3 概述
布魯菌病(brucellosis)又稱波狀熱,是布由布魯菌(Brucella)引起的動物源性傳染病[1]。屬於我國乙類傳染病,需要報告疫情[1]。
布魯菌病爲全球性疾病,我國主要流行於西北、東北、青藏高原及內蒙古等牧區,傳染源主要是羊、牛及豬,其次是犬、鹿、馬、駱駝等,染菌動物首先在同種動物間傳播,造成帶菌或發病,隨後波及人類,傳播途徑主要是經皮膚黏膜接觸、消化道、呼吸道傳染,蒼蠅攜帶、蜱叮咬也可傳播本病[1]。
臨牀上以長期發熱、多汗、乏力、關節疼痛、肝脾及淋巴結腫大爲主要臨牀表現。本病存在交叉免疫,病後可獲較強免疫力,再次感染者很少[1]。
4 病原學
國際上將布魯菌分馬爾他(羊)、流產(牛)、豬、犬、森林鼠及綿羊附睾等6個生物種,19個生物型,即羊種(3個生物型)、牛種(8個生物型,牛3型和牛6型菌的生物特性是一致的,1982年國際微生物學會布魯菌分類學會將其合併爲一個生物型稱爲3/6型)、豬種(5個生物型,原爲4型,1982年國際會議上增加第5型)、森林鼠種、綿羊附着和犬種各一生物型。我國以羊種菌佔絕對優勢,其次爲牛種菌,豬種菌僅存在於少數地區。近年發現在23個省區,犬中的犬種感染率爲7.5%,五省區抽樣調查,人羣的感染率爲6.1%。
布魯菌爲一不活動、微小的多形球狀桿菌,革蘭氏染色陰性,無芽胞形成。該菌對光、熱、常用化學消毒劑等均很敏感;日光照射10~20分鐘、溼熱60℃10~20分鐘、3%漂白粉澄清液等數分鐘即可將其殺滅。布氏桿菌在外界環境的生活力較強,在乾燥土壤、皮毛和乳類製品中可生存數週至數月,在水中可生存5日至4個月。
布魯菌僅產生內黴素,對實驗動物具一定毒性。
5 布魯菌病的發病機理
布魯菌自皮膚或粘膜進入人體後,中性多核粒細胞首先出現,被吞噬的牛型細菌可部分被殺死,但羊型菌不易被殺。存活的 布魯菌隨淋巴液到達到局部淋巴結。根據人體的抗病能力和侵入菌的數量及毒力,病菌或在局部被消滅,或在淋巴結中生長繁殖而形成感染竈。當病菌增殖達到相當數量後,即衝破淋巴結屏障而侵入血循環,此時可出現菌血症、毒血癥等一系列症狀。
病菌進入血循環後易在肝、脾、骨髓、淋巴結等網狀內皮系統中形成新的感染竈,後後中網病菌又可多次進入血循環而導致復發。發熱呈波狀型(故本病又稱波狀熱)。
布魯菌主要寄生於巨噬細胞內,與其他寄生細胞內細菌所引起的慢性傳染病一樣,其發病機理以遲髮型變態反應爲主。
布病的發生發展乃甚爲復發,一則與菌血症、毒血癥、變態反應有關,二則該菌侵犯多個器官,三則抗菌藥物與抗體不易進入細胞,所以本病臨牀表現複雜、難治。
網狀內皮系統在急性期呈瀰漫增生,在慢性期則可出現由上皮樣細胞、巨細胞、漿細胞、淋巴細胞等所組成的肉芽腫,此係組織對細菌產生的變態反應。肝、脾、淋巴結及骨髓中均可有類似病變。在羊型和豬型布氏桿菌病中,特別是在後者中常有化膿性肉芽腫形成。
6 布魯菌病的病理改變
血管的增生破壞性病變也爲變態反應所致,主要累及肝、脾、腦、腎等的小血管及毛細血管,導致血管內膜炎、血栓性脈管炎、臟器的漿液性炎症與微小壞死等。
骨、關節和神經系統的變態反應性炎症主要表現爲關節炎、關節強直、脊椎炎、骨髓炎、神經炎、神經根炎等。肺可有出血卡他性肺炎,心臟病變較血管病變少見,有心內膜炎、心肌炎等。腎混濁腫脹,偶見瀰漫性腎炎和腎盂腎炎。此外,尚有睾丸炎、附睾炎、子宮內膜炎等。
7 流行病學
布魯菌病全球分佈,每年上報WHO的病例數愈50萬。地中海地區、亞洲及中南美洲爲高發地區。國內多見於內蒙、東北、西北等特區,全國104個疫區均達到基本控制標準,但90年代以來,散發病例以30%~50%的速度增加,個別地區還發生暴發流行。
7.1 傳染源
羊在國內爲主要傳染源,其次爲牛和豬。這些家畜得本病後,早期往往導致流產或死胎,其陰道分泌物特別具傳染性,其皮毛、各臟器、胎盤、羊水、胎畜、乳汁、尿液也常染菌。病畜乳汁中帶菌較多,排菌可達數月至數年之久。
7.2 傳染途徑
在國內牧民接羔爲主要傳染途徑,獸醫爲病畜接生也極易感染。此外,剝牛羊皮、剪打羊毛、擠乳、切病毒肉、屠宰病畜、兒童玩羊等均可受染,病菌從接觸處的破損皮膚進入人體。實驗室工作人員常可由皮膚、粘膜感染細菌。進食染菌的生乳、乳製品和未煮沸病畜肉類時,病菌可自消化道進入體內。此外,病菌也可通過呼吸道粘膜、眼結膜和性器官粘膜而發生感染。
7.3 易感人羣
人羣對布魯菌普遍易感,青壯年男性由於職業關係,其發病率高於女性。國內以特區牧民的感染率最高,多發生於春未夏初或夏秋之間,乃與羊的產羔季節有關。患病後有一定的免疫力,但再感染者並不太少見。
8 布魯菌病的臨牀表現
布魯菌病臨牀表現變化多端,就個別病人而言,其臨牀表現可以很簡便,僅表現爲局部膿腫,或很複雜而表現爲幾個臟器和系統同時受累。羊型和豬型 布魯菌病大多較重,牛型的症狀較輕,部分病例可以不發熱。
國內以羊型布魯菌病最爲多見,未經治療者的自然病程爲3~6個月(平均4個月),但可短僅1個月或長達數年以上。
布魯菌病的病程一般可爲急性期和慢性期,牛型的急性期常不明顯。
潛伏期7~60日,一般爲2~3周,少數患者在感染後數月或一年以上發病。實驗室中受染者大多於10~50日內發病。
人類布魯菌病可分爲亞臨牀感染、急性和亞急性、慢性感染、侷限性和復發感染。見表11-27。
診斷前症狀持續時間 | 主要症狀及持續時間 | 實驗診斷 | 其他 | |
亞臨牀 | - | 無症狀 | 血清學(+),屬低滴度 | 多見於屠宰工人,畜牧者、獸醫 |
急性及亞急性 | 2~3個月 3個月~一年 | 出汗、關節痛、發熱、肝、脾、淋巴結腫大,疲勞、食慾不振、頭痛等 | 血清學(+) 骨髓培養(+) | 羊型伴嚴重併發症 |
慢性 | >一年 | 以神經精神症狀及低熱爲主 | 血清學陰性或低滴度,培養(-) | |
侷限性 | 未經治療的亞急性、慢性病例 | 骨、關節、泌尿生殖器、肝、脾等易受累 | 血清學(+)特殊培養基 培養(+) | |
復發 | 2~3月 | 類似急性期,但發熱較高,出汗、疲勞、衰弱 | 血清學(+) 培養(+) | 需與再感染鑑別 |
8.1 亞急性及急性感染
布魯菌病病多緩起,急驟起病者約佔10~30%。少數患者有至數日的前驅症狀,如無力、失眠、低熱、食慾症、上呼吸道炎等。急性期的主要臨牀表現爲發熱(45%~100%)、多汗(40%~95%)、乏力(30%~10%)、關節炎(70%~90%)、睾丸炎(佔男性病例的20%~40%)等。
熱型以弛張型最爲多見,波狀型雖僅佔5%~20%,但最具特徵性,其發熱其增殖爲2~3周,繼以3~5日至2周無熱期後熱再起,如此循環起伏而呈波狀型;多數患者僅有2~3個波,偶可多達10個以上。其他熱型尚有不規則型、持續低熱等。
多汗是本病的突出症狀,每較其他熱性病爲著。常於深夜清晨熱急驟下降出現大汗淋漓,大多患者感乏力、軟弱。
關節疼痛常使患者輾轉呻吟和痛楚難忍,可累及一個或數個關節,主要爲骶髂、髖、膝、肩、腕、肘等大關節,急性期可呈遊走性。痛呈錐刺狀,一般鎮痛藥無效。部分患者的關節有紅腫,側有化膿。局部腫脹如滑囊炎、腱鞘炎、關節周圍炎等也較多見。肌肉疼痛多見於兩側大腿和臀部,後者可出現痙攣性疼痛。
睾丸炎也是布病的特徵性症狀之一,乃睾丸及附睾被累及所致,大多呈單側性,可大如鵝卵,伴明顯壓痛。
次要症狀有頭痛(30%~84%)、神經痛、肝脾腫大(約50%)、淋巴結腫大等,皮疹較少見。
8.2 慢性感染
慢性感染的特點爲:①主訴多,尤以夜汗、頭痛、肌痛及關節痛爲多,還可有疲乏、長期低熱、寒戰或寒意、胃腸道症狀等,如胃納差、腹瀉、便祕等,還可有失眠、抑鬱、易激動等,易被診爲神經官能症。②急性期遺留的症狀,如背痛、關節痛、坐骨神經痛、明顯乏力、夜汗、遷延多日的低等。固定而頑固的關節痛多見於羊型,化膿性併發症則多見於豬型。
如藥物的療程不足,則複發率可達10%~40%,高於未接受特效治療的患者(6%~10%)。經徹底治療3年後再發病者稱爲再感染。
9 布魯菌病的併發症
布魯菌病的併發症有心內膜炎、心包炎、腦膜腦爲、腦膜炎、脊髓炎、支氣管肺炎、胸膜炎、子宮內膜炎等,個別病人可發生失語、癱瘓、聽力減退、耳聾、角膜炎、視神經炎、視網膜炎、腎炎、腎盂腎炎等。妊娠患者發生流產者約佔1%。
10 布魯菌病的診斷
流行病學資料及職業對協助診斷本病有重要價值,若同時有本病的一些特殊臨牀表現,如波狀熱、睾丸炎等,則診斷可基本成立。血、骨髓、膿液等培養的陽性結果爲確診的依據。
10.1 流行病學史
10.2 典型臨牀表現
病原菌感染後一般潛伏1~3周,也可長至數月甚至1年以上[1]。
臨牀上分爲亞臨牀感染、急性/亞急性感染、慢性感染、侷限性感染和復發[1]。
急性/亞急性感染時主要表現爲不規則發熱、夜間大汗、乏力、關節遊走性疼痛以及睾丸腫痛等[1];
慢性感染分爲兩類:一類表現爲類似神經官能症和慢性疲勞綜合徵的全身性非特異性症狀,另一類則引起器質性損害,以骨骼-肌肉系統最爲常見,神經系統病變也較常見[1];
侷限性感染的常見部位是骨、關節和中樞神經系統,表現爲相應臨牀症狀和體徵[1];
經抗菌治療後約10%的患者出現復發,多與細菌的耐藥性、細菌在細胞內的定位以及不規範治療有關,多發於初次治療結束後3~6個月[1]。
10.3 外周血檢查
白細胞計數正常或偏低。淋巴細胞相對或絕對增加,可出現少數異型淋巴細胞。血沉在急性期加快,慢性期則正常或偏高,持續增速提示有活動性[1]。
10.4 病原學檢查
凝集試驗(或ELISA、補結試驗等)宜月逐周測定,高效價或效價成倍升高者有診斷價值。慢性患者凝集試驗陰性時宜作ELISA或抗人球蛋白試驗,爲鑑別自然感染和人工免疫,或明確疾病是否活動,則可作2-ME試驗。
10.4.1 平板凝集試驗
虎紅平板(RBPT)或平板凝集試驗(PAT)結果爲陽性,用於初篩[1]。
10.4.2 試管凝集試驗(SAT)
滴度爲1:100++及以上或病程一年以上滴度1:50++及以上;或半年內有布魯菌疫苗接種史,滴度達1:100++及以上者[1]。
試管法乃直接檢測脂多糖抗原的抗體,效價≥1∶160爲陽性,但注射需亂菌苗後也可呈陽性,故應檢查雙份血清,若效價有4倍或以上增長,乃提示近期布氏桿菌感染。
10.4.3 補體結合試驗(CFT)
滴度1:10++及以上[1]。
補結抗體亦屬IgG,病程第3周的效介可超過1∶16。本試驗的陽性率高於凝集試驗,特異性亦高,但出現時間晚於凝集試驗。
10.4.4 布魯菌病抗-人免疫球蛋白試驗(Coomb)
滴度1:400++及以上[1]。
病人尚可產生一種不完全抗體,後者雖可與抗原結合,但肉眼不可見。當將抗人球蛋白免疫血清加入抗原-不完全抗體複合物中,即出現直接可見的反應。不完全抗體出現早而消失晚,故可用於急、慢性期病人的診斷。鑑於本法操作複雜,只適用凝集試驗陰性的可疑病人,效價>1∶80爲陽性。
10.4.5 酶聯免疫吸附試驗(ELISA)
該法的陽性率高於凝集試驗,且檢測IgM及IgG的敏感性相似。因慢性患者的抗體屬IgG型,故本法可同時用於急、慢性病人的診斷。近來有采用親和素酶聯試驗,較ELISA更敏感。
10.4.6 2-巰基乙醇(2-mercaptoethanol,2-ME)
試驗本法可檢測IgG,用於鑑別自然感染與菌菌免疫。自然感染達1個月後,體內凝集即以IgG型爲主(初爲IgM型),該IgG對2-ME有耐受性;而菌菌免疫後3個月內的凝集素均以IgM爲主,可爲2-ME所破壞。
10.4.7 皮內試驗
布魯菌素皮試乃爲一種延遲超敏反應,24~48小時觀察結果。僅有局部紅暈而無腫塊者爲陰性,局部紅腫和硬快的直徑達2~6cm者爲陽性。皮試在病程6個月內的陽性率很低,慢性期患者幾近100%呈陽性或強陽性反應。
10.4.8 其他免疫學試驗
有反向被動血凝試驗、放射免疫、間接免疫熒光試驗等,因操作複雜,不適於普遍採用。
10.4.9 細菌培養
取血液、骨髓、組織、腦脊液等做細菌培養,急性期培養陽性率高,血清學檢測30%以上有高水平的抗布魯菌抗體[1]。
各種培養需時較長,4周後仍無生長方可放棄。骨髓培養的陽性率高於血液,慢性期尤然。急性期羊型患者的血培養陽性率可達60%~80%。牛型布魯菌初分離時需10%的二氧化碳。從尿液、腦膜炎患者的腦脊液、膿液等中也可分離出病菌,可將標本接種於豚鼠或小白鼠。
腦脊液檢查適用於腦膜炎患者,腦脊液細胞增多(淋巴細胞爲主),蛋白質增高,其餘均正常。心電力產可示P-R新時期處長、心肌損害、低電壓等。骨、關節的X線檢查可見軟組織鈣化、骨質修復反應強而破壞性小,椎間盤和椎間隙變窄等。肝功能及腦電圖的改變的均屬非物異性。
11 需與布魯菌病鑑別的疾病
本病急性和亞急性感染應與長期發熱性疾病進行鑑別,特別是同時有多汗、關節疼痛、肝脾腫大者,如傷寒、結核、類風溼關節炎、淋巴瘤、膠原病等。慢性感染則需與慢性骨關節病、神經官能症、慢性疲勞綜合徵等進行鑑別[1]。
布魯菌病的急性期易與傷寒、副傷寒、風溼病、類風溼關節炎、流行性感冒、其他病毒性呼吸道感染、病毒性肝炎、瘧疾、淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡等相混淆。布病的慢性期宜與各種骨和關節疾病、神經官能症等下鑑別。
12 布魯菌病的治療方法
急性和亞急性感染主要以對症治療和抗菌治療爲主,應選擇能進入細胞內的抗菌藥物,且應採用聯合治療;慢性感染主要包括病原治療、脫敏治療及對症治療[1]。
12.1 急性感染
12.1.1 一般療法及對症療法
患者應臥牀休息,注意水、電解質及營養的補充,給予足量維生素B族和C,以及易於消化的飲食。高熱者可同時應用解熱鎮痛劑。腎上腺皮質激素(激素)有助改善血癥症狀,但必須與抗生素合用,療程3~4天。有認爲感染累及中樞神經系統及長期有睾丸腫痛者,均有應用激素的指徵。
12.1.2 抗菌治療
利福平對本病有效,利福平600~900mg/天加多四環素(doxycycline)200mg/天,療程6周,爲世界衛生組織推薦的治療方案。羊、豬型感染者以四環素與鏈黴素合用爲宜,一般採用二個療程,每次間隔5~7天,每一療程爲3周。四環素每日劑量爲2g,4次分服。發熱一般於用藥後3~5日內消退,此時劑量可減爲1.5g。鏈黴素的每日成人劑量爲1g,分2次肌注。單用四環素的複發率爲305,合用時可降至10%。SMZ和TMP合劑對本病也具一定效果,對四環素過敏者、孕婦等可以採用。療程宜爲4~6周,過短易有復發(複發率4%~50%)。鏈黴素也需同用,成人劑量每日1g,分2次肌注,療程3周。
12.2 慢性感染
12.2.1 病原治療
(1)成人及8歲以上兒童:WHO首選多西環素(100mg,一日2次,口服6周)聯合利福平(600~900mg,一日1次,口服6周)或多西環索(100mg,一日2次,口服6周)聯合鏈黴素(1000mg,一日1次,肌內注射2~3周)[1]。效果不佳者可採用多西環素聯合複方磺胺甲噁唑或利福平聯合氟喹諾酮類藥物[1]。
(2)8歲以下兒童:可採用利福平聯合複方磺胺甲噁唑治療,或利福平聯合氨基糖苷類藥物治療[1]。
(3)孕婦:因謹慎用藥。可採用利福平聯合複方磺胺甲噁唑治療。若妊娠12周內發病,可選用三代頭孢菌素類藥物聯合複方磺胺甲噁唑治療以減少妊娠中斷的發生[1]。
(4)併發症的抗菌治療:合併中樞神經系統疾病,應選用易於滲透血腦屏障的藥物,同時適當延長療程,可選藥物爲多西環素、鏈黴素聯合利福平或複方磺胺甲噁唑6~8周;合併心內膜炎,也可採用上述方案,但需同時採取瓣膜置換術;合併睾丸炎時,除採用多西環素聯合利福平,還可短期加用小劑量糖皮質激素;合併脊柱炎,可採用多西環素聯合利福平,療程爲8周或以上,必要時外科手術治療[1]。
12.2.2 脫敏治療
採用少量多次注射布魯菌抗原避免引起劇烈的組織損傷,又起到一定的脫敏作用[1]。
12.2.3 對症治療
13 布魯菌病的預後
布魯菌病一般預後良好,少數病例可遺留骨和關節的器質性損害,使肢體活動受限[1]。死亡病例中主要的致死原因是心內膜炎、嚴重的神經系統併發症等[1]。診治不及時、不徹底可導致慢性病例[1]。布魯菌病宜早期診斷,早期治療[1]。
患者大多於3~6個月內康復,僅10%~15%病例的病程超過6個月。未經抗菌藥物治療的病死率爲2%~3%,主要死亡原因爲心幾膜炎、嚴重中樞系統併發症、全血細胞減少症等。慢性患者可遺傳關節病變、肌腱攣縮等而使肢體活動受限。
14 參考資料
- ^ [1] 國家基本藥物臨牀應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨牀應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:59-60.