4 疾病別名
初老期癡呆
6 疾病概述
Alzheimer病又稱初老期癡呆,是以進行性癡呆爲主要臨牀表現的大腦變性性疾病,起病多在50歲以後。隨着人類壽命的延長,本病的發病率呈增高趨勢。臨牀表現爲進行性精神狀態衰變,包括記憶、智力、定向、判斷能力、情感障礙和行爲失常甚至發生意識模糊等。患者通常在發病後5~6年內死於繼發感染和全身衰竭。
7 疾病描述
阿爾茨海默病(AD)是病因不明的進行性變性疾病,是癡呆最常見的病因,首先由Alzheimer(1907)描述。AD發病率隨年齡增高,65歲以上患病率約5%,85歲以上20%,男性與女性經年齡校正的患病率相等。AD通常爲散發,約5%的AD患者有明確家族史。
9 疾病病因
AD病因迄今不明,可能與遺傳和環境因素有關。代謝異常和β-澱粉樣蛋白沉積與發病有關,AD患者海馬和新皮質膽鹼乙酰轉移酶(ChAT)及乙酰膽鹼水平顯着減少,皮質膽鹼能神經元遞質功能紊亂可能是記憶障礙和認知功能障礙原因之一;Meynert基底核是新皮質膽鹼能纖維主要來源,AD早期基底核膽鹼能神經元減少,Ach爲合成持續明顯不足和ChAT減少與癡呆嚴重性、老年斑及神經原纖維纏結數量增多有關。非膽鹼能遞質如5-羥色胺(5-HT)及受體、γ-氨基丁酸(GABA)、生長抑素及受體、去甲腎上腺素和穀氨酸受體均減少,但這些改變爲原發性或繼發於神經細胞減少尚未確定。
家族性Alzheimer病(FAD)爲常染色體顯性遺傳,具有遺傳異質性,某些家族21號染色體有澱粉樣蛋白前體(APP)基因突變,有些家系FAD起病特別早,有較惡性病程,與14號染色體上跨膜蛋白早老素1基因突變有關。另一種跨膜蛋白早老素2突變已發現與一個德國家系家族性Alzheimer病有關,推測某些家族性AD病例是其他位點突變所致。FAD患者一級親屬,尤其女性發病風險高,常於65歲前發病。
遺傳因素也可改變AD易感性,並不直接致病。在晚發FAD病例中,患病風險及起病年齡都於19號染色體上載脂蛋白Eε-4(APOE4)等位基因數量有關。研究發現,其他蛋白如α2巨球蛋白及其受體、低密度脂蛋白相關性蛋白-1等,也顯着增加老年人AD患病風險。流行病學研究提示,AD發生亦手環境因素影響,文化程度低、吸菸、腦外傷和重金屬接觸史、母親懷孕時年齡小和一級親屬患Down綜合徵等可增加患病風險;ApoE2等基因、長期使用雌激素和非甾體炎抗炎藥物可能對患病有保護作用。
10 病理生理
AD可見顳、頂及前額葉萎縮。組織病理學特徵主要是老年斑和神經原纖維纏結等。
1、老年斑是含β-澱粉樣蛋白、早老素1、早老素2、α1抗糜蛋白酶、載脂蛋白E、α2巨球蛋白和泛素的細胞外沉積物,爲50-200μm球形結構。銀染可分爲叄種類型:①原始型和早期斑;②經典型或成熟斑;③燃盡型或緻密斑。使用Aβ抗體可現實腦中澱粉樣蛋白沉積,Aβ存在於新皮質、海馬、丘腦、杏仁核、尾狀核、豆狀核、Meynert基核、中腦、腦橋、延髓、小腦皮質和脊髓等結構。老年斑附近可見大量膠質細胞增生和激活的小膠質細胞等免疫炎性反應。
2、神經原纖維纏結:是含過磷酸化tau蛋白(一種微管相關蛋白)泛素的細胞內沉積物,是異常細胞骨架組成的神經元結構,爲磷酸化tau蛋白的變異型,是微管相關糖蛋白的主要成分。HE染色組織切片可看到NFTs,銀染或剛果紅染色在偏振光下觀察,或應用各種抗神經絲蛋白、tau蛋白和泛素蛋白標記抗體可顯示NFTs。正常老年人顳葉和其他神經系統變性病也可見NFTs,但AD的NFTs遍及整個大腦,常見於海馬和內嗅皮質;不僅數量多於正常老年人,且與神經元死亡及臨牀症狀有關。
3、神經元丟失:主要是表淺皮質較大的膽鹼能神經元,發病愈早,神經元丟失愈明顯,且常伴神經膠質細胞增生。AD神經元突觸較正常人減少36%-46%,老年斑部位明顯,神經元和突觸減少與臨牀表現有關。
4、顆粒空泡變性:是細胞漿內空泡結構,由一或多個直徑3.5μm空泡組成,每個空泡中心有一個緻密顆粒,顆粒成分與抗tubulin、tau蛋白、泛素抗陽性反應。
5、血管澱粉樣變:AD病人腦血管內皮細胞可見Aβ沉積,腦血管壁上Aβ經剛果紅染色在偏振光下呈現蘋果綠色光,故稱爲嗜剛果紅血管病或腦類澱粉血管病,這種病變通常影響軟腦膜和皮質表淺小動脈。現已確定,血管澱樣變與老年斑中類澱粉核心是同一物質。