1 概述
奧爾波特綜合徵 Alport syndrome（本文後稱 Alport綜合徵）是一種遺傳性膠原病，爲編碼Ⅳ型膠原蛋白α-3 鏈、α-4 鏈和α-5 鏈的基因COL4An（n=3、4、5）突變導致的基底膜病變。最常累及腎臟，其次累及眼和耳。由於上述突變導致器官膠原結構異常，進而表現爲遺傳性腎小球疾病，包括血尿、蛋白尿及腎功能進行性下降，常伴有感音神經性聽力損失和眼部異常。
2 病因和流行病學
由於缺乏大樣本流行病學數據，發病率尚不清楚。美國報告的Alport綜合徵的基因頻率爲 1/10 000～1/5000。男性和女性的發病率及病情輕重與突變基因類型有關。X 連鎖遺傳者男女均可發病，但男性發病率高於女性，且病情較女性重。
Alport綜合徵病理機制的分子基礎是編碼Ⅳ型膠原蛋白的基因發生突變，使其α-3鏈、α-4鏈或α-5鏈結構和功能異常，進而導致腎小球、眼及內耳基底膜的Ⅳ型膠原結構和功能損害而致病。常見的遺傳方式依次爲X連鎖遺傳（80％～85％）、常染色體隱性遺傳（15％）和常染色體顯性遺傳（5％）。表現爲X連鎖遺傳者幾乎均爲COL4A5基因突變。該基因位於X染色體q22片段，編碼Ⅳ型膠原蛋白α5鏈（α5[Ⅳ]）。常染色體隱性遺傳及顯性遺傳者爲COL4A3或COL4A4基因突變，該基因位於2號染色體，編碼Ⅳ型膠原蛋白α3及α4鏈。突變基因和突變類型的不同決定其臨牀表現的差異。COL4A5基因缺失及嚴重的剪接錯誤會導致嚴重的腎臟損傷和早期聽力損失；錯義突變可能會造成青少年型聽力損失、成人型伴或不伴有聽力損失。COL4A5基因5’末端及鄰近COL4A6基因5’末端缺失則可能出現食管和生殖器平滑肌瘤。COL4A3或COL4A4基因（染色體2）突變的純合子或雜合子會表現爲常染色體隱性的Alport綜合徵，雜合子突變則表現爲良性家族性血尿的疾病（如家族性薄基底膜病TBMD）。
3 臨牀表現
Alport 綜合徵可於兒童期早期起病。典型的臨牀表現包括腎臟、眼部改變及聽力受損。腎臟表現爲血尿、蛋白尿和腎功能進行性惡化，其中血尿常爲持續性鏡下血尿，可在運動後或發熱時出現肉眼血尿，更常見於青少年型。聽力改變爲感音神經性聽力損失，並隨病程逐漸加重，但需注意進展爲ESRD的X染色體連鎖遺傳患者不一定會出現明顯聽力下降，因此不能將聽力下降視爲Alport 綜合徵固有特徵，否則容易造成漏診。眼部異常表現爲近視、青年環和白內障，但缺乏特異性。三種具有診斷意義的眼部改變包括：前圓錐形晶狀體、後多形性角膜萎縮和視網膜斑（視網膜中心凹區域周圍的白色或黃色顆粒）。我國男性患者聽力受損發生率高於國外報道（68％比 55％），女性則低於國外報道（7％比45％），眼異常發生率與國外報道相近。少數患者還可出現平滑肌瘤，可累及呼吸道、胃腸道及女性生殖道；偶有動脈瘤病變、面中部發育異常和精神發育遲滯的報道。
患者常有家族史。常染色體隱性遺傳患者或 X 連鎖遺傳的男性患者病情進展較快，常於 16～35 歲進入終末期腎病；而常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳的女性患者多病程較爲緩慢，腎功能衰竭出現較晚。在同一個患病家系中，所有男性成員發生腎功能衰竭的年齡相似，但不同家系中的男性成員發生腎功能衰竭的年齡可以不同。因此，可根據患病家系發生腎功能衰竭的年齡分爲：青少年型（腎衰竭發生在青少年時期）與成人型（腎衰竭發生在成年以後）。其中青少年型腎外表現更爲突出，男孩通常在繁衍後代前即死亡，致病基因常爲新發突變；而成人型家系中的患者較年長，較少新發突變。
4 輔助檢查
1.實驗室檢查 尿常規檢查顯示鏡下血尿和蛋白尿。腎功能檢查提示血肌酐逐漸升高最終達到終末期腎病水平。隨腎功能惡化，還會伴發其他化驗異常。如血常規檢查提示正細胞正色素性貧血，代謝性酸中毒及電解質異常，低血鈣、高血磷、血甲狀旁腺素水平升高等。
2.電測聽 早期表現爲高頻範圍聽力下降。隨病程進展，聽力下降範圍逐漸擴大，甚至發展爲全聽域。雙側耳聾程度可不完全對稱。
3.眼科檢查 可發現視力下降、白內障，但具有診斷性的三類病變爲：前圓錐形晶狀體、後多形性角膜萎縮和視網膜斑。
4.組織病理改變 ①腎臟活檢：特徵性改變需電子顯微鏡下觀察到腎小球基底膜（GBM）廣泛增厚、變薄以及緻密層網籃狀縱裂分層。光鏡下無特徵性的病理變化，但常可見到GBM染色不良、嬰兒樣腎小球和腎間質泡沫細胞，腎小球可出現局竈節段系膜損傷和毛細血管壁增厚，約30％腎小球可見球囊粘連。免疫熒光學檢查也無特異性，有時可見系膜區及沿GBM節段或瀰漫性顆粒狀C3和IgM沉積，有時爲全陰性。②皮膚活檢：光鏡沒有特異性改變。但皮膚和腎臟組織的Ⅳ型膠原免疫染色可發現Ⅳ型膠原α-3鏈、α-4鏈和（或）α-5鏈缺失或異常分佈。
5 診斷
Alport 綜合徵診斷依靠臨牀表現、組織病理、家系分析及基因診斷。慢性腎炎綜合徵合併慢性腎功能不全的患者，如果有家族史，同時存在高頻範圍聽力下降、前圓錐形晶狀體、或後多形性角膜萎縮、或視網膜斑；病理檢查發現腎臟GBM 出現廣泛的增厚、變薄以及緻密層縱裂分層的特徵性改變，腎臟或皮膚組織Ⅳ型膠原免疫染色發現Ⅳ型膠原α-3 鏈、α-4 鏈和（或）α-5 鏈缺失或異常分佈，則高度提示本病，確診需要檢測 COL4A3、COL4A4 或COL4A5 基因缺陷。
6 鑑別診斷
1.需要與表現爲血尿、蛋白尿及腎功能損害的慢性腎小球腎炎，尤其是IgA腎病和薄基底膜腎病鑑別。可通過家族史、聽力檢測、眼科檢查、皮膚或腎臟活檢進行鑑別。
2.如同時存在腎炎、感音性耳聾病史及家族史者，還需與Epstein 綜合徵/Fechtner 綜合徵進行鑑別，這兩類疾病爲 22 號染色體編碼非肌肉肌球蛋白重鏈9（MYH9）的基因突變所致，可通過基因診斷鑑別。3.藥物如氨基糖苷類抗生素可同時造成聽力下降及腎功能異常，需仔細詢問病史、用藥史幫助鑑別。
7 治療
Alport 綜合徵暫無根治療法。目前治療以支持和腎臟替代治療爲主。
7.1 1.非特異性藥物干預
腎素-血管緊張素系統（RAAS）抑制劑，包括血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和醛固酮受體拮抗劑等可以通過抑制 RAAS 活化、調整球管反饋，降低腎小球高濾過而減少蛋白尿，延緩腎小球硬化和疾病進展。但需要監測血鉀和腎功能，警惕高鉀血癥和腎功能快速進展的副作用。此外，需對症處理腎功能不全所帶來的併發症，如腎性高血壓、鈣磷代謝異常、腎性貧血和電解質、酸鹼平衡紊亂。
7.2 2.腎臟替代治療
對於進展到終末期腎病的患者需進行腎臟替代治療，可選擇血液透析、腹膜透析和腎臟移植。腎移植術後需警惕發生抗腎小球基底膜病，尤其是 COL4A5 基因突變患者更需關注。
7.3 3.耳鼻喉科處理
助聽器有助於改善下降的聽力，但不能完全糾正聽力異常；耳鳴通常對任何治療無效，助聽器可通過擴大外周聲音而減小耳鳴干擾。
7.4 4.眼科處理
視網膜病變通常不會影響視力，不需要治療；圓錐晶狀體或白內障造成的嚴重視力損害不能通過眼鏡或隱形眼鏡矯正；晶狀體摘除及眼內晶體植入是行之有效的標準治療。
7.5 5.患者管理
包括疾病多學科綜合管理。建議在腎臟內科、耳鼻喉科及眼科規律隨診，定期評價患者慢性腎病併發症、聽力及視力改變。避免腎毒性藥物、耳毒性藥物，避免長期暴露於高噪音環境。
7.6 6.遺傳諮詢
9 參考文獻
[1] 王海燕.腎臟病學.第 2 版.北京:人民衛生出版社,2012：1777.
[2] Maarten W. Toal, Glenn M. Chertow, Philip A.Marsden, et al. Brenner andRector’s The Kidney. 9th Edition. Philadelphia. Saunders , 2011:1237
[3] Clifford E Kashtan, MD. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment of Alport syndrome (hereditary nephritis). Up To Date. Up To Date Inc, 2018.
[4] Savige J, Gregory M, Gross O, et al. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J AmSoc Nephrol,2013, 24(3):364-375.
[5] 王芳,丁潔,俞禮霞,等.中國 Alport 綜合徵臨牀特徵. 中國兒科雜誌,2003,21(10):601-604.
[6] Zhang Y, Ding J. Renal, auricular, and ocular outcomes of Alport syndrome andtheir current management. Pediatr Nephrol,2018,33(8):1309-1316.
10 來源
《罕見病診療指南（2019年版）》