處轉移竈活檢並經抗TG免疫組化檢查，證實其來源爲甲狀腺時；
3.甲狀腺良性疾病手術中偶然發現，或術後病理檢查才證實爲癌時。
由於甲狀腺微小癌（TMC）發生頸淋巴結轉移和遠處轉移的例數少，以及許多甲狀腺微小結節術前難以探及，因此，大多數甲狀腺微小癌（TMC）病竈是在甲狀腺良性疾病手術中偶然發現，並經冰凍切片或術後病理石蠟切片才證實的。1998年法國的Baudin報道281例甲狀腺微小癌（TMC），在甲狀腺良性疾病手術後，常規病理學檢查才發現的病例爲67.3%。廣州中山大學第一附屬醫院1985～2000年經手術切除後病理證實的甲狀腺微小癌（TMC）有110例，其中76.5%的病例在甲狀腺良性疾病手術中偶然發現，或術後病理檢查才發現的。報道在甲狀腺良性疾病手術中偶然發現甲狀腺微小癌（TMC）的比例，甚至可高達21.6%。由於超聲檢查技術和FNAC的廣泛應用和不斷改進、病理檢查水平的提高，以及甲狀腺手術例數的不斷增加，甲狀腺微小癌（TMC）的發現率逐年增高。世界各地報道甲狀腺微小癌（TMC）佔甲狀腺癌的比例差異較大，佔6%～35%。廣州中山大學第一附屬醫院1985～1995年檢出甲狀腺微小癌（TMC）42例，而從1995～2000年5年就檢出68例，也說明甲狀腺微小癌（TMC）的發現率越來越高。實際上，TMC的發生率遠高於此，Bramley分析19個大宗尸解報告時發現，甲狀腺微小癌（TMC）發現率超過10%的報告有8個，其中來自日本的4個報告中甲狀腺微小癌（TMC）的發現率均高於15%。芬蘭報告甲狀腺微小癌（TMC）的尸解發現率最高，爲35.6%。與臨牀甲狀腺癌一樣，TMC在女性的發病率也佔壓倒多數，日本的Noguchi（1996）報道的一組TMC中，女性佔88.1%。美國的Hay（1992）報道的一組甲狀腺微小癌（TMC）中，女性佔69.7%。廣州中山大學第一附屬醫院甲狀腺微小癌（TMC）病例中女性佔82.7%，是男性患者的4.8倍。但大多數尸解研究報告甲狀腺微小癌（TMC）的男女比例並無顯著性差異，臨牀上甲狀腺微小癌（TMC）女性患者多爲可能與女性患者因甲狀腺疾病而施行手術的例數較多有關。
部分病人的病竈可以是多竈性的。許多文獻報道證實了多發性微小癌竈的存在（表1）。一個病例的甲狀腺中可同時存在1～17個微小癌竈。
10 發病機制
絕大多數甲狀腺微小癌（TMC）的病理類型爲乳頭狀癌，故有人稱之爲乳頭狀微小癌，但也有其他病理類型。
Baudin報道甲狀腺微小癌（TMC）的乳頭狀癌佔87.9%，另外12.1%爲濾泡狀癌。
Noguchi報告的病例中，濾泡狀甲狀腺微小癌（TMC）佔4.2%，髓樣癌佔0.27%，其餘爲乳頭狀或乳頭濾泡混合性甲狀腺微小癌（TMC），未見未分化癌。
廣州中山大學第一附屬醫院的病例中，乳頭狀佔86.4%，濾泡狀佔12.7%。僅有1例爲髓樣癌。
值得注意的是，近年來微小髓樣癌的報道增多。Henry報告了11例亞臨牀微小髓樣癌。Peix（2000）報道了20例的微小髓樣癌。
總的來說，甲狀腺微小癌（TMC）的病理類型絕大多數爲分化型甲狀腺癌。
此外，在術中或病理檢查時應注意有無多發性癌竈的存在，有部分甲狀腺微小癌（TMC）病例呈多發性癌竈。文獻報告多發性甲狀腺微小癌（TMC）的發生率爲9.5%～40%。C細胞增生（C-cell hyperplasic，CCH）是一種甲狀腺C細胞的非浸潤性增生反應，多發生於髓樣癌中，CCH的增加已作爲區別散發性和遺傳性髓樣癌的組織學標記物。FNAC檢查發現CCH有助於髓樣癌的診斷。CCH可分爲局竈性、瀰漫性、結節性和腫瘤性。腫瘤性C細胞增生可提示髓樣癌的存在。
11 甲狀腺微小癌的臨牀表現
甲狀腺微小癌（TMC）的臨牀表現與甲狀腺癌基本一致，只是病竈小，如不注意認真檢查，往往難以發現。
1.甲狀腺中可觸及微小結節，質硬，活動度好，無壓痛。由於甲狀腺微小癌（TMC）的結節一般較小，幾乎位於甲狀腺體中甚至被膜處，觸診時如不仔細檢查常難以發現。Noguchi報告的867例甲狀腺微小癌（TMC）中，臨牀可觸及腺體結節的僅有23例（2.7%）。
2.如合併多結節性甲狀腺腫，應注意在衆多大小不等的結節中有無微小質硬的結節。這種結節與周圍甲狀腺腫結節質地有差異。體查時，應認真觸診雙側腺葉，切勿只注意檢查結節明顯一側的甲狀腺葉，而忽視檢查結節不明顯的對側腺葉。
3.甲狀腺微小癌（TMC）常發生頸部淋巴結轉移。文獻報告甲狀腺微小癌（TMC）頸部淋巴結轉移的發生率在2.0%～43%之間，其有部分病例頸部淋巴結腫大爲甲狀腺微小癌（TMC）最早出現的臨牀表現。淋巴結內的腫瘤發展可能快速而發生囊性壞死和淋巴結退化。不少頸部淋巴結轉移可被誤診爲頸部囊性病變或支氣管囊腫。
12 實驗室檢查
12.1 TGAb、TPOAb檢測
甲狀腺功能大多正常，甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb一般正常。
12.2 同位素掃描
131I攝取率功能正常。
12.3 血清降鈣素
降鈣素水平升高，必要時可作五肽胃泌素刺激試驗，陽性提示髓樣癌可能。
12.4 細針穿刺抽吸細胞學檢查
FNAC技術的發展，大大提高了TMC的術前確診率。美國Mayo醫院的資料表明，在FNAC引入臨牀前，70%的TMC診斷是依靠手術發現的。20世紀80年代引入FNAC後，FNAC確診甲狀腺微小癌（TMC）的病例佔40%，而靠手術發現的病例下降到20%。
FNAC主要對2個部位的結節有診斷意義，一個是頸部淋巴結，對於頸部淋巴結腫大可通過FNAC證實甲狀腺微小癌（TMC）的存在；二是對於靠近包膜、體表可觸及的結節，經FNAC可鑑別結節性質。對於直徑＜1cm的TMC結節，在B超引導下FNAC發現的比例超過50%。B超引導FNAC檢查尚無假陽性報告，假陰性率約12%，診斷相對敏感性60%～90%，特異性100%，陽性預測值100%，陰性預測值80%，準確率可達85%。
12.5 冰凍病理切片
如手術中發現可疑的質硬小結節，可以行快速冰凍切片確診，但有一定的假陰性率，受標本選擇和切片取材部位影響。手術醫師術中應仔細檢查甲狀腺雙腺葉，對於質硬可疑小結節，應單獨切下送冰凍切片。病理醫師也應仔細在切除標本中選擇可疑結節作冰凍切片。
13 輔助檢查
13.1 B超檢查
甲狀腺微小癌（TMC）的診斷符合率低於15%，特別是多結節的腺體檢查往往難以辨別哪個結節爲甲狀腺微小癌（TMC）結節。直徑＜0.5cm的微小結節，B超往往難以發現，而且許多病例B超檢測到的結節並非TMC結節。廣州中山大學第一附屬醫院總結的110例中，術前B超診斷甲狀腺微小癌（TMC）的僅爲13例（12.0%）。
13.2 CT、MRI檢查
CT、MRI檢查對於甲狀腺微小癌（TMC）的診斷符合率低。
13.3 核素掃描
14 甲狀腺微小癌的診斷
由於甲狀腺微小癌（TMC）的原發結節較小，臨牀觸診比較困難，許多病例在出現淋巴結轉移、遠處轉移，或對轉移竈進行穿刺活檢，或切除活檢後纔得到診斷。更多的病例可能是在其他甲狀腺疾病的手術中，切除的可疑微小癌結節，進行冰凍切片檢查，或術後石蠟切片檢查才證實診斷的。由於癌結節小，影像學檢查的診斷率均較低。
15 甲狀腺微小癌的治療
甲狀腺微小癌（TMC）的病理類型絕大多數爲乳頭狀癌，且多爲Ⅰ級，預後良好。即使是合併頸部淋巴結轉移的病例，其預後與未合併淋巴結轉移者相比並無顯著性差異。有人認爲多數甲狀腺微小癌（TMC）處於亞臨牀狀態，發展成爲臨牀顯性癌的只是少數，許多病例即使發展成爲顯性癌也對生存率影響不大，絕大多數甲狀腺微小癌（TMC）可能長期無進展，甚至消退，因此，對於無轉移的甲狀腺微小癌（TMC）不必施以任何治療，只需觀察。
對於甲狀腺良性疾病手術後病理偶然發現的甲狀腺微小癌（TMC）也不需再次手術。但多數人則認爲，儘管甲狀腺微小癌（TMC）預後良好，但並不一定都趨向於終生不進展的亞臨牀狀態。即使原發病竈大小不變，也可發生遠處轉移引起死亡。至於區域淋巴結轉移的報告則更多。因此，建議對甲狀腺微小癌（TMC）也應進行積極的外科治療，但採用何種手術方式則有爭議。
Hay等在50年內對535例甲狀腺微小癌（TMC）進行觀察研究，平均隨訪時間17.5年。91%的病例採用了全甲狀腺切除或近全甲狀腺切除，7%採用患側甲狀腺葉全切除術，44%的患者作了頸淋巴結清掃術。結果只有6%的病例術後20年再發，無1例死於甲狀腺癌。有人對是否一定要採取這種完全性手術方式治療甲狀腺微小癌（TMC）提出不同意見。Noguchi報道的867例，平均隨訪時間12.8年，僅有3例行全甲狀腺切除術，62.4%的病例行近全甲狀腺切除，20.1%的病例行患側甲狀腺葉全切除術，患側甲狀腺部分切除的病例佔17.2%（這些病例術中並未發現TMC），術後僅有12例復發。廣州中山大學第附屬醫院110例甲狀腺微小癌（TMC）中，無1例行全甲狀腺切除，42例行甲狀腺次全切除術，即患側全切除，對側次全切除和峽部切除。42例行甲狀腺雙腺葉次全切除術，其餘爲甲狀腺一側腺葉全或次全切除術，術後僅有1例復發。
15.1 手術治療原則
綜合近年國內外文獻，甲狀腺微小癌（TMC）的手術治療原則主要有：
1.術前或術中確診甲狀腺微小癌（TMC）並頸淋巴結轉移者，可行全甲狀腺切除或近全甲狀腺切除加患側頸淋巴結清掃術。
2.術前或術中未發現原發病竈，而頸淋巴結甲狀腺癌轉移確診者，可行頸淋巴結清掃術，淋巴結轉移側甲狀腺葉全切除，對側腺葉次全切除。術後應仔細探查切除腺體內有無甲狀腺微小癌（TMC）結節。
3.術前或術中確診甲狀腺微小癌（TMC）而無淋巴結轉移，40歲以下者可行甲狀腺患側腺葉全切除加上峽部切除，同時應探查對側腺葉。如有結節，應行對側腺葉次全切除。而40歲以上者則直接行甲狀腺次全切除術，不必行預防性淋巴結清掃術。Noguchi的一組大宗病例報告顯示，在1743例甲狀腺微小癌（TMC）中，未行頸淋巴結清掃的複發率爲1.2%（17/1419），行頸部淋巴結清掃的複發率爲2.1%（5/234），二者間無顯著性差異，但行預防性清掃組複發率高於未行清掃組，說明預防性清掃術並無臨牀意義。
4.術前和術中未能確診，但術後病理確診爲甲狀腺微小癌（TMC）的患者，無合併頸淋巴結轉移者並已行患側腺葉次全或大部分切除術者，應仔細再查手術標本，檢查甲狀腺微小癌（TMC）周圍組織有無癌細胞浸潤，包膜和血管有無侵犯。如證實甲狀腺微小癌（TMC）已完整切除，則不必再行根治性手術。可定期隨訪複查，發現有可疑癌組織再發徵象時纔再次手術。隨訪中還應注意檢查對側腺葉有無結節出現，如有也應再次手術切除甲狀腺對側腺葉。如複查病理標本發現包膜和血管受侵犯，切除組織邊緣有癌細胞浸潤，或爲多發癌竈者，應再作甲狀腺次全切除術或近全甲狀腺切除術。
5.已合併遠處轉移者，原則上應行全甲狀腺切除，並於術後給予放射性131I治療。
6.微小髓樣癌的治療應根據患者的具體情況決定，術中冰凍切片或術後病理診斷爲髓樣癌時的手術原則爲：
（1）遺傳性髓樣癌：應即行或再行全甲狀腺切除，加上中央組淋巴結清掃術；
（2）散發性髓樣癌結節直徑＞0.5cm，應行全甲狀腺切除術。因爲髓樣癌的頸部淋巴結轉移與腫瘤大小直接相關；
（3）散發性髓樣癌不論腫瘤大小，只要術後降鈣素水平持續異常或再次升高，五肽胃泌素試驗陽性，應再次手術，行全甲狀腺切除術；
（4）散發性微小髓樣癌的結節直徑＜0.5cm，非多竈性，術後降鈣素水平正常和五肽胃泌素試驗陰性者，如首次已經行甲狀腺次全切除或腺葉全切除術，則可不必再次手術。
7.如患者同時合併甲亢，結節性甲狀腺腫，甲狀腺瘤，應給予相應的腺葉次全切除手術。如雙側結節性甲狀腺腫合併左葉甲狀腺微小癌（TMC）者，應行左葉全切除，右葉次全切除或大部分切除手術。
8.所有病例術後均應給予甲狀腺素進行TSH抑制治療。
16 預後
據文獻報道，甲狀腺微小癌（TMC）的區域複發率爲0～11%，但遠處轉移復發的報告極少。死亡率約0～1.0%，預後良好。
導致復發的危險因素有年齡、頸淋巴結轉移和甲狀腺手術範圍。認爲年齡大者（＞45歲），合併頸部淋巴結轉移和甲狀腺切除範圍小的患者易復發甲狀腺微小癌（TMC），預後相對較差。
日本的Noguchi對從1970～1994年間行首次手術治療的1743例甲狀腺微小癌（TMC）進行了隨訪，隨訪時間（11.2±6.32）年（59例隨訪＜3年）。其中31例復發，75例死亡。75例死亡中只有4例死於甲狀腺癌，63例死於與甲癌無關疾病，8例死因不明。死於甲狀腺癌的4例中，1例爲脊椎轉移，1例死於頸部腫瘤破裂出血，2例死於縱隔和肺轉移。4例死亡均發生於復發以後。31例復發病例中，首次復發部位在對側腺葉牀的14例，同側頸部淋巴結轉移8例，對側頸部淋巴結轉移8例，氣管旁淋巴結轉移8例，同側甲狀腺葉牀轉移5例，骨轉移4例，縱隔轉移1例。研究復發病例的危險因素時，分析了10個因素，如淋巴結包膜浸潤、肉眼淋巴結轉移、鏡下淋巴結轉移、每例中檢查的淋巴結數目、是否並存良性疾病（如Graves病，腺瘤樣變性甲狀腺腫，慢性甲狀腺炎，濾泡性甲狀腺瘤），以及年齡和性別等。單因素分析表明，10個因素中有7個因素與復發的關係有統計學意義。其中最有意義的是淋巴結包膜浸潤、合併Graves病，即淋巴結包膜浸潤和無合併Graves病爲腫瘤復發的危險因素。淋巴結轉移包膜外侵犯的病例復發可能性大，預後較差。這些病例復發的危險性7倍於無淋巴結轉移包膜外侵犯的病例。而合併Graves病的甲狀腺微小癌（TMC）患者術後復發的機會是其他患者的1/6。近年有人提出腺體內有多發性微小癌竈者術後易復發，多發性癌竈與單發性癌竈複發率分別爲8.6%和1.2%；而對於多發性癌竈患者採用全甲狀腺切除後複發率爲5%，採用患側腺葉及峽部甲狀腺切除者複發率爲20%。