拜新同

1 拼音

bài xīn tóng

2 概述

硝苯地平是一種鈣通道阻滯藥,爲黃色結晶性粉末;無臭,無味;遇光不穩定。由於它能阻滯細胞膜慢通道,阻止鈣離子跨膜流入細胞內,並阻止鈣離子細胞內貯庫釋放,使細胞處於缺鈣狀態,故又稱爲慢通道阻滯劑。用於治療各類高血壓及頑固性充血心衰,也常用於預防或治療心絞痛本藥主要損害心血系統消化系統

3 硝苯地平藥典標準

3.1 品名

3.1.1 中文名

硝苯地平

3.1.2 漢語拼音

Xiaobendiping

3.1.3 英文名

Nifedipine

3.2 結構式

3.3 分子式分子

C17H18N2O6    346.34

3.4 來源(名稱)、含量(效價

本品爲2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶甲酸二甲酯。按乾燥品計算,含C17H18N2O6應爲98.0%~102.0%。

3.5 性狀

本品爲黃色結晶性粉末;無臭,無味;遇光不穩定

本品在丙酮三氯甲烷中易溶,在乙醇中略溶,在水中幾乎不溶。

3.5.1 熔點

本品的熔點(2010年版藥典二部附錄Ⅵ C)爲171~175℃。

3.6 鑑別

(1)取本品約25mg,加丙酮1ml溶解,加20%氫氧化鈉溶液3~5滴,振搖,溶液顯橙紅色。

(2)取本品適量,加三氯甲烷2ml使溶解,加無水乙醇製成每1ml約含15μg的溶液,照紫外-可見分光光度法2010年版藥典二部附錄Ⅳ A)測定,在237nm的波長處有最大吸收,在320~355nm的波長處有較大的寬幅吸收

(3)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》469圖)一致。

3.7 檢查

3.7.1 有關物質

避光操作。取本品,精密稱定,加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液,作爲供試品溶液;另取2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶甲酸二甲酯(雜質I)對照品與2,6-二甲基-4-(2-亞硝基苯基)-3,5-吡啶甲酸二甲酯(雜質Ⅱ)對照品,精密稱定,加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中各約含10μg的混合溶液,作爲對照品貯備液;分別精密量取供試品溶液與對照品貯備液各適量,用流動相定量稀釋製成每1ml中分別含硝苯地平2μg、雜質Ⅰ 1μg與雜質Ⅱ1μg的混合溶液,作爲對照溶液。照高效液相色譜法2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)試驗。用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑;以甲醇-水(60;40)爲流動相;檢測波長爲235nm。取硝苯地平對照品、雜質Ⅰ對照品與雜質Ⅱ對照品各適量,加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中各約含1mg、10μg與10μg的混合溶液,取20μl,注入液相色譜儀,雜質Ⅰ峯、雜質Ⅱ峯與硝苯地平峯之間的分離度均應符合要求。取對照溶液20μl,注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使硝苯地平色譜峯的峯高約爲滿量程的50%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有與雜質I峯、雜質Ⅱ峯保留時間一致的色譜峯,按外標法以峯面積計算,均不得過0.1%;其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液硝苯地平面積(0.2%);雜質總量不得過0.5%。

3.7.2 乾燥失重

取本品,在105℃乾燥恆重,減失重量不得過0.5%(2010年版藥典二部附錄Ⅷ L)。

3.7.3 熾灼殘渣

取本品1.0g,依法檢查2010年版藥典二部附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。

3.7.4 重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法),含重金屬不得過百萬分之十。

3.8 含量測定

取本品約0.4g,精密稱定,加無水乙醇50ml,微溫使溶解,加高氯酸溶液(取70%高氯酸8.5ml,加水至100ml) 50ml、鄰二氮菲指示液3滴,立即用硫酸滴定液(0.1mol/L)滴定,至近終點時,在水浴中加熱至50℃左右,繼續緩緩滴定至橙紅色消失,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)相當於17.32mg的C17H18N2O6

3.9 類別

鈣通道阻滯藥。

3.10 貯藏

遮光密封保存

3.11 製劑

(1)硝苯地平片  (2)硝苯地平軟膠囊  (3)硝苯地平膠囊

3.12 版本

中華人民共和國藥典》2010年版

4 硝苯地平說明書

4.1 藥品名稱

硝苯地平

4.2 英文名稱

Nifedipine

4.3 別名

愛地平艾克迪平拜心通拜新同立克寧尼非地平金依恬硝苯吡啶硝苯啶心痛定利心平拜新同樂心平利欣平彌爾心彌心平爾康必同久保卡通伲福達久保卡迪拜新同控釋片聖通平;Adipine;Adalat;Ecodipin;Nefelat;Nifedin

4.4 分類

循環系統藥物 > 抗心絞痛藥物 > 離子拮抗劑

4.5 劑型

1.片劑 :10mg;

2.緩釋片:10mg;

3.控釋片:20mg;

4.噴霧劑:0.1g。

5.膠囊:(彌心平緩釋膠囊)20mg。

4.6 硝苯地平的藥理作用

硝苯地平爲二氫吡啶類(DHPs)Ca2鈣通道阻滯劑,又稱爲鈣拮抗劑,但並不直接對抗鈣的效應。它的作用原理是由於它能阻滯細胞膜慢通道,阻止鈣離子跨膜流入細胞內,並阻止鈣離子細胞內貯庫釋放,使細胞處於缺鈣狀態,故又稱爲慢通道阻滯劑。在平滑肌,鈣拮抗劑能使胞內鈣濃度降低,妨礙了鈣與調鈣素的結合,使鈣調素複合物生成減少,激活肌球蛋白輕鏈的能力降低,導致肌球蛋白輕鏈磷酸作用減弱,肌動蛋白肌球蛋白相互作用因而減弱,遂使血管平滑肌鬆弛。該藥對各型實驗性高血壓動物有強力鬆弛動脈血管平滑肌,降低外周阻力,降低血壓作用。但對正常血壓動物的降壓作用不明顯。降壓時常伴有心動過速,心排血量增加,心臟指數增加,血中去甲腎上腺上腺上腺素及腎素活性短時上長。硝苯地平不引起直立性低血壓,水鈉瀦留作用不明顯。硝苯地平心肌抑制作用,降低心肌代謝,減少氧耗量,產有較強的擴張冠狀血管作用。對腦、腎、腸繫膜血管的舒張作用也好。但對靜脈作用較小,故對前負荷影響較少。硝苯地平原發性高血壓降壓作用強大而安全,給藥10min後收縮壓及舒張壓均顯著下降,心率增加,血壓愈高者降壓作用愈明顯,但對正常血壓患者降壓作用不明顯,這可能與高血壓患者血管慢通道鈣離子跨膜內流有所改變,較正常人顯著增強有關。動物實驗表明,硝苯地平增加冠脈血流量作用硝酸甘油強50倍,比維拉帕米強10~20倍。此外尚有抗血小板聚集的作用

4.7 硝苯地平藥代動力學

口服或舌下含服均可吸收吸收良好,吸收率爲90%,生物利用度約65%,舌下給藥後2~3min產生效應血漿藥物濃度達峯時間爲10min,噴霧給藥後10min產生效應血漿藥物濃度達峯時間1h,3h作用消退,口服後15min產生效應血漿藥物濃度達峯時間1~2h。血漿半衰期爲4~6h,血漿蛋白結合率90%。硝苯地平主要在肝臟代謝代謝途徑是氧化,代謝產物90%經腎臟排泄,只有微量的原形藥物在尿中出現,15%自糞便排泄硝苯地平控釋片爲推拉滲透泵,使藥物恆定釋放16~18h,血漿藥物濃度平穩地維持24h以上,血漿藥物濃度達峯時間爲6h,有3種規格,每片30mg、60mg、90mg,釋放速率分別爲每小時1.7、3.4、5.1mg,人體口服單劑的生物利用度爲65%,但多次口服達穩態時爲86%。

4.8 硝苯地平適應

臨牀適用於預防和治療冠心病心絞痛,特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。適用於各種類型的高血壓,對頑固性、重度高血壓也有較好療效。雷諾氏徵。由於能降低後負荷,對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效,宜於長期服用。另外,也適用於患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人,其療效優於β受體阻滯劑。

4.9 硝苯地平禁忌

1.對硝苯地平或其他鈣通道阻滯劑過敏。

2.嚴重主動脈狹窄

3.不穩定心絞痛

4.急性心肌梗死(發作4周內)。

5.低血壓

6.心源性休克

7.腦水腫顱內壓增高患者禁用。

8.嚴重低血壓、重度主動脈瓣狹窄肥厚梗阻型心肌病妊娠頭3個月者禁用。

4.10 注意事項

1.(1)慢性腎功不全;(2)充血性心力衰竭;(3)肝功能不全;(4)胃腸高動力狀態或胃腸梗阻慎用緩釋劑型;(5)孕婦。

2.藥物對老人的影響:老年人藥物半衰期可能延長,應用時須注意。國外研究報道,老年高血壓患者硝苯地平速釋劑的總死亡率比用β受體阻滯藥、血管緊張素轉換酶抑制藥或其他類鈣通道阻滯藥高。

3.藥物對哺乳的影響:哺乳婦女用藥的臨牀研究尚不充分。哺乳期間如必須服用,應停止母乳餵養

4.硝苯地平偶可引起鹼性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶門冬氨酸氨基轉移酶丙氨酸氨基轉移酶升高,但一般無症狀。可出現血小板聚集降低,出血時間延長。

5.必須經常測量血壓檢查心電圖,在開始用藥以及增加用量時尤須注意

6.硝苯地平速釋劑不適宜用於高血壓長期治療,也不適宜用於高血壓急症、急性心肌梗死急性冠狀動脈綜合徵

7.緩釋劑型或控釋劑型不能掰開、粉碎、咬碎或嚼爛服用。某些緩釋劑型要求空腹服用。

8.用藥後要注意降壓後是否有反射交感興奮心率加快甚至加劇心絞痛。引起皮膚持續反應時,有可能發展爲多形性紅斑剝脫性皮炎,此時應停藥。

9.長期給藥不宜驟停,以避免發生停藥綜合徵而出現反跳現象,如心絞痛發作。

10.硝苯地平可降低心臟後負荷,因此也可用於治療心力衰竭,但僅適用於由高血壓冠心病所致的左心衰竭,使用時還須注意是否有心肌抑制的表現。

11.使用β-受體阻斷藥的心衰患者加用硝苯地平可加重心衰硝苯地平對β-受體阻滯藥突然撤藥引起的反跳現象無保護作用

4.11 硝苯地平不良反應

不良反應很輕,初服者臉部潮紅,其次有眩暈頭痛、無力、噁心食慾缺乏、口乾心悸等,久用可致水鈉瀦留,下肢水腫,有時可致心動過速,與普萘洛爾合用可避免之。與利尿藥合用可減輕水鈉瀦留。

4.12 硝苯地平的用法用量

1.每次5~20mg,每天3次;控釋片每次20mg,每天2次;用於痛經於每次月經前3~5天服藥,每次10mg,每天3次,連續7~10天爲1個療程,連服3個療程。

2.舌下含服:緊急時每次10mg。

3.外用:口腔噴霧,每次1.5~2mg(撳壓3~4次),每天1~2次。Raynaud患者在進入冷環境前含化5~10mg也有效。

4.13 藥物相互作用

1.與胺碘酮合用可進一步抑制竇性心律或加重房室傳導阻滯,因此病竇綜合綜合徵患者或不完全房室傳導阻滯患者應避免二藥同用。

2.與β-受體阻滯藥合用治療心絞痛高血壓有效,但二氫吡啶類鈣通道阻滯藥與β受體阻滯藥合用可能導致嚴重的低血壓或心動過緩。在左室功能下降、心律失常主動脈狹窄患者更明顯。如需二藥合用,應當仔細監測心臟功能,特別是對潛在心衰患者

3.與咪貝地爾合用可引起嚴重低血壓和心動過緩。在開始用硝苯地平治療前幾天即應停用咪貝地爾。

4.與地爾硫合用時,硝苯地平的濃度可增加100%~200%,不良反應增加。在治療高血壓時,應考慮選用兩種不同類別的藥物

5.在使用芬太尼麻醉時,合用鈣通道阻滯藥和β-受體阻滯藥可導致嚴重的低血壓

6.H2受體拮抗藥尤其是西咪替丁可引起大多數鈣通道阻滯藥的血藥濃度升高,毒性增大。故加用西咪替丁後,硝苯地平的用量應減小。

7.環孢素可增加硝苯地平的血藥濃度,導致不良反應增加(如頭痛、外周水腫低血壓、心動過速和齒齦增生)。如果合用應監測硝苯地平的血藥濃度,減小用量。

8.地拉費定、沙奎那韋、利托那韋等可減少硝苯地平代謝,升高血藥濃度,增加不良反應。合用時,應減小硝苯地平的用量。硝苯地平是否與安普那韋發生相互作用不明,基於二者的細胞色素P450影響,合用時硝苯地平的血藥濃度可能增加。

9.避孕藥可減少硝苯地平代謝物的形成。

10.三唑類(依曲康唑、氟康唑)和咪唑類(酮康唑抗真菌藥抑制與二氫吡啶類鈣通道阻滯藥代謝有關的CYP 3A4同工酶系統。合用後可增加硝苯地平的血藥濃度,加重不良反應,因此應減少硝苯地平用量或停藥。

11.奎奴普汀/達福普汀可抑制硝苯地平通過細胞色素P4503A4介導的代謝,使硝苯地平毒性增加,必要時應減少硝苯地平的用量。

12.鎂劑用於早產治療時,硝苯地平如與鎂劑合用可引起顯著的低血壓神經肌肉阻滯。在合用時應密切監測血壓

13.硝苯地平可增加丁咯地爾低血壓效應。合用時應注意監測血壓心率,相應調整劑量

14.硝苯地平抑制地高辛腎臟清除或腎外清除,導致地高辛血藥濃度升高,毒性增強。合用時應監測地高辛毒性,相應調整用量。

15.與二甲雙胍合用時,可引起二甲雙胍血漿濃度中度升高,增加低血糖發生的危險。合用時應密切監測血糖

16.硝苯地平可降低苯妥英鈉代謝,增加苯妥英鈉毒性反應

17.硝苯地平可競爭性抑制他克莫司代謝,增加他克莫司毒性,如腎毒性、高血糖、高血鉀等。

18.硝苯地平可增加長春新鹼毒性反應,因此合用時應監測有無腎毒性心律失常高尿酸血癥不良反應

19.硝苯地平干擾醋甲膽鹼支氣管試驗的肺功能測定結果,在進行醋甲膽鹼試驗前應當停用硝苯地平

20.硝苯地平可改變茶鹼血漿濃度,因此使用茶鹼患者在加用硝苯地平或在硝苯地平用量增大或停用時均應當監測茶鹼的血藥濃度。

21.與非甾體類抗炎藥或口服抗凝藥合用,有增加胃腸出血的可能。

22.硝苯地平奎尼丁合用,奎尼丁療效降低,同時也使硝苯地平不良反應增加。因此服用奎尼丁患者在加服或停服硝苯地平時,均應監測血漿奎尼丁的濃度及患者反應

23.萘夫西林可誘導細胞色素P4503A酶系統,降低硝苯地平的療效。

24.利福平可誘導硝苯地平代謝,降低硝苯地平的療效。

25.法莫替丁硝苯地平的藥動學沒有明顯的影響,但可通過降低心臟輸出和每搏量削弱硝苯地平正性肌力作用

26.麻黃含有麻黃鹼僞麻黃鹼,可降低抗高血壓藥的療效。使用硝苯地平治療的高血壓患者應避免服用含麻黃製劑。

27.硝苯地平可降低去甲替林的抗抑鬱作用

28.奧美拉唑可增加硝苯地平的曲線下面積(AUC)值21%~26%,胃內PH值從1.4上升至4.2,但無明顯臨牀意義。

29.藥物與食物相互作用劑型有關,進食既可以增加也可以減少硝苯地平的峯濃度。

30.葡萄柚汁中的黃酮類似物可抑制細胞色素P450系統,使硝苯地平的血藥濃度升高,導致嚴重低血壓心肌缺血或加重血管擴張引起的不良反應

4.14 專家點評

國內報道,對2878例穩定型心絞痛患者的治療中,口服給藥,每天3次,每次10mg,連續6周,總有效率爲80%,治療後心絞痛發作次數由1周平均7.3次下降至2.2次,合併使用硝酸甘油用量1周由5mg減至2mg,運動耐量增加,心電圖顯示ST段下降減少。另對156例原發性高血壓患者的治療中,舌下給藥,每天3次,每次20mg,給藥後5min血壓明顯下降,收縮壓和舒張壓平均下降5.16和2.4kPa,作用維持4~6h,最長8h,連續給藥6個月,收縮壓和舒張壓平均下降4.75和2.0kPa,心率亦無明顯改變。另在一項有127個醫療單位參加的多中心臨牀研究中,對1155例輕、中度原發性高血壓患者應用硝苯地平控釋片,在2周安慰劑觀察後,口服給藥,每次30mg,每天1次,在6周內每週遞增劑量,直到最大劑量每天0.18g,連續12周。在對761例完成全部療程的患者中,坐位收縮壓由20.4±2.13kPa降至18.1±1.86kPa,坐位舒張壓由13.3±0.53kPa降至11.6±1.06kPa,心率由每分鐘77±10次降至每分鐘76±11次。血尿酸由用藥前405±89μmol/L降至375±83μmol/L。達到降壓目標的藥物劑量每天30mg的病例數佔28%,每天60mg佔32%,每天90mg佔15%,每天120mg佔12%,每天150mg和180mg各佔4%。尼莫地平還可防治蛛網膜下腔出血後遲發性腦血管痙攣的發生,山東醫科大學附屬醫院對30例蛛網膜下腔出血患者在常規療法基礎上加用尼莫地平10mg,靜脈滴注,每天1次,連續14天;另30例採用脫水止血的常規療法,觀察兩組患者發病1個月內的病死率和並發腦血管痙攣,而對照組有5例死亡和9例並發腦血管痙攣,兩組間的病死率,並發遲發性腦血管痙攣的發生率有顯著差異(P<0.05)。另據報道,對9例多發性梗死癡呆和6例老年性癡呆患者給予硝苯地平治療,口服給藥,每天4次,每次20mg,2~3天后增至一次40mg,治療結果對多發性梗死癡呆有效率爲100%,對老年性癡呆爲50%。使用硝苯地平每天60~120mg,連續治療2~4個月,治療偏頭痛16例,其頭痛單位指數從治療前的0.412±0.004降至0.199±0.008(P小於0.01)。用硝苯地平治療偏頭痛64例,總有效率89.1%。應用硝苯地平治療頑固性呃逆15例,應用硝苯地平30mg舌下含服治療急性腹痛10例,均全部有效。硝苯地平每天30~60mg對雷諾病的有效率達60%~88%,有人報道對PSS伴發的雷諾現象也有效,可能指端溫度升高,對凍瘡患者局部外用有效。短效硝苯地平雖能有效地降低血壓,減少心肌缺血發作,但由於血藥濃度的穩定,增加交感神經活動,長期服用可增加心腦血管事件發生率。長效硝苯地平控制片或緩釋片)不僅療效顯著,且可明顯降心腦血管事件發生率,可作爲一線的降壓藥。

5 硝苯地平中毒

硝苯地平硝苯吡啶硝苯喧心痛定利心平拜心通)屬鈣通道拮抗劑藥物,用於治療各類高血壓及頑固性充血心衰,也常用於預防或治療心絞痛。口服每次5~10mg,3/d, 急用時也可舌下含服10mg。本藥口服吸收完全,服後20~25min生效,25~45min血藥濃度達峯值,作用持續時間約8~12h,半衰期爲4~5h。本藥主要損害心血系統消化系統[1]

5.1 臨牀表現

[2]

1.不良反應

頭暈頭痛、顏面潮紅、無力、下肢水腫伴紅斑,心動過速伴心悸、細震顫、焦慮不安及出汗噁心嘔吐腹脹腹瀉便祕、尿瀦留及過敏反應等。

2.中毒表現

(1)用量過大,常出現低血壓,加重心衰。左心衰者亦可出現心源性肺水腫。可誘發心律失常,如竇性心動過速、交界性逸搏、非陣發性交界性心動過速、房室傳導阻滯竇性停搏冠心病患者使缺血增加而誘發心絞痛

(2)少數人引起溶血性黃疸肝臟損害。

(3)步態不穩,肌羣陣攣和震顫,青年人可引起腦梗死

5.2 治療

硝苯地平中毒的治療要點爲:

1.口服或誤服大量者,應立即進行催吐、洗胃,給予口服藥用炭,繼服硫酸鎂導瀉。

2.應用10%氯化鈣10ml加入葡萄糖溶液20ml內緩靜注,隨後每小時以20~50mg/kg靜滴,注意監測血鈣濃度,適時停用。

3.血壓下降時,應取平臥位,下肢擡高,補充血容量,可給予腎上腺素異丙腎上腺素多巴胺等升壓藥物

4.應用高血糖素,能增加心肌收縮力,改善房室傳導,增加心每搏輸出量,改善心功能

5.心動過緩、房室傳導阻滯可用阿托品竇性停搏和Ⅲ度房室傳導阻滯應安置心臟起搏器

6.其他對症治療

6 參考資料

  1. ^ [1] 張彧主編.急性中毒[M].西安:第四軍醫大學出版社,2008:145.
  2. ^ [2] 張彧主編.急性中毒[M].西安:第四軍醫大學出版社,2008:146.
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