3 概述
癲癇(epilepsy)是慢性反覆發作性短暫腦功能失調綜合徵,以腦神經元異常放電引起反覆癇性發作爲特徵,是發作性意識喪失的常見病因。癲癇並非獨立疾病,而是一組疾病或綜合徵。癲癇的患病年齡在兒童及青年組隨年齡增長而增高,至中年組最高,然後下降。
癲癇一詞來源於古希臘語,指臨牀反覆發作的肢體抽動或驚厥。在腦電圖技術出現前的38年,Jackson(1886)就提出癲癇是“高度不穩定的腦細胞羣突然暫時過度放電”所致。德國精神病學家Hens Berger(1924)首次在人頭皮上記錄腦電活動,證明了Jackson預言的癲癇定義。
癲癇在祖國醫學中稱之爲“癇症”,早在公元前4世紀就有記載,如扁鵲的《難經》曾描述“狂癲之病何以別之?……癲疾始發,意不樂、僵仆、直視”。19世紀末期西洋醫學傳入我國。將傳統醫學中癲和癇這兩個概念不同的徵候名稱合二爲一,用來翻譯Epilepsy稱之爲“癲癇”。
癇性發作(seizure)是指每次發作或每種發作的短暫過程,是神經元異常地、過度地、有時出現的發放,引起一過性腦功能障礙所產生的症狀,患者可有一種或幾種類型的癇性發作。發放(discharge)是一過性神經元異常電活動。發作與發放不應與癲癇相混。發放爲發作的病理生理基礎,而發作並不一定是癲癇。
腦神經元異常放電(discharge)是癲癇發作的病理生理基礎,因腦病變及放電起源部位不同,癲癇發作可表現運動、感覺、意識、精神、行爲和自主神經等功能異常。無異常放電不屬於癲癇發作,但癇性發作不一定就是癲癇,如熱性驚厥不屬於癲癇發作。統計資料證實,25%的癇性發作患者一生中只有一次發作,正常人因感冒、發熱、電解質紊亂、藥物過量、長期飲酒戒斷、睡眠不足及心理壓力等有時可偶發一次癇性發作,但不能診斷爲癲癇。
9 流行病學
癲癇的流行病學調查因調查範圍、對象和診斷而有較大的差別。尤其是診斷標準,如是否包括熱性驚厥、單次發作等對調查結果有較大影響。
癲癇是神經系統常見疾病之一,患病率僅次於腦卒中,但家庭及社會承受的負擔明顯大於腦卒中。人羣年發病率爲50/10萬~70/10萬,患病率約5‰,兒童患病率約12.5‰,發達國家患病率3.5‰~20.0‰,平均9.2‰;發展中國家2.3‰~37.0‰,平均11.9‰。坦桑尼亞的坦噶尼喀地區高達15‰(1965),最低爲2.9‰(荷蘭,1974)及美國Michigan州爲2.1‰(1936)。
WHO與我國合作的流行病學調查(2001)顯示,我國癲癇終身患病率爲7‰,其中近5年內仍有發作的活動性癲癇患病率爲5.4‰,推算我國約有900萬人罹患癲癇,活動性癲癇患者約600萬,每年有65萬~70萬新發病患者。
國內六城市發病率調查爲每年37/10萬(1982)。1981年四川醫學院的調查資料爲每年35/10萬。而黃松列等(1987)的資料,發病率爲每年7.4/10萬。劉興華等(1990)的資料爲每年7.6/10萬。
我國其他學者癲癇流行病學研究(表1),發病率和患病率各家相差較大,可能因患者及家屬迴避病情,擔心影響工作或婚姻等。
癲癇的發病率與年齡有關,反映不同年齡有好發病因。一般認爲1歲以內患病率最高,其次爲1~10歲。以後逐漸降低。我國六城市流行病學調查,癲癇的患病年齡在兒童及青年組隨年齡增長而增高,至中年組最高,然後下降。
世界上絕大多數報道均爲男性多於女性,男女之比爲1.1∶1~1.4∶1。我國爲1.15∶1~1.7∶1。門診病人男女之比爲2∶1。但亦有女性稍多於男性的報道,如英國三島(1960)、挪威(1961)、哥倫比亞及丹麥。目前對其差異的原因尚不清楚,通常認爲男性患癲癇的比例較高與他們的職業以及接觸社會性致癇因素,如頭部外傷、乙醇類有關。亦有學者認爲,女性患者到醫院就診率較男性患者爲低是男性癲癇患者較女性爲高的原因之一。
種族患病率無明顯差異。僅雲南基諾族的患病率爲161.25/10萬,低於全國的患病率,可能與該族人數很少有關。Shamansky和Glaser(1979)的研究發現美國黑人兒童期患癲癇的危險性要比白人兒童大,在15歲時每千人中其累積危險性分別爲:黑人男孩19.63,黑人女孩19.51,白人男孩9.53,白人女孩9.0。在控制年齡和種族以後,他們發現社會經濟地位較低的居住區癲癇發病率略高。
癲癇緩解的定義是5年無發作,以及停藥5年無發作。癲癇並非終身不愈的疾病。英國對一組患者隨訪10年,原發性癲癇36%緩解,症狀性癲癇爲14%,隨訪20年分別爲47%及30%。Annergers報道診斷爲癲癇後5年已有42%緩解,10年爲65%,20年爲76%,最終3/4長期緩解。國內報道緩解率爲39%。患者一旦緩解,復發並不常見,僅30%有復發的可能。
國內六城市調查的死亡率爲9/10萬。Zielinski報道1969年華沙癲癇的死亡率爲7.8/10萬,如將癲癇作爲死亡原因,則降至1.0/10萬。除癲癇持續狀態外,癲癇患者一般不會突然死亡,即使癲癇持續狀態死亡,也不一定是由癲癇本身所致,因爲許多癲癇持續狀態是由腦出血、外傷、腦腫瘤等引起,因此,癲癇患者死亡證明,在任何國家都可能是不可靠的,即癲癇的死亡率在某種意義上不能反映疾病的嚴重程度。
國內張葆樽等(1993)調查3593例癲癇患者自然病史,病程不足半年爲6l例(1.7%),半年爲203例(5.6%),1.5年爲552例(15.4%),不足5年爲625例(17.4%),超過10年爲2152例(59.9%),病程10年以上近60%,可見癲癇病程之遷延。該組患者以青少年爲主,30歲前患病,佔66.4%,平均發病年齡小於20歲;該組轉歸是:完全控制(5年以上未發作)273例(7.6%),基本控制(1年以上未發作)683例(19.0%),好轉84例(2.3%),無變化2 185例(60.8%),加重368例(10.3%)。唐章龍等對405例癲癇患者進行8年追蹤觀察,41.0%的病人發作得到控制,其中系統治療爲49.6%,間斷治療21.0%,未治療自然緩解20.0%。25.9%患者有併發症或後遺症。
10 病因
10.1 特發性(idiopathic)癲癇及癲癇綜合徵
可疑遺傳傾向,無其他明顯病因,常在某特殊年齡段起病,有特徵性臨牀及腦電圖表現,診斷標準較明確。並非臨牀上查不到病因就是特發性癲癇。
10.2 症狀性(symptomatic)癲癇及癲癇綜合徵
是各種明確的或可能的中樞神經系統病變影響結構或功能等,如染色體異常、局竈性或瀰漫性腦部疾病,以及某些系統性疾病所致。近年來神經影像學技術的進步和廣泛應用,特別是癲癇功能神經外科手術的開展,已可查出症狀性癲癇及癲癇綜合徵病人的神經生化改變。
10.2.1 (1)侷限性或瀰漫性腦部疾病
①先天性異常:胚胎髮育中各種病因導致腦穿通畸形、小頭畸形、先天性腦積水、胼胝體缺如及大腦皮質發育不全,圍生期胎兒腦損傷等。
②獲得性腦損傷:某些臨牀事件如腦外傷後癲癇發生率爲20%,顱腦手術後爲10%~50%,腦卒中後爲4%~20%,顱內感染後爲30%~80%,急性酒精中毒爲24%。
③產傷:新生兒癲癇發生率約爲1%,分娩時合併產傷多伴腦出血或腦缺氧損害,新生兒合併腦先天發育畸形或產傷,癲癇發病率高達25%。
④炎症:包括中樞神經系統細菌、病毒、真菌、寄生蟲、螺旋體感染及AIDS神經系統併發症等。
⑥顱內腫瘤:原發性腫瘤如神經膠質瘤、腦膜瘤癲癇發生率約10%,腦轉移瘤約30%。
⑦遺傳代謝性疾病:如結節性硬化、腦-面血管瘤病、Tay-Sachs病、苯丙酮酸尿症等。
⑧神經系統變性病:如Alzheimer病、Pick病等,約1/3的患者合併癲癇發作。
10.2.2 (2)系統性疾病
①缺氧性腦病:如心搏驟停、CO中毒、窒息、N2O麻醉、麻醉意外和呼吸衰竭等可引起肌陣攣性發作或全身性大發作。
②代謝性腦病如低糖血癥最常導致癲癇,其他代謝及內分泌障礙如高糖血癥、低鈣血癥、低鈉血癥,以及尿毒症、透析性腦病、肝性腦病和甲狀腺毒血癥等均可導致癲癇發作。
④熱性驚厥:嬰幼兒熱性發作可導致顳葉海馬神經元缺失和膠質增生,稱Ammon角硬化,屍檢發現,無癲癇發作者海馬硬化發生率爲9%~10%,有癲癇史達30%;熱性發作導致海馬硬化是顳葉癲癇繼發全身性發作,併成爲難治性癲癇的重要病因。
⑤子癇。
⑥中毒:如酒精、醚、氯仿、樟腦、異煙肼、卡巴唑等藥物及鉛、鉈等重金屬中毒。
10.3 隱源性(cryptogenic)癲癇
較多見,臨牀表現提示症狀性癲癇,但未找到明確病因,可在特殊年齡段起病,無特定臨牀和腦電圖表現。
10.4 狀態關聯性癲癇發作(situation related epileptic attack)
發作與特殊狀態有關,如高熱、缺氧、內分泌改變、電解質失調、藥物過量、長期飲酒戒斷、睡眠剝奪和過度飲水等,正常人也可出現。發作性質雖爲癇性發作,但去除有關狀態即不再發生,故不診斷癲癇。
10.5 與病因相關的影響因素
10.5.1 (1)年齡
多種特發性癲癇外顯率與年齡有密切關係,如嬰兒痙攣症多在1歲內起病,兒童失神癲癇多在6~7歲發病,肌陣攣癲癇多於青少年期起病。60%~80%癲癇患者初發年齡在20歲前,各年齡組病因不同(表2)。
10.5.2 (2)睡眠與覺醒週期
與癲癇發作密切相關,如嬰兒痙攣症多在醒後和睡前發作;良性中央回-顳葉癲癇在睡眠中發作,顳葉癲癇天間常表現精神運動發作,夜間睡眠多發生全面性強直-陣攣發作(GTCS);GTCS常在清晨剛醒時發生,持續睡眠剝奪可誘發癲癇發作。
10.5.3 (3)內環境改變
如內分泌改變、電解質失調及代謝改變等可能影響癲癇閾值,許多狀態關聯性癲癇發作的誘因可能通過改變機體內環境引起癲癇閾值降低,誘發癲癇發作,如少數病人僅在月經期(經期性癲癇)或妊娠早期發作(妊娠性癲癇)。非特異性誘發因素如缺睡、疲勞、飢餓、便祕、飲酒、閃光、感情衝動和一過性代謝紊亂等都可誘發發作,過度換氣可誘發失神發作,過度飲水可誘發GTCS,閃光可誘發肌陣攣發作等。
10.5.4 (4)腦功能狀態
11 發病機制
11.1 遺傳因素
單基因或多基因遺傳均可引起癇性發作,已知150種以上少見的基因缺陷綜合徵,表現癲癇大發作或肌陣攣發作,其中常染色體顯性遺傳病約25種,如結節性硬化、神經纖維瘤病等,常染色體隱性遺傳病約100種,如家族性黑矇性癡呆、類球狀細胞型腦白質營養不良等,以及20餘種性染色體遺傳基因缺陷綜合徵。
11.1.1 (1)遺傳易感性
在癲癇發病中起重要作用,特發性癲癇患者的近親患病率(2%~6%)明顯高於一般人羣(0.5%~1%),一級親屬癲癇發病率是對照組一級親屬的4~5倍。特發性癲癇遺傳方式不同,如兒童期失神癲癇爲常染色體顯性遺傳,特發性嬰兒痙攣症爲常染色體隱性遺傳。遺傳僅影響癲癇預致性,外顯率受年齡限制,如兒童失神癲癇腦電圖以3周/s棘慢波綜合爲特徵,40%以上的患兒同胞在適齡(5~16歲)時出現同樣的EEG異常,其中僅1/4出現臨牀發作;症狀性癲癇患者近親患病率爲1.5%,也高於正常人,也有罹患癲癇預致性;某些症狀性癲癇如高熱驚厥和結節性硬化症本身即是遺傳性疾病。Lennox(1951)調查423l例癲癇患者,特發性癲癇家族的發病率及症狀性癲癇發作均顯著高於一般人羣,前者高於後者,近親高於遠親。據Schulte、Rosanoff和Lennox等調查553對孿生子,癲癇患病一致性單卵孿生子爲57%(106/186),雙卵孿生子爲9%(33/367)。有報告單卵雙胎兒童失神和全面性強直-陣攣發作(GTCS)一致率爲100%。Lennox和Gibbs調查,癲癇患者近親腦波異常率達60%,但臨牀發作僅爲2.4%。遺傳因素可導致特殊類型癲癇,影響癲癇閾值,臨牀常見的腦炎、外傷等僅在有遺傳傾向病人導致癲癇發作,GTCS、高熱驚厥等都可能是遺傳因素決定的癲癇閾值降低所致。
11.1.2 (2)遺傳因素通過多種途徑影響癲癇發作
①有家族史的特發性癲癇患者可因遺傳因素降低個體癇性發作閾值;
③目前已克隆多種常染色體顯性遺傳的特發性癲癇基因,均編碼離子通道蛋白,如家族性夜間發作性額葉癲癇是位於20q13.2編碼配體門控鈣離子通道的基因(CHRNA4)突變,導致編碼產物神經元菸鹼型乙酰膽鹼受體(nAchRs)α-4亞單位功能受損,突變受體通道鈣離子內流減少,突觸前末梢釋放抑制性神經遞質GABA亦減少,突觸抑制功能降低引發癲癇發作;青年肌陣攣癲癇(JME)位點在6p21.3區(EJM1),呈常染色體顯性遺傳,外顯率70%;良性家族性新生兒癲癇(BFNC)基因在20q13.2(EBN1)和8q(EBN2),EBN1外顯率高,呈常染色體顯性遺傳。Unverricht Lundborg型進行性肌陣孿癲癇位點在21q22(EPM1)等。
11.1.3 (3)基因圖譜(gene mapping)研究
癲癇綜合徵臨牀表現及遺傳方式複雜,許多基因突變導致的遺傳病可產生症狀性癲癇,各類癲癇遺傳方式、致病基因及其蛋白產物還不清楚,特發性癲癇遺傳易感性的物質基礎迄今尚未確定。1981年首次提出是否存在癲癇基因問題,開始進行反向遺傳學(reverse genetics)研究,即未鑑定突變基因的蛋白產物前,先用各類標誌物進行遺傳家系連鎖分析(linkage analysis)或癲癇人羣關聯分析(association analysis),最終查明未知癲癇基因染色體定位、基因克隆和鑑定蛋白產物,預期這一研究將會取得較大進展。
11.1.4 (4)候選基因研究
對人類及實驗性癲癇動物模型研究確定,癲癇發病機制涉及某些蛋白質如神經遞質、神經肽及其代謝酶、受體、離子泵及離子通道等異常。不少基因已分離克隆,並在染色體上定位,這些基因位點內部及其周圍多態性座位,可作爲篩查癲癇家系的遺傳標誌,稱爲候選基因。此研究目的是尋找導致癲癇的缺陷基因蛋白產物,若動物實驗懷疑某種蛋白質缺陷可能與癲癇發病機制有關,則編碼該蛋白質的基因座位應與未知的癲癇基因相同,也可在家系連鎖分析中觀察編碼該蛋白質基因與致病基因的連鎖程度。作爲候選基因的條件必須是已被克隆、鑑定、染色體定位、並已合成其編碼蛋白者。
11.1.5 (5)實驗性癲癇遺傳學研究
目前已克隆各類穀氨酸受體、神經營養因子、核內早期即刻反應基因(c-fos/c-jun)和應激基因如熱休克蛋白等,並與癲癇易感性關係作了大量分子水平研究。用cDNAs人工定點突變方法對鉀通道失活和穀氨酸受體離子選擇性進行結構-功能分析,證明某些特異性鹼基突變可改變通道功能,引起高度興奮狀態。
11.2 電或化學刺激
正常人可因電刺激或化學刺激誘發癲癇發作,提示正常腦具有產生髮作的解剖-生理基礎,易受各種刺激觸發。一定頻率和強度電流刺激可使腦產生病性放電(seizure discharge),刺激停止後仍持續放電,導致全身強直性發作;刺激減弱後只出現短暫後放電,若有規律地重複(甚至可能每天僅1次)刺激,後放電間期和擴散範圍逐漸增加,直至引起全身性發作,甚至不給任何刺激也可自發地出現點燃(kin-dling)導致發作。癲癇特徵性變化是腦內侷限區域許多神經元猝然同步激活50~100ms,而後抑制,EEG出現一次高波幅負相棘波放電,緊跟一個慢波。侷限區神經元重複同步放電數秒鐘可出現單純部分性發作,放電經腦擴散持續數秒至數分鐘,可出現複雜部分性或全身性發作。
11.3 電生理及神經生化異常
神經元過度興奮可導致異常放電,用細胞內電極描記癲癇動物模型大腦皮質過度興奮發現,神經元動作電位暴發後出現連續去極化和超極化,產生興奮性突觸後電位(EPSP)和去極化飄移(DS),使細胞內Ca2和Na增加,細胞外K增加,Ca2減少,出現大量DS,並以比正常傳導快數倍的速度向周圍神經元擴散。生化研究發現,海馬和顳葉神經元去極化時可釋放大量興奮性氨基酸(EAA)及其他神經遞質,激活NMDA受體後,大量Ca2內流,導致興奮性突觸進一步增強。癇性病竈細胞外K增加可減少抑制性氨基酸(IAA)釋放,降低突觸前抑制性GABA受體功能,使興奮性放電易於向周圍和遠隔區投射。癲癇竈自孤立放電向發作移行時,DS後抑制消失被去極化電位取代,鄰近區及有突觸連接的遠隔區內神經元均被激活,放電經皮質局部迴路、長聯合通路(包括胼胝體通路)和皮質下通路擴散。局竈性發作可在局部或全腦擴散,有些迅速轉爲全身性發作,特發性全面性癲癇發作的產生可能通過廣泛網狀分支的丘腦皮質迴路實現。
11.4 腦內抑制性神經遞質突觸抑制減弱
癲癇發作可能與腦內抑制性神經遞質如γ氨基丁酸(GABA)突觸抑制減弱,興奮性遞質如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導穀氨酸反應增強有關。抑制性遞質包括單胺類(多巴胺、去甲腎上腺上腺上腺素、5-羥色胺)和氨基酸類(GABA、甘氨酸)。
GABA僅存在於CNS,腦中分佈較廣,黑質和蒼白球含量最高,是CNS重要的抑制性遞質。癲癇促發性遞質包括乙酰膽鹼和氨基酸類(穀氨酸、天冬氨酸、牛磺酸)。CNS突觸的神經遞質受體和離子通道在信息傳遞中起重要作用,如穀氨酸有3種受體:紅藻氨酸(KA)受體、使君子氨酸受體和N-甲基-D-天冬氨酸型(NMDA)受體。癇性發作時穀氨酸蓄積,作用於NMDA受體和離子通道,使突觸過度興奮,是導致癲癇發作主要原因之一。內源性神經元暴發放電通常爲電壓依賴性鈣電流增強,有些局竈性癲癇主要由於喪失抑制性中間神經元,海馬硬化可能因存活神經元間形成異常返歸興奮性連接導致癲癇,失神性發作可能由於丘腦神經元電壓依賴性鈣電流增強,發生皮質瀰漫同步棘-慢波活動。抗癇藥正是作用於上述機制,如苯妥英(苯妥英鈉)、卡馬西平、苯巴比妥和丙戊酸都通過阻斷電壓依賴性鈉通道減少高頻重複放電,不影響單個動作電位;苯巴比妥和苯二氮卓類增強GABA介導的抑制,乙琥胺阻斷神經元低閾值短暫鈣電流,非氨酯降低興奮性遞質作用,拉莫三嗪減少谷氨酸釋放和影響電壓依賴性鈉通道,穩定神經元膜等。
11.5 病理形態學異常與致癇竈
應用皮質電極探查放電的皮質癇性病竈,發現不同程度膠質增生、灰質異位、微小膠質細胞瘤或毛細血管瘤等。電鏡可見癇性病竈神經突觸間隙電子密度增加,標誌突觸傳遞活動的囊泡排放明顯增多。免疫組化法證實致癇竈周圍有大量活化的星形細胞,改變神經元周圍離子濃度,使興奮易於向周圍擴散。
12 癲癇發作與癲癇綜合徵的臨牀表現
癲癇的症狀多種多樣。大多數患者在發作間期全然無症狀和體徵;特殊病因的癲癇可以有原發病的症狀和體徵。下面僅介紹常見的不同類型癲癇發作的特徵性症狀。
12.1 強直-陣攣發作
強直-陣攣發作又稱大發作,係指全身肌肉抽動及意識喪失的發作。按國際癲癇發作分類標準,放電範圍一開始就雙側同步波及全腦,沒有侷限性放電,主要指原發性癲癇。其病因比較複雜,75%~80%的患者找不出確切病因。在已知病因中,以產傷、腦外傷、腦瘤等較常見。目前已認識到患者的雙親及兄弟姐妹中驚厥及異常腦電圖發生率明顯高於正常人,可能屬常染色體顯性遺傳,伴有不完全的外顯率,也可能爲大腦某種生化代謝的缺陷所致。此型癲癇可因閃光、聲音刺激等誘發,過勞、過食、飢餓、情緒波動、感染、手術等因素可加重發作。月經初潮和經期有發作加重的趨勢,這可能與經期黃體酮減少有關,黃體酮具有抗驚厥作用,也可能與經期腦細胞內外水分分佈改變有關。
強直-陣攣發作可發生在任何年齡,男女無明顯差異,是各種癲癇中最常見的發作類型。其典型發作可分爲先兆期、強直期、陣攣期、恢復期四個臨牀階段。
發作期間腦電圖爲典型的爆發性多棘波和棘慢波綜合,每次棘慢波綜合可伴有肌肉跳動。
12.2 單純部分發作
單純部分發作是指腦的局部皮質放電而引起的與該部位的功能相對應的症狀,包括運動、感覺、自主神經、精神症狀及體徵。這些症狀也可出現於複雜部分發作(精神運動性發作)中,其根本區別在於後者伴有意識障礙。
單純部分發作是半球損害的症狀,約50%的患者CT掃描有異常表現,損害既可是靜止的,也可是進展的。大宗病例分析,其病因中產期併發症佔首位,約佔25%左右,其他依次是外傷、腫瘤及顱內感染的後遺症等。年齡不同,其病因差別也較大,在嬰幼兒及兒童,產期損傷爲主,在中老年人,則需注意排除腫瘤和腦血管意外。
不管病因及病理生理過程如何,其發作表現取決於皮質損害的部位及功能,並以此可分爲四組:①伴運動症狀者;②伴軀體感覺或特殊感覺症狀者;③伴自主神經症狀和體徵者;④伴精神症狀者。
12.3 複雜部分發作
複雜部分發作習慣上又稱精神運動發作,與具有簡單症狀的部分發作比較,伴有意識障礙是其主要特徵,意識障礙可先於或晚於單純部分發作的症狀與體徵。除意識障礙外,可不伴其他表現,也可只表現爲自動症。臨牀上覆雜部分發作的各種形式,精神行爲的異常常混合在一起,給診斷和處理造成一定的困難。
複雜部分發作患者經顳葉手術切除的標本證明,約50%的患者中顳硬化,海馬區有神經細胞喪失,纖維細胞、膠質細胞增生或萎縮等改變。此外還可見到顳葉邊緣系統的侷限性病變,如腦膜瘢痕、挫傷或膿腫的殘跡、血管異常、神經膠質瘤、錯構瘤、結節性硬化等,其中以膠質瘤最多。有的腦組織異常輕微或無組織學改變。約25%的患者CT掃描可顯示局部的異常,特別在那些起病年齡已超過30歲的患者,CT局部異常者更多。
本型發作無明顯性別差異,起病年齡則在各癲癇類型中較晚。約50%的患者有先兆,最常表現爲恐懼;腹部有上升的異常感覺,麻木及視覺障礙等。先兆多在意識喪失前或即將喪失時發生,故發作後患者仍能回憶。
12.4 失神發作
失神發作又稱小發作,其典型表現爲短暫的意識障礙,而不伴先兆或發作後症狀。長期以來,人們將不典型失神發作、肌陣攣發作、失張力發作、單純部分發作統稱小發作,現在大多數學者已不再用小發作這個術語,以避免與失神發作相混淆。
長期以來,人們一直爭論其由獲得性因素起病還是由遺傳決定。臨牀和動物實驗證明,大腦皮質、丘腦和中腦的結構性損害能引起棘慢波放電及失神樣的行爲,另外,約有少於10%的患者有CT掃描的異常,5%~25%的患者有輕微而非進展性的局竈性神經系統異常,但畢竟大多數患者不能用獲得性損傷來解釋。鑑於此型發作的起病和終止的年齡,對藥物的反應及缺少中樞神經系統疾病的證據,結合腦電圖的改變,有人認爲此病爲常染色體顯性遺傳,有不全外顯率。由於此型發作多無腦的器質性侷限性損傷和證據。腦電圖示雙側對稱同步的3次/s棘慢綜合波,放電常由大腦深部居中結構(丘腦)起源,同時影響雙側大腦半球,Penfield提出了中央腦型癲癇的理論。
多數患者在5~10歲起病,少數患者在1~4歲或10歲後起病,也有成年起病的報告,但很難確定先前這些人就沒有發作存在,女多於男。儘管失神是發作的主要特徵,但只有約9%的患者表現單純失神發作,而90%以上的患者伴有其他表現。
腦電圖改變:失神發作的發作性放電在各種癲癇發作中出現的機遇最高,雙側對稱同步的3次/s棘慢波綜合爲失神性發作的典型腦電圖改變(圖1)。
12.5 癲癇持續狀態
癲癇持續狀態是指癲癇頻繁發作以致患者尚未從前一次發作中完全恢復而又有另一次發作;連續強直-陣攣性發作持續超過30min,即使患者只有一次發作,也被稱爲癲癇狀態。其可分爲強直-陣攣性、單純部分性、複雜部分性、失神性癲癇持續狀態等幾個類型,其中強直-陣攣性癲癇狀態最爲常見,其危害性也最大。據報告,癲癇持續狀態在癲癇患者中的發病率爲1%~5%,在抗癲癇藥物被廣泛應用前,其病死率爲10%~50%。至今其病死率仍高達13%~20%,因而,應充分重視其診斷及處理。
引起癲癇持續狀態的原因很多,最常見的是突然停用抗癲癇藥物、發熱等,此外,突然戒酒、剝奪睡眠、急性中樞神經損傷(腦炎、腦膜炎、腦血管意外、外傷)、藥物中毒等均可誘發。
12.6 癲癇發作和癲癇綜合徵分類
癲癇發作和癲癇綜合徵分類經歷了長期的演變過程,如20世紀50年代和70年代癲癇發作分類,主要根據病因分爲特發性癲癇和繼發性癲癇,根據臨牀發作類型分爲大發作(grand mal)、小發作(petit mal)和局竈性發作等,根據腦電圖描記的放電部位分爲額葉、顳葉、頂葉或枕葉癲癇等,根據發作臨牀特點描述爲光敏性癲癇、肢痛性癲癇、間腦癲癇和精神運動性癲癇等,使癲癇分類較混亂,給治療帶來不便。隨着對癲癇認識的不斷深入,癲癇發作和癲癇綜合徵分類日趨完善合理。
近20年癲癇基礎及臨牀研究都取得了顯著進展,20世紀80年代的癲癇分類已顯出侷限性。1997年國際抗癲癇聯盟(ILAE)成立以Jerome Engel Jr爲主席的工作組(Task Force),下設4個小組,回顧和修訂癲癇發作和癲癇綜合徵分類,提出對癲癇發作和癲癇綜合徵分類的某些建議(2001),此建議是對癲癇發作和癲癇綜合徵分類修訂的準備或過渡期。而目前仍使用1981年ILAE的癲癇發作分類方案。
12.6.1 (1)國際抗癲癇聯盟(ILAE,1981)癲癇發作分類
①部分(局竈)性發作:發作自局部起始。
A.單純性:無意識障礙,可分運動、感覺(體感或特殊感覺)、自主神經、精神症狀性發作。
B.複雜性:有意識障礙,可爲起始的症狀,也可由單純部分性發作發展而來,並可伴有自動症等。
②全面(泛化)性發作:雙側對稱性,有意識障礙,包括強直-陣攣、強直、陣攣、肌陣攣發作(抽搐性);失神(典型失神與非典型失神)、失張力發作(非抽搐性)。
④癲癇持續狀態。
12.6.2 (2)癲癇綜合徵分類
癲癇綜合徵是每次發作時一組症狀體徵同時集中出現的特定的癲癇現象。國際抗癲癇聯盟(1989)的癲癇綜合徵分類,可簡化地歸納如下:
②全身性癲癇綜合徵:特發性(年齡依賴性起病)包括失神、BFNC、JME和GTCS等;特發性,及(或)症狀性;症狀性。
③未能判明爲部分性及全身性的癲癇和癲癇綜合徵:既有全身又有局部發作;無明確的全身及局部性表現。
④特殊綜合徵。
12.7 ILAE關於癲癇發作和癲癇綜合徵分類方案的建議(2001)
12.7.1 (1)強調了這不僅是一個分類,而且是一個診斷方案。
①強調了現象與病因、解剖結構與潛在機制的統一,淡化了以往按照特發性、症狀性,以及全身性、部分性分類的二分法原則。
②採取更靈活和開放的思路,反映了當前國際認識的水平。
③以癲癇發作和癲癇綜合徵的診斷方案爲核心,對各步驟作了詳細說明。
④部分觀念有了很大改變,提出了新的名詞。
12.7.2 (2)重新闡述的概念
①癲癇發作類型(epileptic attack type):新定義能代表單一的病理生理機制和解剖結構引起的發作,類似於癲癇綜合徵,代表對病因、治療和預後有提示意義的診斷實體,而不是像以往單純的描述現象。
②癲癇綜合徵 (epilepsy syndrome):是一組症狀、體徵組成的特定癲癇現象,不僅僅是癲癇發作類型,如顳葉發作本身不構成癲癇綜合徵。
③反射性癲癇綜合徵 (reflex epilepsy syndrome):是能被特定刺激誘發的癲癇綜合徵,這些刺激包括思考、閱讀、音樂和熱水及光刺激等。
12.7.3 (3)不再使用的概念
①主張不再使用單純部分性癲癇發作(simple partial epileptic attack)和複雜部分性癲癇發作(complex partial epileptic attack),不再用意識變化區分發作類型,有意識障礙的發作應個體化描述。20世紀70年代分類曾將複雜部分性發作等同於顳葉癲癇,錯誤地認爲意識障礙一定要涉及邊緣系統,近20年發現新皮質癲癇也可伴意識障礙。因此,單純和複雜部分性發作的分類已無意義。
②驚厥(convulsion)和驚厥的(convulsive):是以運動性發作爲主的癇性發作。
③隱源性癲癇(cryptogenic epilepsy):用可能爲症狀性癲癇 (probably symptomatic epilepsy)代替。
④部分性發作(partial seizure,PS)由局竈性發作(focal seizure)代替。Engel等認爲,局竈性更能反映此類發作的本質,部分性易被誤解爲癲癇僅是發作的一部分或某綜合徵的一部分,不是發作起源於一側大腦的一部分。
12.7.4 (4)新引入的概念
①癲癇病 (epileptic disease):是明確的單一特定病因所致的病理狀態,不僅僅是發作類型。例如進行性肌陣攣性癲癇是一個綜合徵,而Lafora病(Lafora disease)需經病理活檢證實檢出Lafora小體(Lafora body),是遺傳病,可稱爲癲癇病。
②癲癇性腦病 (epileptic encephalopathy):是癲癇樣放電本身導致進行性腦功能障礙疾病,如後天獲得性癲癇性失語(ESES),EEG顯示癲癇持續狀態,神經影像學正常。
12.7.5 (5)建議在診斷癲癇發作和癲癇綜合徵時採取診斷軸(diagnostic axis)的思路。
首先描述發作現象,進而確定發作類型和癲癇綜合徵(epileptic syndrome),再進一步查明病因(etiology)和中樞神經系統損傷,最後針對病因和損傷進行治療。
13 癲癇發作與癲癇綜合徵的併發症
目前認爲癲癇病 (epileptic disease)是明確的單一特定病因所致的病理狀態,不僅僅是發作類型。癲癇性腦病 (epileptic encephalopathy)是癲癇樣放電本身導致進行性腦功能障礙疾病。故而,不同病因及發作後導致的腦功能障礙不同,臨牀併發症也各不相同。但其共同點是有可能因發作而造成外傷或窒息等意外。
14 實驗室檢查
2.腦脊液檢查:中樞神經系統感染如病毒性腦炎時壓力增高、白細胞增高、蛋白增高,細菌性感染時還有糖及氯化物降低。腦寄生蟲病可有嗜酸性粒細胞增多。中樞神經系統梅毒時,梅毒螺旋體抗體檢測陽性。顱內腫瘤可以有顱內壓增高、蛋白增高。
15 輔助檢查
15.1 神經電生理檢查
傳統的腦電圖記錄,包括頭皮電極和特殊電極,如蝶骨電極、鼻菸電極、卵圓孔電極和顱內電極。顱內電極包括硬膜下電極和腦內深部電極。硬膜下電極包括線電極和柵電極,放置在可能是癲癇區域的腦部,往往可以確定癲癇竈和癲癇區域,並可以利用電刺激方法確定運動、感覺和語言的界限,稱爲功能定位圖,對規劃手術切除範圍有很大幫助。
傳統的腦電圖記錄方法,雖然能確定癲癇竈和癲癇區域,但往往無法將腦電圖的癲癇發作與臨牀發作症狀正確的聯繫起來。因此,利用閉路電視或電視影像與腦電圖同時記錄作長程監視,往往能記錄到多次習慣性癲癇發作,區別假性癲癇和確定癲癇發作開始和臨牀症狀的關係。
新發展的腦磁圖(magnetoencephalogram,MEG),對腦深部的癲癇放電電源(dipole source)能提供更準確的定位。
15.2 神經影像學檢查
CT和MRI大大提高了癲癇病竈結構異常的診斷,50%~70%的症狀性癲癇(symptomatic epilepsy)可以在CT或MRI上看到病理結構變化。
CT和MRI看到的是靜態的構造異常,對因癲癇狀況存在引起的腦功能失常無法正確估計。目前已在臨牀應用腦功能檢查,包括陽離子衍射斷層攝影(positron emission tomography,PET)、單光子衍射斷層攝影(single photon emission tomography,SPECT)和MRI光譜分析儀(magnetic resonance spectroscopy,MRS)。PET可以測量腦的糖和氧的代謝、腦血流和神經遞質功能變化。SPECT亦可以測量腦血流、代謝和神經遞質功能變化,但是在定量方面沒有PET準確。MRS可以測量某些化學物質,如乙酰天冬氨酸、含膽鹼物質、肌酸和乳酸在癲癇區域的變化。
15.3 神經生化的檢查
目前已經應用的離子特異電極和微透析探針,可以放置在腦內癲癇區域,測量癲癇發作間、發作時和發作後的某些生化改變。
15.4 神經病理檢查
是手術切除癲癇病竈的病理檢查,可以確定癲癇病因是由腦瘤、瘢痕、血管畸形、硬化、炎症、發育異常或其他異常引起。
15.5 神經心理檢查
16 診斷
癲癇診斷主要根據發作史,目擊者對發作過程提供可靠的詳細描述,輔以腦電圖癇性放電證據即可確診。某些病人無目擊者提供可靠病史,或對睡眠時發作不能提供全面準確的描述,且常規腦電圖癇性波出現率僅30%~40%,給診斷帶來困難。採用錄像腦電圖(video-EEG)、神經影像學等技術,有助於對癇性發作及癲癇綜合徵進行分類和診斷,是提高癲癇診斷水平的關鍵。
癲癇的診斷應解決四個方面的問題:
16.1 患者的發作性症狀是否爲癲癇性的
患者就診時絕大多數是在發作間歇期,體格檢查無異常所見。因此診斷的依據根據病史,但患者於發作時除單純的部分性發作外多有意識喪失,難以自述病情。只能依靠目睹患者發作的親屬、或其他人敘述發作時的表現和整個發作過程,包括當時的環境,發作時程,發作時的姿態、面色、聲音,有無肢體抽搐和其大致的順序,有無怪異行爲和精神失常等。瞭解發作時有無意識喪失對診斷全面性強直-陣攣發作非常關鍵,其間接證據包括舌咬傷、尿失禁、可能發生的跌傷和醒後頭痛、肌痛等。但別人的敘述觀察常不夠細緻精確,醫生如能目睹患者的發作,對診斷有決定性的作用。
癲癇有兩個最重要的特點,即發作性和重複性。發作性是突然發生,突然中止;重複性即有一次發作後,在一定的間隔後腦電圖現象突然開始,突然終止,在頻率、波形、波幅等方面不同於背景,而且突出於背景。爆發的內容可以是高波幅慢波,高波幅快波甚至α波;也可以是癲癇樣波。但在常規腦電圖由於記錄時間有限(20~30min),在明確爲癲癇的患者中僅20%~30%可以記錄到癲癇樣波或爆發,30%~40%爲非特異性變化如慢波增多,對癲癇的診斷無幫助。尚有20%~30%腦電圖正常。20世紀70年代以來應用於臨牀的攜帶式腦電圖監測(TEEG)技術可以持續監測24h以上,可提高癲癇樣波或爆發的陽性率達80%以上。尤其是錄像及腦電圖監測(TEEG-VR)可同時監測患者發作的情況及當時的腦電圖變化,對癲癇的診斷、鑑別診斷及分型均有重要意義。如對40例難治性癲癇的TEEG-VR監測發現47.5%過去分型有誤,20%證明爲混合型發作而非單一類型發作,30%爲精神性發作(癔症)而非癲癇。不但糾正了過去診斷的錯誤而且有助於提高療效。
16.2 如果是癲癇,發作類型是什麼,是否爲特殊的癲癇綜合徵
如能掌握各類型發作的特點,通過仔細詢問病史,仔細分析,大多數患者的發作類型的判斷並不困難。但確有少數患者其發作類型難以從病史得到明確的答案。TEEG-VR監測對此有很大幫助。
16.3 如果是癲癇,是否有一侷限性病竈,病因是什麼,是原發性癲癇還是症狀性癲癇
臨牀應根據下列幾個方面綜合的考慮原發性癲癇,例如家族史,發病年齡,發作現象[如大發作並無繼發性GTCS的先兆和(或)頭、眼偏斜,意識喪失很早發生],EEG記錄(非特異性彌散的節律紊亂或正常;EEG也常用以區別失神發作和短暫的複雜部分性發作),以及體徵正常等。症狀性癲癇在病史及體檢兩方面均可找到線索。病史方面,如圍生期異常、頭顱外傷、腦炎、腦膜炎病史等。或同時有其他神經系統症狀,如劇烈頭痛、偏癱或單癱以及智力低下等。也可以有全身症狀,如低血糖發作、代謝或內分泌障礙、阿-斯綜合徵、寄生蟲如血吸蟲、肺吸蟲、豬絛蟲等。對於發病年齡在中年以上的患者,即使體檢和EEG均未發現異常,也還不能完全排除症狀性癲癇,尚需隨訪複查,必要時做其他輔助檢查。
16.4 對於症狀性癲癇應鑑別病因是腦部疾病,還是全身性疾病。
17 鑑別診斷
17.1 癇性發作(seizure)需要與各種發作性疾病鑑別
17.1.1 (1)癔症
癔症有時表現爲全身肌肉的不規則收縮,而且反覆發生,須與強直-陣攣發作鑑別。詢問病史可以發現癔症發作皆在有人在場和受到情感刺激時出現。發作過程一般較長,持續數十分鐘或數小時,甚至整天整夜的發作。常伴有哭泣和叫喊。並無意識喪失和大小便失禁,也無撞傷。若在發作中檢查,則可見到肌肉收縮並不符合強直-陣攣的規律,瞳孔、角膜反射和蹠反射並無改變。
值得注意的是,有的精神運動性發作的癲癇患者,尤其是慢性患者,不少具有不同程度的精神異常,包括情感反應。因此發現癔症色彩並不能排除癲癇。如果提示有精神運動性發作的依據,仍須做進一步檢查。
17.1.2 (2)暈厥
暈厥也是短暫的意識障礙,有時伴有短暫的上肢陣攣,需要和各種失神發作鑑別。血管抑制性暈厥前,大多有情感刺激或疼痛刺激史;由於靜脈迴流減少的暈厥多在持久站立、脫水、出血或排尿、咳嗽時出現;直立性低血壓暈暈厥多在突然起立時發生;心源性暈厥多在用力或奔跑時出現。多數的暈厥在發病前先有頭昏、胸悶、眼前黑矇等症狀,不似失神發作的突然發生,意識和體力的恢復也遠較緩慢。
17.1.3 (3)過度換氣綜合徵
焦慮狀態和其他神經官能症患者,可因主動的過度換氣而產生口角和肢端的麻木或感覺異常,可伴有頭昏和手足抽搐。診斷時可囑患者過度換氣試驗,以觀察是否能重複產生同樣的症狀。
17.1.4 (4)偏頭痛
頭痛性癲癇須與偏頭痛鑑別。前者的頭痛發作是突然的,持續時間不長,多持續幾分鐘,很少伴有噁心、嘔吐等胃腸道症狀,EEG可記錄到癇性放電,開始和終止均有明顯界限,需要抗癲癇連續治療方可奏效。而偏頭痛發作是漸進性的,常爲單側,多爲波動性頭痛,多持續時間較長,一般爲數小時或1~2天,常伴有噁心、嘔吐等胃腸道症狀,EEG不能記錄到癇性放電,多爲非特異性慢波。偏頭痛初始時用酒石酸麥角胺咖啡咖啡因可控制發作。
17.1.5 (5)短暫性腦缺血發作(TIA)
TIA是指頸動脈或椎-基底動脈系統一過性供血不足,導致供血區的局竈性神經功能障礙,出現相應的症狀及體徵。一般症狀在5min內即達高峯,一次發作常持續5~20min,最長不超過24h,但可反覆發作。本病應與侷限性癲癇發作相鑑別。TIA多見於老年人,常有動脈硬化、高血壓、冠心病、糖尿病等危險因素,症狀持續時間數分鐘至數小時不等,症狀多侷限於一側肢體、面部等,可反覆發作,體檢可見眼底呈腦動脈硬化徵象,EEG檢查多正常,顱腦CT掃描正常,少數可有腔隙性腦梗死。而癲癇可見於各種年齡,除老年人繼發於腦血管病的癲癇外,前述的危險因素在癲癇患者中並不突出,癲癇發作持續的時間多爲數分鐘,極少超過半小時。侷限性癲癇的症狀開始爲一個上肢而後擴展到全身,發作後體檢一般無異常,EEG可發現侷限性異常腦波或癇樣波,CT可發現腦內病竈。
17.1.6 (6)發作性睡病
發作性睡病爲睡眠障礙的一個類型,是一種原因不明的睡眠障礙,表現爲發作性不可抗拒的睡眠,可伴有猝倒症、睡眠麻痹和入睡幻覺等,表現爲發作性睡病四聯症。僅10%的患者具有上述四聯徵的全部症狀。本病多在兒童期和青年期起病,以10~20歲最多。每次發作持續數分鐘至數小時,多爲10~20min,自動清醒並立即恢復工作。每天發作數次。神經系統檢查多正常,少數患者有肥胖和低血壓。睡眠監測可發現特異性異常,白天的發作性入睡爲快速眼動相睡眠(REM);夜間睡眠與健康人不同,其睡眠週期從REM開始,而健康人則以非快速眼動相睡眠(NREM)開始。本病應與失神性癲癇鑑別。失神性癲癇起病年齡較發作性睡病早,兒童多見。失神性癲癇是突然的意識喪失而非睡眠。失神性癲癇有的伴有失張力,但持續時間短暫,一般僅數秒鐘,EEG可見3次/s的棘-慢波綜合,是失神性癲癇的特徵性改變,有重要的鑑別價值。
此外,癲癇還應與發作性精神症狀以及發作性其他內臟症狀等鑑別。
17.2 症狀性(symptomatic)癲癇及癲癇綜合徵的病因鑑別
17.2.1 (1)引起癲癇的全身性疾病
①低糖血癥:發作時間多在空腹或劇烈運動後。一般先有心悸、頭昏、出汗、噁心、煩躁等症狀,甚至行爲失常。有此類病史者要做空腹血糖測定以進一步診斷。
②低鈣血癥:對於有手足抽搐、長期腹瀉、脂肪瀉或甲狀腺手術史者,或在體檢中發現佝僂病畸形的患者,需做血鈣、磷測定。
③氨基酸尿症:對於智力發育不良,膚色髮色偏淡,肌張力增高,或伴有震顫和手足徐動的患兒,要懷疑苯丙酮尿尿症,可做尿液檢測。其他較少見的類型多有尿的異色、臭味,有條件時做相應的生化檢查。
④急性間歇性血卟啉症:有腹痛、嘔吐、腹瀉和周圍神經病變伴發癲癇者,宜做尿液或血液檢查。
17.2.2 (2)引起癲癇的腦部疾病
病史(產傷史、高熱驚厥史、腦炎腦膜炎史、腦外傷史、卒中史等)和發病年齡可以提供一些證據。體檢中若發現如顱內腫瘤的定位體徵和視盤水腫,腦動靜脈畸形的頭部雜音,腦豬囊尾蚴病(囊蟲病)的皮下結節等,則可提供病因線索。病因未明者,除有明顯彌散性腦病現象者外,一般常需做進一步檢查,如腦血管造影、核素腦掃描、CT、MRI等。
18 癲癇發作與癲癇綜合徵的治療
癲癇的治療可分爲控制發作、病因治療、外科治療、一般衛生及預防五個方面。其中最重要的是控制發作,目前以藥物治療爲主。
目前尚無糾正癲癇基本病理異常的療法和藥物,因此不能短期治癒。只能通過各種途徑控制發作。
18.1 藥物治療原則
任何疾病的藥物治療均應遵循一定的原則,才能提高療效。在癲癇的治療中尤爲重要。目前有效的抗癲癇藥物可使約80%的癲癇患者癲癇發作得到控制。臨牀應用抗癲癇藥物應掌握以下原則:
18.1.1 (1)根據發作類型用藥
抗癲癇藥均爲對某一發作類型療效最佳,對其他類型的發作療效差或無效,甚至有相反的作用。如乙琥胺對失神發作療效最佳,對其他類型發作無效。苯妥英(苯妥英鈉)對強直-陣攣發作有效,有報道可以誘發失神發作。臨牀上可根據癲癇發作類型選用抗癲癇藥物(表3)。
18.1.2 (2)用藥時機的選擇
明確癲癇診斷是用藥的前提。如1年內有2次或2次以上的癲癇發作應予用藥。第一次發作後的再發率爲27%~82%,較高的複發率見於進行性或器質性腦病,腦電圖有明確的陣發性棘慢波或頻發的局竈性棘波的患者,亦見於部分性發作,有神經科體徵,精神發育遲緩或精神障礙者。如首次發作時無上述情況,其復發的危險性較小,可推遲用藥,進行臨牀觀察。患者如存在明確的促發因素,如藥物、酒精、疲勞、緊張、光敏等,應先去除這些因素,經過觀察,依據情況再行用藥治療。
18.1.3 (3)長期用藥
一旦找到可以完全控制發作的藥物和劑量,就應不間斷地應用。一般應於發作完全控制後如無不良反應再繼續服用3~5年,方可考慮停藥。還應根據病因、發作類型及發作頻率的不同作不同的處理。如有腦炎史、產傷史的症狀性癲癇用藥時間應長,複雜部分性發作停藥應慎重。發作頻繁而腦電圖異常者亦應長期用藥。停藥時應逐漸減量,從開始減量到停用,應不少於半年。
18.1.4 (4)規則用藥
在長期用藥的同時應規則按時服用,這樣才能保持穩態有效血濃度以達到抗癲癇的目的。
18.1.5 (5)單一藥物治療
由於兩種或兩種以上抗癲癇藥物聯合使用易致慢性中毒,中毒後易使發作加頻,所以目前多主張用一種藥物,如排除選藥有誤、劑量不足、服藥不規則等因素而確認單藥治療失敗後,方可加用第2種藥物。如失神發作或肌陣攣發作無法用單藥控制者,可合用乙琥胺和丙戊酸鈉,或其一加用苯二氮卓類可有效。但化學結構相同的藥物,如苯巴比妥和撲米酮(撲癇酮),氯硝西泮和地西泮等不宜聯合使用。兩種以上藥物聯合使用更屬禁忌。Mattson(1990)的多中心研究結果顯示,單藥治療無效的患者用兩種藥物治療有40%有效。單藥治療宜從小量開始,逐漸增加劑量直至達到有效的控制發作而不產生不良反應的劑量,亦即達到穩態有效血濃度。在血濃度監測下維持此劑量,不可任意減量或增加劑量。多種藥物聯合治療因有藥物間相互作用,不但不能提高療效減少中毒反應,有時反而降低療效。這已爲血濃度的研究證實。對混合型癲癇,可以根據發作類型聯合用藥,但以不超過3種藥物爲宜。如一種藥物觀察2~3個月確實無效或出現不良反應,可逐漸換用另一種藥物。切忌突然停用。
18.1.6 (6)調整用藥劑量原則
一般宜從小劑量開始,然後逐漸增量,以既能控制發作,又不產生毒性反應的最小有效劑量爲宜。由於存在個體差異,用藥需採取個體化原則。兒童需按體重計算藥量,嬰幼兒由於機體對藥物代謝較快,用藥劑量比年長兒童相對較大。苯巴比妥和苯妥英(苯妥英鈉)的半衰期較長,藥物濃度穩定後可改爲1次/d。發作頻繁又難以控制者不應強求完全控制發作而過分增加藥量以致產生不良反應。應考慮患者的生活質量。用藥後患者發作明顯減少,程度減輕,對天常生活及學習或工作無不良影響者較爲理想。
18.1.7 (7)換藥原則
換藥宜採取加用新藥及遞減舊藥的原則。至少有3~7天的過渡期。不宜加用新藥後驟然停用原來的舊藥,這樣會引起癲癇發作加重或誘發癲癇持續狀態。
18.1.8 (8)減藥及停藥原則
目前多主張癲癇完全不發作後,再根據發作類型、發作頻率、藥物毒性反應的大小,再繼續服藥3~5年,然後逐漸停藥。撤除抗癲癇藥的原則是:①GTCS的停藥過程不少於1年,失神發作不少於6個月。原來用藥量較大者,停藥所需的時間也應較長;②切忌突然停藥,常可招致癲癇持續狀態;③明確的器質性腦病、神經系統有陽性體徵、精神障礙、持續存在的腦電圖陣發性異常、部分性或混合性發作均影響停藥時間;④有些器質性腦病的癲癇患者可能需要終身服藥;⑤有人主張發病年齡大於30歲者需謹慎停藥,因其停藥後複發率在50%以上,需長期服藥或終身服藥。據統計,約70%的癲癇患者在經過一定的緩解期停藥後並不復發。停藥後以部分性發作複發率最高,GTCS和失神小發作複發率最低。
18.2 常用抗癲癇藥
18.2.1 (1)巴比妥類
最常用的是苯巴比妥(phenobarbital,phenobarbitone),商品名魯米那(luminal)。對全身性發作及部分性發作有效,對失神發作無效。成人劑量0.09~0.3g/d,分2~3次服用;兒童開始時用2~3mg/(kg d),分2次服用,必要時可漸增至5mg/(kg d)。有效血濃度10~30μg/ml。最常見的不良反應爲睏倦,應用3~4周後自行消失。劑量過大出現眼球震顫、吶喫、共濟失調,甚至昏迷。約1%出現過敏性皮疹。因其明顯影響兒童以及成人的認知功能,現已少用。
18.2.2 (2)乙內酰脲類
最常用的是苯妥英(苯妥英鈉),商品名大侖丁(Dilantin)。對全身性發作和部分性發作有效,也可用於複雜部分性發作、自主神經性發作。對失神發作無效,偶可誘發失神發作。成人每天0.2~O.5g,分2~3次服用;兒童3~8mg/(kg d),分2~3次服用。有效血濃度10~20μg/ml。不良反應:齒齦和毛髮增生、噁心、厭食、便祕。過量時產生眼球震顫、吶喫、複視、共濟失調、眩暈、昏迷。因其明顯影響認知功能,現已少用。
18.2.3 (3)琥珀酰亞胺類
最常用的是乙琥胺(ethosuximide),商品名柴浪丁(zarontin)。對典型和不典型失神發作有效,亦可用於肌陣攣發作,對其他類型發作無效。成人0.75~1.5g/d,分2~3次服用;兒童20~50mg/(kg d)。有效血濃度35~50μg/ml。不良反應:厭食、睏倦、噁心、嘔吐、頭昏、頭痛等。少數成年人有譫妄、朦朧狀態或精神分裂症樣症狀。偶見皮疹、粒細胞減少、甚至嚴重骨髓抑制。
18.2.4 (4)苯二氮卓類
硝西泮(硝基安定):適用於肌陣攣發作、失張力發作和失神發作,對複雜部分性發作亦有效。成人用量5~25mg/d,嬰兒2.5~7.5mg/d,幼兒5~15mg/d,兒童5~30mg/d,分2~3次服用。有效血濃度0.015~0.05μg/ml。不良反應有嗜睡、共濟失調。偶有皮疹。
氯硝西泮(氯硝基安定)(clonazepam),商品名氯硝西泮。適應證及不良反應與硝西泮(硝基安定)相同,但鎮靜作用小。抗癲癇作用比硝西泮(硝基安定)大5倍。成人3~12mg/d;兒童0.01~0.05mg/(kg d)。有效血濃度0.015~0.05μg/ml。
18.2.5 (5)亞氨基芪類
最常用的是酰胺咪嗪,商品名得理多(tegretal)、痛可定、痛驚寧及卡馬西平,對複雜部分性發作效果好,可以減輕行爲異常及精神呆滯,對全身強直-陣攣性發作、單純部分性發作也有效。成人0.2~1.2g/d,分2~3次服用;兒童5~20mg/(kg d)。應先從小量開始。有效血濃度3~8μg/ml。不良反應:頭昏、頭痛、睏倦、胃部不適、噁心、嘔吐、皮疹、粒細胞減少等。過量可致共濟失調、複視、眼球震顫。曾有嚴重反應的報道,如再生障礙性貧血、黃疸、剝脫性皮炎、狼瘡綜合徵等。
18.2.6 (6)丙戊酸類
丙戊酸鈉(vaproic Na),商品名德巴金(Depakine),抗癲靈。對各類發作均有效,對全身性發作(包括全身強直-陣攣性發作、失神性發作、肌陣攣性發作)的療效優於部分性發作,對其他藥物無效的發作有較好的療效。成人每天0.4~1.2g,分2~3次服用;兒童5~10mg/(kg d)可達20~40mg/(kg d)。有效血濃度40~90μg/ml。約20%患者出現不良反應,多爲一過性而且較輕,不必停藥。主要有胃腸道反應,食慾不振、噁心、嘔吐,偶有腹瀉、便祕以及體重增加、脫髮等。少見的不良反應有血氨增高、興奮不安、攻擊行爲、共濟失調、頭痛、震顫、皮疹等。偶可引起急性胰腺炎及不可逆的肝損害,應特別重視。
丙頡草酰胺(Vaplrmida),商品名丙戊酰胺(癲健安)。適應證與不良反應與丙戊酸鈉相似,但療效比後者稍差。成人0.6~1.2g/d。
18.2.7 (7)新一代抗癲癇藥
①氨烯己酸(vigabatrin):商品名Sabril。是合成的GABA類似物,爲γ-氨基丁酸轉氨酶(GABA-T)抑制劑。本藥與神經元內GABA-T產生不可逆的結合,阻斷GABA分解使腦內GABA濃度增加。不與蛋白結合。成人2~3g/d。對難治性部分性發作附加治療有較高的療效。對難治性癲癇的有效率爲34%,對複雜部分性發作爲50.5%。對失神及肌陣攣發作療效欠佳,甚至可加重發作。不良反應較輕,有睏倦、乏力、頭痛、頭暈、共濟失調、複視、記憶力障礙、行爲異常;偶見意識障礙、血紅蛋白及粒細胞下降。據報道。偶有患者出現雷諾現象。實驗動物有髓鞘水腫空泡形成,在人少數病理檢查未發現有此現象。
②拉莫三嗪(lamotrigine):抑制穀氨酸釋放,穩定過度興奮的神經元,起到抗癲癇作用。其治療譜與苯妥英(苯妥英鈉)相似,對部分性發作及繼發性全身性發作有效。難治性癲癇加用或單用使70%的患者發作次數減少。作用時間較苯妥英(苯妥英鈉)長,其半衰期爲24h,故可每天1次。但丙戊酸可延長其半衰期。成人用量200~400mg/d,少數患者50~150mg/d。它不改變同時應用的其他抗癲癇藥的血漿水平,耐受性較好。不良反應有:共濟失調、抑鬱、複視、睏倦、無力、嘔吐等。8.6%因皮疹及發作次數增加而需停藥。
③加巴噴丁(gabapentin):商品名Neurontin。爲合成的GABA類似物,但並非通過GABA起作用。機制不明。對難治性全身性發作,單純部分性發作作爲加用治療有效,對失神發作的效果不肯定,成人用量900~1800mg/d。不良反應較輕:睏倦、乏力、頭昏、共濟失調、眼球震顫等。
④奧卡西平(oxcarbazepine):商品名Trileptal。是酰胺咪嗪的酮基衍生物,耐受性更好,肝酶誘導作用小。其代謝產物10,11-二氫-羥基酰胺咪嗪(MHD)亦有抗癲癇作用。適應證與卡馬西平(酰胺咪嗪)相同,不良反應很少,尤其是較少出現皮疹,服用酰胺咪嗪出現皮疹者,改用奧卡西平後僅27%出現皮疹。某些患者應用酰胺咪嗪療效不佳,改用奧卡西平單藥治療後發作頻率可減少。
⑤託吡酯(topiramate):阻止電壓活動性鈉通道,增強GABA(A)受體,阻滯穀氨酸受體。對部分性發作及繼發性全身性發作有效。成人用量200~1000mg/d。
⑥tiagabine:GABA重吸收抑制劑。對部分性發作及繼發性全身性發作有效。13%因不良反應而停藥,包括眩暈、無力及神經過敏。成人用量10~15mg/d。
⑦鹽酸瑞莫比利(remoxipride hydrochloride):作用於電壓敏感性鈉通道。可降低神經元重複放電,提高興奮性遞質受體驚厥閾。對難治性部分發作有效。成人用量800~1200mg/d。不良反應:眩暈及胃腸道障礙。
⑧非爾氨酯(非氨酯):通過興奮性遞質受體及GABA起作用。對難治性部分性發作及繼發性全身性發作和Lennox-Gastaut綜合徵有效。不良反應:噁心、嘔吐、眩暈、厭食、睏倦、複視及體重下降。嚴重不良反應爲再生障礙性貧血,出現率爲1∶4000~1∶6000,死亡率1/2萬。
⑨氟桂利嗪(flunarizine):商品名西比靈(sibelium)、舒腦和奧力保克等。其治療譜與卡馬西平和苯妥英(苯妥英鈉)相似。半衰期平均18h,故每天只需1次。其副作用主要爲嗜睡,偶見體重增加。Overweg認爲在鈣離子通道拮抗藥中,只有氟桂利嗪易通過血-腦脊液屏障而具有抗癲癇作用。氟桂利嗪可能對鈣離子流的膜具有穩定作用,阻滯興奮性活動的擴散。
19 預後
癲癇的預後與許多因素有關,如病因、起病年齡、發作類型、發作頻率、EEG表現、治療時間早晚和對抗癲癇藥物治療反應等。1985年我國22省市對農村癲癇的流行病學調查發現,癲癇發作自然緩解2年以上者佔40.4%,自然緩解5年以上佔27.1%。而對癲癇患者經過合理而正規的藥物治療,發作完全控制率爲50%~85%。預後受很多因素的影響、其中包括治療不當。治療失敗的原因:①發作類型判斷錯誤因而用藥不當;②發作頻率估計錯誤因而用藥劑量不夠;③不正規的用藥,不能維持穩態有效血濃度;④癲癇本身爲難治性癲癇。目前對難治性癲癇尚無統一的診斷標準,一般認爲應用一線抗癲癇藥,已達到穩態有效濃度或已達最大耐受量仍不能控制發作,每月發作1次以上,觀察6個月~3年,方可確定爲難治性癲癇。
20 癲癇發作與癲癇綜合徵的預防
癲癇病的預防非常重要。預防癲癇不僅涉及醫學領域,而且與全社會有關。預防癲癇應着眼於三個層次:一是着眼於病因,預防癲癇的發生;二是控制發作;三是減少癲癇對患者軀體、心理和社會的不良影響。
20.1 預防癲癇病的發生
遺傳因素使某些兒童具有驚厥易感性,在各種環境因素的促發下產生癲癇發作。對此,要特別強調遺傳諮詢的重要性,應詳細地進行家系調查,瞭解患者雙親、同胞和近親中是否有癲癇發作及其發作特點,對能引起智力低下和癲癇的一些嚴重遺傳性疾病,應進行產前診斷或新生兒期過篩檢查,以決定終止妊娠或早期進行治療。
對於繼發性癲癇應預防其明確的特殊病因,產前注意母體健康,減少感染、營養缺乏及各系統疾病,使胎兒少受不良影響。防止分娩意外,新生兒產傷是癲癇發病的重要原因之一,避免產傷對預防癲癇有重要意義。如果能夠定期給孕婦作檢查,實行新法接生,及時處理難產,就可以避免或減少新生兒產傷。對於嬰幼兒期的高熱驚厥要給予足夠重視,儘量避免驚厥發作,發作時應立即用藥控制。對小兒中樞神經系統各種疾病要積極預防,及時治療,減少後遺症。
20.2 控制發作
主要是避免癲癇的誘發因素和進行綜合性治療,以控制癲癇的發作。統計資料表明,患者在第一次癲癇發作後,複發率爲27%~82%,在單次發作後似乎大部分患者會復發,因此,防止癲癇症狀的重現就顯得尤爲重要。
對癲癇患者要及時診斷,及早治療。治療越早,腦損傷越小,復發越少,預後越好。要正確合理用藥,及時調整劑量,注意個體治療,療程要長,停藥過程要慢,且應堅持規律服藥,必要時對所用藥物進行療效評估和血藥濃度監測。切忌亂投藥物,不規範用藥。去除或減輕引起癲癇的原發病,如顱內佔位性疾病、代謝異常、感染等,對反覆發作的病例也有重要意義。
20.3 減少癲癇的後遺症
癲癇是一種慢性疾病,可遷延數年、甚至數十年之久,因而可對患者身體、精神、婚姻以及社會經濟地位等,造成嚴重的不良影響。尤其是根深蒂固的社會偏見和公衆的歧視態度,患者在家庭關係、學校教育和就業等方面的不幸和挫折,文體活動方面的限制等,不但可使患者產生恥辱和悲觀心理,嚴重影響患者的身心發育,而且會困擾患者的家庭、教師、醫生和護士,甚至社會本身。所以有不少學者特別強調,癲癇社會後遺症的預防和對該病本身的預防同等重要,癲癇的後遺症既是患者機體的,又是整個社會的,這就要求社會各界對癲癇患者給予理解和支持,儘量減少癲癇的社會後遺症。