3 概述
肝素（肝素）是一種黏多糖硫酸酯，其相對分子量爲6000～20 000。低分子肝素是普通肝素經過物理分離法，化學裂解法與合成法等使標準肝素解聚而成。主要用於防治血栓形成和栓塞，治療各種原因的彌散性血管內凝血（DIC）以及其他體內外抗凝血，如心肌梗死及肺、腦、外周血管栓塞，體外循環等。肝素在體內、體外都具有很強的抗凝作用，主要阻滯激活凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，阻滯凝血酶原形成凝血酶以及阻滯血小板凝集等，達到抗凝作用。
低分子量肝素相對分子量爲3000～7000，在肝素輔因子和抗凝血酶Ⅲ的介導下，可抑制凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa，與抗凝血酶Ⅲ有強親和性，通過內皮細胞介導作用，促進組織纖溶酶原激活物和前列環素樣物質釋放，增強纖溶活性。用藥量過量易導致出血。
4 肝素介紹
4.1 藥品名稱
4.2 英文名稱
Heparin
4.3 別名
肝素鈉 ；肝磷脂；Hepathrom；Lipohepin；Panheparin；Hepsal
4.4 分類
4.5 劑型
注射液：每支2ml（100U），2ml（500U），2ml（1000U），2ml（5000U），2ml（12500U）。
4.6 肝素的藥理作用
肝素可抑制凝血酶原激酶的形成。抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，能滅活有絲氨酸蛋白酶活性的凝血因子（如凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa）。肝素與AT-Ⅲ的δ氨基賴氨酸殘基結合成複合物，加速其對凝血因子的滅活作用，從而抑制凝血酶原激酶的形成；並能對抗已形成的凝血酶原激酶的作用。干擾凝血酶的作用。小劑量肝素與AT-Ⅲ結合後使AT-Ⅲ的反應部位（精氨酸殘基）更易與凝血酶的活性中心（絲氨酸殘基）結合成穩定的凝血酶-抗凝血酶複合物，從而滅活凝血酶，抑制纖維蛋白原轉變爲纖維蛋白。干擾凝血酶對凝血因子ⅩⅢ的激活，影響交聯纖維蛋白的形成，阻止凝血酶對凝血因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。防止血小板的聚集和破壞/肝素能阻抑血小板的黏附和聚集，從而防止血小板崩解而釋放出血小板第3因子及5-羥色胺。肝素的抗凝作用與其分子中具有強陰電荷的硫酸根有關。當硫酸基團被水解或被帶有強陽電荷的魚精蛋白中和後，立即失去抗凝活力。
4.7 肝素的藥代動力學
肝素口服不吸收，皮下、肌內或靜脈注射均吸收良好，吸收後分佈於血細胞和血漿中，部分可彌散到血管外組織間隙。其靜脈注射後能與血漿低密度脂蛋白高度結合成複合物，也可與球蛋白及纖維蛋白原結合，由單核-吞噬細胞系統攝取到肝內代謝，經肝內肝素酶作用，部分分解爲尿肝素。肝素靜脈注射後半衰期爲1～6h，平均1.5h。並與用量有相關性；按體重靜脈注射100U/kg、200U/kg或400U/kg，其半衰期分別爲56、96、152min。慢性肝、腎功能不全及過度肥胖者，肝素的代謝、排泄延遲，並有體內蓄積的可能。由於分子較大，肝素不能通過胸膜和腹膜，也不能通過胎盤。血漿內肝素濃度不受透析的影響。肝素起效時間與給藥方式有關。直接靜脈注射可立即發揮最大抗凝效應，以後作用逐漸下降，3～4h後凝血時間恢復正常。一次靜脈滴注給予負荷量可立即發揮抗凝效應，否則起效時間則取決於滴注速度。皮下注射一般在20～60min內起效，且有個體差異。肝素的代謝產物一般爲尿肝素，經腎臟排泄，大量靜脈注射後其50%可以原形排出。
4.8 肝素的適應證
1.羊水栓塞、死胎綜合徵、異型輸血反應、暴發性紫癜、膿毒血癥、中暑及轉移性癌腫；但對蛇咬傷所致DIC無效。
2.作爲體外（如輸血、體外循環，血液透析，腹膜透析及血樣標本體外實驗等）抗凝劑。
3.有報道，肝素能促進脂蛋白脂酶（清除因子）從組織釋放，後者再催化三酰甘油水解，從而清除血脂；還能增強抗凝血酶Ⅲ對血管舒緩素的抑制作用，因而可抑制遺傳性血管神經性水腫的急性發作。
4.9 肝素的禁忌證
2.有出血性疾病及凝血機制障礙（包括血友病、血小板減少性或血管性紫癜）的患者。
3.外傷或術後滲血。
4.先兆流產。
5.亞急性感染性心內膜炎。
6.胃、十二指腸潰瘍。
7.嚴重肝、腎功能不全。
8.黃疸。
9.重症高血壓。
4.10 注意事項
1.（1）有過敏性疾病及哮喘病史；（2）口腔手術等易致出血的操作；（3）已口服足量的抗凝藥者；（4）月經量過多者；（5）妊娠及產後婦女（因妊娠最後3個月或產後，肝素有增加母體出血的危險）。
2.藥物對老人的影響：60歲以上老年人（尤其是老年女性）對肝素較爲敏感，用藥期間容易出血，因此應減少用量，並加強隨訪。
3.藥物對檢驗值或診斷的影響：（1）肝素可延長凝血酶原時原時間，使磺溴酞鈉（BSP）試驗瀦留時間增長而呈假陽性反應，導致T3、T4濃度增加，從而抑制垂體促甲狀腺激素的釋放；（2）肝素用量達15000～20000U時，血清膽固醇濃度下降。
4.治療前宜測定全血凝固時間（試管法），一期法測凝血酶原時原時間；治療期間應測定全血凝固時間（試管法）、血細胞比容，大便潛血試驗、尿潛血試驗及血小板計數等。
5.臨牀上均按部分凝血活酶時間（APTT）調整肝素用量。凝血時間要求保持在治療前的2～3倍，APTT爲治療前的1.5～2.5倍，隨時調整肝素用量及給藥間隔時間；治療第1天，應在每次用藥前觀察上述觀測值，以後每天測定數次，用維持量時則每天測定1次；對於老年人、高血壓及肝腎功能不全者，因其對肝素反應敏感，更需注意監測。
6.需長期抗凝治療時，可在肝素應用的同時，加用雙香豆素類口服抗凝，36～48h後停用肝素，而後單獨用口服抗凝藥維持抗凝。
7.肝素口服無效，可採用靜脈注射、靜脈滴注和深部皮下注射，一般不主張肌內注射，因可導致注射部位血腫；皮下注射應深入脂肪層（如髂嵴和腹部脂肪組織），注入部位需不斷更換，注射時不要移動針頭，注射處不宜搓揉，而需局部壓迫。
8.給藥期間應避免肌內注射其他藥物。
9.肝素代謝迅速，輕微過量，停用即可；嚴重過量應用魚精蛋白緩慢靜脈注射予以中和，通常1mg魚精蛋白能中和100U的肝素；如果肝素注射後已超過30min，魚精蛋白用量需減半。
10.肝素可干擾凝血酶原時原時間的測定，因此必須在使用肝素4h後重復該項試驗。
11.若血漿中AT-Ⅲ降低，肝素療效較差，需輸血漿或AT-Ⅲ。
12.臨牀上通常以小劑量肝素作爲預防血栓形成，而大劑量則作爲治療血栓的劑量。
13.下列藥物與肝素有配伍禁忌：硫酸阿米卡星，頭孢噻啶、頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢噻吩鈉、硫酸慶大黴黴素、卡那毒素、妥布黴素、乳糖酸紅黴素、萬古黴素、多黏菌素B、阿黴素、柔紅黴素、氫化可的松琥珀酸鈉、麻醉性鎮痛藥、氯丙嗪、異丙嗪等。
14.對肝素反應過敏者應提高警惕，遇有過敏素質者，特別對豬肉、牛肉或其他動物蛋白過敏者，可先給予肝素6～8mg作爲測試量，如0.5h後無特殊反應，纔可給予全量。
15.肝素與溶栓藥物（如尿激酶等）不同，對已形成的血栓無溶解作用。
16.因肝素容易導致眶內及顱內出血，在眼科及神經科手術時以及有出血性疾病患者，不宜作爲預防用藥。
17.自發性出血傾向是肝素過量使用的最主要危險。早期過量的表現有黏膜和傷口出血，刷牙時齒齦滲血，皮膚淤斑或紫癜、鼻出血。月經量過多等；嚴重時有內出血徵象，表現爲腹痛、腹脹、背痛、麻痹性腸梗性腸梗阻、咯血、嘔血、血尿、血便及持續性頭痛。
18.靜脈給藥時最好用微量輸液泵泵入，按100U/kg泵入，隨時測APTT以調整用量。
4.11 肝素的不良反應
一種爲輕型，血小皈計數常中度減少，不出現血栓或出血症狀，一般發生在用藥後2～4天，即使繼續應用，血小板數可自行恢復；另一種爲重症，發生了肝素依賴性的抗血小板抗體，血小板大量聚集而血中血小板顯著減少，一般發生於用藥後第8天，少數可短至2天，如繼續應用可發生臟器栓塞。
4.12 肝素的用法用量
1.（1）深部皮下注射：①一般用量：首次給藥5000～10000U，以後每8小時注射8000～10000U或每12小時注射15000～20000U，每天總量約30000～40000U。也有如下用法：首次給藥5000～10000U，以後每8～12小時注射。每天總量約12500～40000U。每天總量如控制在12500U，一般不需測APTT，量大時需用APTT監測。②預防高危患者血栓形成（多爲防止腹部手術後的深部靜脈血栓）：手術前2h先給藥5000U，以後每隔8～12小時給藥5000U，共7天。（2）靜脈注射：每次給藥5000～10000U，每4～6小時1次，或按體重每4小時給藥100U/kg，用氯化鈉注射劑稀釋。（3）靜脈滴注：每天給藥20000～40000U，加入1 000ml氯化鈉注射劑中持續滴注，但滴注前應先靜脈注射5000U作爲首次劑量。
2.兒童：（1）靜脈注射：按體重首次給藥50U/kg，以後每4小時給藥50～100U。（2）靜脈滴注：按體重首次給藥50U/kg，以後每天按體表面積20000U/m2給藥，加入氯化鈉注射劑中緩慢滴注。
4.13 藥物相互作用
2.肝素與香豆素及其衍生物合用，可導致嚴重的凝血因子Ⅸ缺乏而致出血。
3.肝素與阿司匹林及非甾體類消炎鎮痛藥（包括甲芬那酸、水楊酸等）合用，能抑制血小板功能，及誘發胃腸道潰瘍出血。
5.肝素與腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素等合用，易誘發胃腸道潰瘍出血。
6.其他如依他尼酸、組織纖溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶、鏈激酶等藥物與肝素合用，有加重出血的危險。
4.14 專家點評
肝素系自豬的腸黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖鈉鹽，屬黏多糖類物質，通過激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）而發揮抗凝作用，對凝血過程的三個階段均有影響，在體內、外均有抗凝效果，可延長凝血時間、凝血酶原時原時間和凝血酶時時間。口服不吸收，皮下、肌內均吸收良好，靜脈注射後抗凝效果更佳。
5 肝素中毒
肝素（肝素）是一種黏多糖硫酸酯，其相對分子量爲6000～20 000。低分子肝素是普通肝素經過物理分離法，化學裂解法與合成法等使標準肝素解聚而成。主要用於防治血栓形成和栓塞，治療各種原因的彌散性血管內凝血（DIC）以及其他體內外抗凝血，如心肌梗死及肺、腦、外周血管栓塞，體外循環等。
肝素口服不吸收，靜脈注射後作用迅速，持續時間短，血漿半衰期1.5～2.5h，3～4h作用消失。當患者肝、腎功能不良時，在體內的留存時間延長。肝素在體內、體外都具有很強的抗凝作用，主要阻滯激活凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，阻滯凝血酶原形成凝血酶以及阻滯血小板凝集等，達到抗凝作用。
低分子量肝素相對分子量爲3000～7000，在肝素輔因子和抗凝血酶Ⅲ的介導下，可抑制凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa，與抗凝血酶Ⅲ有強親和性，通過內皮細胞介導作用，促進組織纖溶酶原激活物和前列環素樣物質釋放，增強纖溶活性。用藥量過量易導致出血。[1]
5.1 臨牀表現
應用劑量過大，可發生自發性出血，如皮膚、口腔及鼻黏膜、關節、內臟均可發生出血，大量出血可導致休克，甚至可發生腦、脊髓、腎上腺等重要器官出血。對肝素過敏者，可出現急性鼻炎、嚴重哮喘、蕁麻疹、結膜炎、血管神經性水腫、發熱等，偶見過敏性休克。此外，部分病人尚可有血管痙攣性反應，表現爲患肢疼痛、缺血或青紫；或有四肢感覺異常；全身血管痙攣、表皮淤血、頭痛、呼吸急促等症狀。治療4個月以上時可有骨質疏鬆及自發性骨折。偶有脫髮、肌注局部疼痛、脂肪萎縮、皮膚壞死。少數病人可有心律失常。極少數病人用肝素後體內形成肝素性的抗血小板抗體，由此可造成嚴重血小板缺乏症而發生出血。[1]
5.2 實驗室檢查
1.血小板減少。
2.凝血時間延長，可達20～30min。
3.凝血酶原時間延長，達正常2倍以上。
4.高鉀血癥。
5.3 診斷
1.病史：明確應用肝素史。
3.實驗室檢查證實。
5.4 治療
2.有明顯出血傾向者，應立即用魚精蛋白加入生理鹽水靜注，其用量可按最後一次肝素用量，以1：1的比例給予，即1mg的肝素用1mg的魚精蛋白。注入時間要10min以上，以免發生低血壓。必要時輸新鮮血或凝血因子。過敏者用抗組胺藥物或腎上腺皮質激素。出現過敏性休克時應積極搶救。內臟出血時，應做相應的處理，如消化道出血，可口服雲南白藥。