肝功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則

法規文件

心氣虛,則脈細;肺氣虛,則皮寒;肝氣虛,則氣少;腎氣虛,則泄利前後;脾氣虛,則飲食不入。
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1 拼音

gān gōng néng sǔn hài huàn zhě de yào dài dòng lì xué yán jiū jì shù zhǐ dǎo yuán zé

肝功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2012年5月15日國食藥監注[2012]122號印發。

肝功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則

--研究設計、數據分析、給藥劑量調整和介紹撰寫

2 一、簡介

本指導原則爲藥物研發者和申請者評估肝損害對藥物藥代動力學(PK)的影響提供推薦方案。在適當的情況下,本方案也可用於評估功能損害對藥物(包括治療用生物製品藥效動力學(PD)的影響 。本指導原則討論了:

·什麼情況下應該進行或不應該進行該類研究;

·爲確定肝功能損害對藥物藥代動力學的影響而推薦的研究設計和實施;

·參與研究的患者人羣選擇標準;

·研究結果的分析、解釋、報告,在藥品介紹中對研究結果的描述。

本指導原則未考慮肝病治療藥物安全性和療效的評估方法,也未考慮如何評估藥物是否具有肝毒性

包括本指導原則在內,由國家食品藥品監督管理局(以下簡稱SFDA)發佈的各項指導原則不具有法律方面的強制性要求,而只是代表了其對本問題的最新看法,是一種建議性文件,除非在已經發布的藥政法規或法律要求中進行了專門的說明。指導原則中的“應當”意味着建議或者推薦使用,而非強制要求。

3 二、背景

通過多種氧化和結合代謝途徑,以及藥物原型或代謝產物通過膽汁排泄肝臟參與許多藥物的清除。肝功能損害引起的藥物排泄代謝活動的改變,可能導致藥物蓄積,或在少數情況下無法形成活性代謝物

許多生物醫學文獻中的報道已經證實,肝臟疾病可以改變藥物吸收和處置(PK),也可以改變其有效性和安全性(PD)。這些報告是基於在常見肝臟疾病患者中進行的一些研究的結果,諸如酒精性肝病、乙肝病毒和丙肝病毒所致的慢性感染,以及較少見的疾病如急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、原發性膽汁性肝硬化原發性硬化性膽管炎、以及α1-抗胰蛋白酶缺乏症肝病肝病還可以改變腎功能,即使肝臟不是主要的排泄途徑時,也可造成藥物及其代謝產物在體內的蓄積肝病也可以改變藥效動力學作用(例如在肝功能衰竭患者,某些藥物可使腦病的發生率增加)。疾病對肝功能的特定影響通常都描述不詳且極其多變,尤其是對藥物PK和PD的影響。

對於主要通過腎臟清除的藥物,肌酐或肌酐清除率等已成功用於調整給藥方案。已經對肝功能的類似測定進行了探索,包括受肝臟影響的內源性物質如膽紅素白蛋白,或功能性指標如凝血酶原時間,或肝臟對標記底物[如安替比林(Figg et al.,1995)、吲哚菁綠(ICG)(Figg et al.,1995)、單乙基甘氨酸二甲代苯胺(MEGX)(Testa et al.,1997)和半乳糖]的清除能力。對有關臨牀指標也進行了探索,包括腹水或者腦病、營養狀況、外周性水腫、以及纖維化的組織學證據,或複合變量,如酒精肝硬化門靜脈高壓的Child-Pugh分級(Zakim and Boyer 1996;Pugh et al.,1973)、原發膽汁性肝硬化和原發硬化性膽管炎的Mayo風險評分(Dickson etal.,1989;Wiesner et al.,1989),以及急性酒精性肝炎的Maddrey-Carithers判別函數(Maddrey etal.,1978;Carithers et al.,1989)(見附錄)等。儘管付出了巨大的努力,但是,並沒有任何一種單一的測定或者組合測定能被普遍地應用於臨牀以評估肝臟損害對藥物的藥代和/或者藥效的影響。

總的來說,臨牀上尚沒有有效地預測藥物PK和PD的肝功能指標。但是,在藥物開發期間,在肝功能受損患者中進行的臨牀研究可提供一些信息,有助於確定這些患者的起始劑量。在認識到密切觀察和逐漸加量對任一特定患者達到最佳劑量而言都是至關重要的情況下,這些資料是能夠被合理使用的。

4 三、確定是否在肝功能損害患者中進行研究

4.1 (一)當研究可能非常重要時

如果肝臟代謝和/或排泄的量佔原型藥物或活性代謝產物清除量的相當大部分(大於所吸收藥物的20%),本指導原則推薦在肝功能損害患者中進行PK研究。如果藥品介紹或文獻資料提示該藥爲一種治療範圍窄的藥物時,即便該藥物和/或活性代謝產物經肝臟消除的量較少(<20%),本指導原則也建議進行肝臟損害患者的PK研究。如果藥物代謝情況不明,並且其他資料也不足以說明肝臟清除途徑是次要途徑時,則考慮該藥在體內被廣泛代謝

4.2 (二)當研究可能不重要時

對於一些藥物,肝功能損害不大可能會使其PK的變化達到足以需要調整劑量的程度。在這種情況下,通過研究來證實這種推測通常並不重要。如下藥物特徵可以支持這一結論:

·藥物完全通過腎臟清除途徑排泄,不涉及到肝臟

·小部分藥物(<20%)在肝臟代謝,並且藥物治療範圍寬,因此,肝臟清除能力的輕度損害不會直接或通過增加與其他藥物相互作用而產生藥毒性

·藥物爲氣態或揮發性的,並且藥物及其活性代謝產物主要通過肺部清除。

對於僅單劑量使用的藥物,一般不需要進行肝臟損害患者藥代動力學研究。

5 四、研究考慮要點

本指導原則的如下部分主要集中於基本全面研究設計(A部分),簡化研究設計(B部分),和羣體藥代動力學方法(C部分)。

5.1 (一)基本全面研究設計

要對各種程度的肝功能損害制定具體的給藥建議,就應當在3個Child-Pugh分級(輕度、中度和重度)的患者和對照組中進行研究。爲使研究設計能夠提供可評價的數據,每個組中至少應有6例可評價的受試者,並要考慮到B項中所有其他需要考慮的問題。

5.2 (二)簡化研究設計

5.2.1 1.研究對象

血清肌酐肌酐清除率用於不同程度腎臟損害的分類一樣,本指導原則推薦採用Child-Pugh分類方法患者的肝損害程度進行分類。在爲此目的而評價的患者中,肝功能受損(而不是其他一些基礎疾病)是使Child-Pugh分級指標(膽紅素白蛋白凝血酶原、腦病及腹水發生變化的原因,這一點非常重要。例如在轉移患者中,低白蛋白血癥、腦病以及腹水可能與癌症惡液質或癌轉移至腦或腹膜相關,而不是與肝功能受損相關評估不同程度肝功能損害的其他方法也許適用,但是,每位患者都必須包括Child-Pugh分類。

同樣,基於上述數據,一般來說,包括對照受試者和Child-Pugh分類爲中度患者的研究設計比較適宜。在這種情況下,分級爲中度患者的研究結果也適用於Child-Pugh分級爲輕度的患者,但是在重度患者中,按照該結果制定的給藥方案則是禁忌的(詳情請見產品介紹部分)。

本指導原則的主要目的是幫助申辦者和申請者,根據某個藥物在肝功能正常患者中的藥代特性,明確在肝功能受損患者中,藥物及其活性代謝產物PK和/或PD的變化是否會達到需要調整該藥劑量的程度。因此,肝功能正常對照組的受試者應來自於目標治療患者,而不是年輕、健康志願者。在可能的情況下,在年齡,體重和性別方面,對照組人羣需要患者相似。依據藥物的不同,還應考慮其他可能顯著影響所研究藥物PK的因素(如:飲食、吸菸、喝酒、伴隨給藥、種族)。如果患者在研究期間有合併用藥的情況,在數據分析時,就要仔細評價合併用藥對PK或PD的影響。對於由遺傳多態性酶(比如CYP2D6或CYP2C19)介導代謝藥物,在分析研究結果時,申辦者需要考慮入選受試者的代謝狀況。在入選前,除標準臨牀實驗室檢查外,還強烈要求申辦者和申請者採用合適的指標對肝臟血流量和/或內在清除率進行評估

要入選足夠數量的受試者進入研究,對照組和中度肝損害組至少各有8名受試者,以提供可評價的數據。

5.2.2 2.給藥方案

依據具體情況,研究肝臟損害對藥物處置影響的臨牀試驗可以設計爲單劑量或者多劑量研究,對原型藥物和任何活性代謝產物的PK進行評估。在多劑量研究中,對PK的評估適宜在穩態時進行。當已有證據顯示通過單劑量數據可準確預測原型藥物及活性代謝物的多劑量PK時,進行單劑量研究可滿足要求。預計患者體內的藥物及其活性代謝物的濃度呈現線性和非時間依賴性的PK特徵時,就可以進行單劑量研究。當已知藥物或者一種活性代謝物表現爲非線性或者時間依賴性PK特徵時,需要進行多劑量研究。儘管一般將計劃的臨牀給藥劑量推薦爲研究應用的適宜給藥劑量,但是,如果存在血藥濃度增加會出現藥物毒性的顧慮,則應降低肝臟損害患者的給藥劑量。如果一種藥物存在多種給藥途徑,就肝臟損害對候選藥物的消除影響而言,應該選擇提供信息最多的那個給藥途徑

5.2.3 3.樣本採集和分析

血樣採集的持續時間需要足夠長,以便確定藥物及其活性代謝物的終末半衰期,與對照人羣相比,在肝臟損害病人的採血時間可能要延長。對於那些可以被肝臟大量攝取(攝取率>0.7)和高血漿蛋白結合率(未結合部分<10%)的藥物,建議至少在血漿濃度的谷值和峯值處測定遊離藥物比率。清除率和分佈容積參數應以血漿/血清/血液中的遊離藥物濃度和藥物總濃度兩種方式進行表述。所採用的分析方法需要有足夠的靈敏度特異性,以便對原型藥物及其活性代謝物進行分析。對於具有立體化學性質的藥物,應該考慮到藥物代謝的立體選擇性和對映異構體的蛋白結合情況(FDA 1992)。

5.3 (三)羣體藥代動力學研究方法

如果(1)在2期和3期臨牀試驗中沒有排除肝功能改變的患者,並且(2)在患者中採集到了足夠的PK信息,可以確定其PK特徵,那麼在2期和3期試驗中的羣體PK篩選可用於評估功能改變(作爲協變量)對PK的影響。如果採用羣體PK方法,應對2期和3期研究中患者的腦病、腹水血清膽紅素血清白蛋白和凝酶原時間(Child-Pugh分級組成部分)或者相似的一組肝功能指標進行評估羣體PK研究應包括以下特徵(features):

·預先計劃的對肝臟損害影響的分析

·對肝臟疾病嚴重性的適當評價;

·足夠數量的患者和對肝臟功能範圍的充分代表性,以使研究可以檢測到足夠大的PK差異,因而可以調整給藥劑量

·在適當的情況下測定未結合藥物濃度;

·測定原型藥物及其活性代謝物

如果研發者試圖採用上述結果支持肝功能損害患者需要調整劑量的結論,這些特徵是非常重要的。申辦者和申請者可參考羣體藥代動力學研究的有關指導原則,以獲得有關羣體PK研究設計和實施的更多詳細資料。

5.4 (四)藥效評估

評估肝臟功能改變對藥物影響的研究中,特別是在沒有獲得濃度-效應數據或者需要考慮肝臟功能改變可能會改變PD效應時,藥效評估是有用的。在選擇PD終點時,建議與合適的SFDA審評人員進行討論,並且該終點需要藥物及其活性代謝物藥理學特徵爲依據。

6 五、數據分析

數據分析的主要目的是評估肝臟損害對藥物及其活性代謝物PK的影響,可能的話,將有關的PK測定結果或者參數,如血漿藥物濃度曲線下面積(AUC)與特定的肝臟功能指標或者肝臟功能分組(如Child-Pugh)進行關聯分析。從這些信息中可以獲得肝功能損害患者的推薦給藥劑量

6.1 (一)參數評估

需要血漿藥物濃度數據(和尿藥物濃度數據,如果已收集)進行分析,以評估測定結果或藥物及其代謝產物PK的藥代參數(如:AUC、峯濃度(Cmax)、表觀清除率(CL/F)、腎臟和非腎臟清除率(CLR和CLNR)、表觀分佈容積(VdZ或者VdSS)、終末半衰期(t1/2))。如果有關聯的話,測定結果和參數可以用遊離藥物濃度表示[如,與遊離藥物濃度(Clu/F=Dose/AUCu,其中下標“u”爲遊離藥物相關的表觀清除率]。可採用非房室和/或房室模型方法對參數進行估計。

6.2 (二)肝功能測定和PK的關係

腎臟損害和藥物處置間關係的測定方法相反經驗顯示,建立一種或一組肝功能指標以預測藥物的PK改變是非常困難的。儘管如此,仍應採用線性與非線性模型探索肝臟功能異常指標(如肝血流量、血清白蛋白濃度、凝血酶原時間或Child-Pugh的總體損傷分級)與所選擇的藥代動力學參數(如總體清除率、口服清除率、表觀分佈容積、遊離藥物清除率或遊離藥物濃度-時間曲線下劑量標準化面積)之間的相互關係。如果某些相關性依賴於分類變量(如Child-Pugh),則採用連續變量迴歸方法描述肝損害與PK參數是合適的。典型的模建結果包括選定模型的參數估算值及其精密度量值標準差或置信區間)。此外,還需要預測誤差估算值,用以評價模型的合理性。

6.3 (三)推薦給藥劑量的制定

肝損害研究的首要目的是建立推薦給藥劑量,以使患者和臨牀從業人員在出現肝臟疾病時可以適當調整給藥劑量和給藥間隔。需要強調的是,在這些易感羣體中,謹慎調整劑量和密切觀察至關重要。在適當時,在推薦給藥劑量中指出肝損害不改變藥物PK也是非常重要的。爲了得出這一結論,首選置信區間方法,而不是顯著性檢驗方法

基於如下考慮,在制定推薦給藥劑量時使用通用方法是合適的:

1.如果肝損害對藥物PK的影響非常明顯(如,AUC增加兩倍或更多),應在產品介紹中推薦進行劑量調整。值得注意的是,在肝損害患者中,對於前藥(即藥物主要通過肝臟代謝後發揮活性),可能應該增加給藥劑量,或者縮短給藥間隔。

2.當如下情況之一被確定後,可以得出肝損害對藥物PK無影響(指無臨牀意義的影響)的結論:(1)在研究開始之前,基於在試驗藥研究(如,劑量-和/或者濃度-效應試驗)中所獲得的信息,確定了無影響範圍;或者(2)AUC和Cmax90%置信區間落入標準的80%-125%範圍,未發現不等效的其他信息。在通常只有少數受試者參加的肝損害研究中,證明PK參數維持在80%-125%的無影響範圍是非常困難的。如果臨牀上可以找到支持更寬範圍的證據,就有可能得出不需要進行劑量調整的結論。

7 六、產品介紹

如果已知,產品介紹中應反映肝損害對藥物PK和PD影響的數據。由於藥物內在特徵的許多變化和肝損害對藥效的影響,難以在介紹中對藥物特徵進行簡單論述,一般而言,在清除率顯著損害的相關羣體(Child-Pugh)中應降低給藥劑量。依據藥物的使用和治療濃度範圍,以及對清除率影響的大小,在嚴重肝損害(Child-Pugh分級)的羣體中,這些藥物可能需要禁用或慎用。相反地,如果研究結果顯示在中度肝臟損害患者中藥物清除率沒有明顯受損,則該藥可在輕度和中度肝損害患者中使用,並且不需要進行劑量調整。如果藥物有明顯的肝臟清除,且沒有資料支持可以減少介紹中的限制內容,一般應在產品介紹上標明嚴重肝臟損害者慎用的警示。

如果是由於在Ⅲ.B部分中羅列出的原因而沒有進行研究,產品介紹中應當指出尚未就肝臟損害對藥物的影響進行研究,但對建議的藥物而言,因肝臟損害的影響而要求劑量調整是不太可能的。有關介紹的更多詳細建議見下文:

7.1 (一)臨牀藥理學

7.1.1 1.藥代動力學部分

產品介紹的該部分內容應當包括:

·肝臟清除的機制(如酶途徑、醛酸化作用膽汁排泄);

·通過這些機制清除藥物的百分比(如代謝膽汁排泄);

·肝功能損害患者對活性代謝物的處置(如果可以提供);

·肝損害對原型藥物及其代謝物蛋白結合率的影響(如果可以提供);

·如果有證據顯示外消旋藥物中立體異構體的活性或者毒性有差別,則需描述肝功能損害對外消旋藥物製劑中對映異構體的立體特異性處置的影響(如果可以提供)。

7.1.2 2.特殊人羣部分

基於按照本指導原則建議或可接受的替代方法所進行的研究的結果,介紹中該項的信息應包括:

·對在肝功能損害患者中所發現的藥代動力學改變的簡要描述;

·對有關肝損害患者PD改變和要求劑量調整的任何問題的討論;

·參見警告/注意事項、禁忌和用法用量項。

以下文本中提供了介紹中關於該部分內容如何恰當表述的例子。

a.如果研究結果顯示肝臟功能改變對藥物沒有任何影響:

最簡單的情況是已經進行了藥物在肝功能損害患者藥代動力學研究,並且極少或者沒有觀測到對PK或PD有影響。

在一項研究中,將[X]名中度肝損害(依據Child-Pugh方法)患者與[X]名對照人羣進行比較,在肝損害患者組中,單/多劑量給藥時,對   PK/PD處置沒有變化。在輕度和中度肝損害患者中不必進行劑量調整。

b.如果研究顯示肝臟功能改變對藥物有一定影響

對於肝損害對其PK或PD有影響的藥物,可對以下陳述進行適當的修改,並與藥物的的已知特徵(如,消旋體中立體異構體成分存在活性差異,存在活性或毒性代謝物),以及按照本指導原則所進行的研究結果相一致。

在肝損害患者和肝功能正常個體中對   的處置情況進行了比較。在中度肝損害(根據Child-Pugh方法)患者   /代謝物總體清除率[遊離藥物,如果可以提供]降低    %。在中度肝損害患者   /代謝物半衰期延長      /代謝物的蛋白結合率[受/未受]肝功能損害的影響。肝功能損害患者長期給藥後,藥物/代謝物蓄積達到   。輕度和中度肝損害患者接受  時應減少給藥劑量。在嚴重肝損害患者   應當[禁用或用藥時應特別慎重](見注意事項/警告,禁忌證,以及劑量和用法)。

c.如果沒有進行肝功能改變患者的研究

在沒有對肝損害患者人羣進行研究的情況下,作爲產品介紹內容的主要部分,建議採用如下產品介紹措辭:

選擇1:對於不經過肝臟清除的化合物

肝損害對    藥代動力學的影響並沒有進行評估。由於超過90%的藥物以原型藥物的形式通過尿液排泄,可以認爲肝損害對    清除沒有顯著性影響。

選擇2:對於少量(<20%)通過肝臟清除的化合物治療濃度範圍較寬的化合物

肝損害對   藥代動力學的影響並沒有進行評估。由於超過80%的藥物以原型藥物的形式通過尿液進行排泄,可以認爲肝損害不會導致   系統暴露達到不安全的水平。

治療濃度範圍窄的化合物

肝損害對   藥代動力學的影響並沒有進行評估。由於通常給藥劑量與可以引起不良反應藥物給藥劑量相近,並且有體外和體內證據顯示肝臟對____的清除有所貢獻,因此,肝損害有可能導致藥物暴露增加並可能增加不良反應。肝功能損害患者可能需要減少   的給藥劑量或延長給藥間隔。如果使用   ,對肝功能損害患者進行密切監測是非常重要的(見警告/注意事項,禁忌證,以及劑量和用法)。

選擇3:對於大量(>20%)通過肝臟清除的化合物治療濃度範圍較寬的化合物

肝損害對   藥代動力學的影響並沒有進行評估。由於有體外和體內證據顯示肝臟   的清除有很大貢獻,因此,可以認爲肝損害對   藥代動力學有顯著影響。在肝損害患者應用    時應提高警惕。肝功能損害患者可能需要減少___   的給藥劑量或者延長給藥間隔(見警告/注意事項,禁忌證,以及劑量和用法)。

治療濃度範圍窄的化合物

尚未進行肝損害對   藥代動力學的影響進行評價。由於體外和體內證據顯示肝臟     的清除有很較大貢獻,可以認爲肝損害對     藥代動力學有明顯影響。肝損害患者應避免應用   或在這些人羣用藥時應特別慎重。(見警告/注意事項,禁忌,以及劑量和用法)。

選擇4:對於不確定是否由肝臟清除的化合物

在這種情況下,可以認爲化合物通過多種途徑代謝,並且可以使用上述方式。

7.2 (二)注意事項/警告

在肝功能損害患者中應用:如果肝損害的影響導致藥物的PK或PD發生有臨牀意義的重大變化,這些信息必須包含在產品介紹的注意事項部分,並且作爲劑量和用法的參考。如果沒有任何有關肝功能損害患者的PK信息,但是已知藥物的治療濃度範圍較窄,在產品介紹的注意事項,警告或者禁忌部分應當包含一個恰當的聲明。

7.3 (三)劑量和用法:

推薦採用如下聲明:

功能損害對   藥代動力學或者藥效動力學(如果已知)的影響足夠小,不需要進行給藥劑量調整。

對於由於肝功能損害而需要進行劑量調整的例子,需要包含恰當的信息

複方藥物製劑需要給予特別考慮。如果有足夠的證據顯示肝功能損害可能影響個別成分的藥代動力學,建議依據肝損害程度調整給藥劑量。在不適用的情況下,則應採用如下聲明:

由於該固定複方藥物劑量不能進行個別成分調整,並且肝功能損害導致對化合物A的清除率降低程度明顯大於化合物B,應避免在肝功能損害的患者中使用該複方藥物(見警告或注意事項部分)。

在有些情況下,如有不同比例的複方藥物製劑可供使用,可指導醫生使用含有較少量需要經過肝臟清除組分的複方製劑。

8 七、參考文獻

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6. Maddrey WC,Boitnott JK, Bedine MS, Weber FLJr, Mezey E, White RI, Corticosteroid therapyof alcoholic hepatitis,Gastroenterology1978; 75:193-9.

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10. Wiesner RH,Grambsch PM, Dickson ER, Ludwig J, MacCarty RL, Hunter EB, et al., Primarysclerosing cholangitis: natural history, prognostic factors and survivalanalysis,Hepatology1989; 10:430-6.

11. Zakim D and BoyerTD, Hepatology,A Textbook of Liver Disease, W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1996.

9 八、附件:肝功能評估

9.1 1.Child-Pugh系統

觀測結果得分點

1

2

3

腦病等級*

1或2

3或4

腹水

不存在

輕微

中度

血清膽紅素(mg/dL)

<2

2到3

>3

血清白蛋白(g/dL)

>3.5

2.8到3.5

<2.8

凝血酶原時間延長的秒數

<4

4到6

>6

*0級:意識人格神經系統檢查腦電圖均正常。

1級:躁動,睡眠障礙,易怒/激動,震顫,筆跡潦草,腦電圖5 cps波形。

2級:昏睡,時間感知障礙行爲異常,撲翼樣震顫,共濟失調腦電圖緩慢的三相波。

3級:欲睡,昏睡,定向障礙反射亢進,強直腦電圖慢波。

4級:昏迷無法喚醒,沒有人格/行動,無大腦反射腦電圖緩慢的2-3 cps δ波活動

如果得分爲5或者6,則評估爲手術風險較小(A或者輕度);如果得分爲7到9,則手術風險爲中度(B或者中度);如果得分爲10到15則爲手術風險較大(C或者重度)。(可以擴展爲酒精肝硬化的手術評估過程)。

9.2 2.Maddrey 判別函數(df)

df=4.6×(凝血酶原時間,以秒計)+血清總膽紅素,mg/dL

對急性酒精性肝炎患者的df值可以解釋如下:df<54,則疾病並不嚴重;介於55到92,則爲嚴重;達到或者超過93,則可能爲致命的且無法救治。

Carithers等人(1989)在隨後進行的研究中對df值進行了調整:採用凝血酶原時間超過正常對照值的延長值,並且將血清膽紅素除以17.1的數值以mmol/L表示。修正值爲32或者超過32的患者接受甲潑尼龍治療研究,該修正值相當於Maddrey判別函數值大約爲106的情況。

9.3 3.原發膽汁性肝硬化的Mayo 生存模型

該模型主要基於可以預測死亡因素的Cox相對危險迴歸分析法而建立,在一個複雜的方程式中採用五種最具影響力的變量,以死亡風險R的形式計算評估存活時間S(t):

S(t),在t年內的存活概率={ S0(t)}exp(R-5.07),其中

R = 0.871 ln (B) + 2.53 ln (A) + 0.039 (Y) + 0.859 (E) +2.38 ln (PT)

[B=膽紅素,mg/dL;A=白蛋白,g/dL;Y=年齡,按年計算;E=水腫;PT=凝血酶原時間,秒]

S0(t)從R=5.07時觀測到的存活率表格中獲得,在418名患者中發現的風險性得分平均值如下:

t,年

1

2

3

4

5

6

7

S0(t)

0.970

0.941

0.883

0.833

0.774

0.721

0.651

在同一年的晚些時候,在同一個研究機構,Wiesner及其同事通過對174名原發性硬化性膽管炎(PSC)患者進行研究而建立了另外一個模型,但是迴歸分析認爲,除年齡和血清膽紅素(如果觀測值較高,則所採用的最高值爲10mg/dL)外,血紅蛋白(Hb,g/dL,低於12g/dL)、腸炎(IBD:存在爲1,不存在爲0)以及肝纖維化組織學階段(S,0到4)都是重要的影響因素:

R = 0.85 ln (B) + 0.06 (Y) - 4.39 ln (Hb) + 1.59 (IBD)+ 0.51 S

9.4 4.安替比林

與依賴於流量的吲哚菁綠(ICG)相比,安替比林肝臟攝取率比較低(2%)(Figg et al.,1995)。安替比林可以被多種肝酶幾乎完全氧化(2-羥基作用和1-N-脫甲基作用),並且受內在酶活性代謝能力限制,而並不受肝血流量或肝攝取限制。安替比林曾經被廣泛用作細胞色素P-450氧化代謝途徑功能的標誌物,並且可以受多種肝臟疾病的影響(如,慢性肝臟疾病、肝炎和肝硬化)。安替比林在鑑別中度和嚴重肝臟損害方面非常有效,但是在輕度肝疾病中其清除率不會改變。研究發現安替比林清除率與Child-Pugh分級顯著相關(r=0.67,p=0.0003)。

9.5 5.吲哚菁綠(ICG)

ICG被廣泛應用於肝臟血流量和肝髒攝取(Figg et al.,1995)的標誌物。ICG能夠被肝臟高度攝取(70-90%),並且不能在尿液中回收,其中95%結合於循環白蛋白上,並且通過肝臟攝取、結合以及排泄膽汁而清除。通過ICG清除率評估得到的肝血流量與通過電磁流量計直接測量得到的數據高度相關。在標準給藥劑量時,其清除率遵循一級動力學過程。在所有類型的肝臟疾病中,ICG清除率均降低。在酒精性和膽汁性肝硬化中,清除率受到的損傷最大。與健康對照組相比,肝硬化患者的清除率降低35-94%。研究發現ICG清除率與Child-Pugh分級顯著相關(r=0.86,p=0.0001)。

9.6 6.單乙基甘氨酸二甲代苯胺(MEGX)

化合物利多卡因的主要代謝物,通過肝臟CYP3A酶系統氧化N-脫乙基作用產生。在兩分鐘內靜脈注射給予1mg/kg利多卡因後,分別在15、30或者60分鐘進行測量,其與Child-Pugh分級密切相關(Testa et al,,1997)。

9.7 7.半乳糖單點(GSP)方法

對在1963年由Tygstrup開發的繁瑣的半乳糖消除常數(GEC)方法進行了簡化(Tang和Hu1992),在Child-Pugh和GEC分級的慢性肝炎和肝硬化患者中已經證實該簡化方法是有效的。通過在靜脈輸注0.5g/kg的半乳糖,並在60分鐘後酶法檢測血清半乳糖水平。如果血液半乳糖濃度升高則與肝功能紊亂明顯相關。有部分證據顯示,GSP檢測可用於確定高代謝藥物以及通過肝臟排泄而不代謝藥物清除情況。

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