概述
藥物性肝病（drug induced liver disease）簡稱藥肝，是指由於藥物或/及其代謝產物引起的肝臟損害。可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物後發生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現與人類各種肝病的表現相同，可以表現爲肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。
發病機理
藥物在肝臟內進行代謝，通過肝細胞光面內質網上的微粒體內一系列的藥物代謝酶（簡稱藥酶，包括細胞色素P-450，單氧化酶，細胞色素C還原酶等）以及胞漿中的輔酶Ⅱ（還原型NADPH），經過氧化或還原或水解形成相應的中間代謝產物（第Ⅰ相反應），再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結合（第Ⅱ相反應，即藥物的生物轉化），形成水溶性的最終產物，排出體外。最終代謝產物的分子量大於200的經膽系從腸道排出，其餘的則經腎臟泌出。
藥物引起肝臟損傷的機制可能爲：①藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用，這類藥肝可以預知；②機體對藥物的過敏反應或對藥物特異質反應（idiosyncracy）生成的中間代謝產物的過敏反應。是機體對藥物及代謝產物或對藥物及代謝產物與肝內大分子共價結合的複合物產生的免疫反應。這類藥肝是不可預知的。
藥肝的發病機制可通過改變肝細胞膜的物理特性（粘滯度）和化學特性（膽固醇/磷脂化），抑制細胞膜上的K+，Na+-ATP酶、干擾肝細胞的攝取過程、破壞細胞骨架功能、在膽汁中形成不可溶性的複合物等途徑直接導致肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，與關鍵分子共價結合，干擾特殊代謝途徑或結構過程，間接地引起肝損傷。
病理改變
其病理分類見表1。
（一）肝細胞變性、壞死 肝細胞損害是藥肝的主要表現。主要由毒性中間代謝產物引起。藥酶的化學反應激活了結構穩定的藥物，形成親電子的中間代謝產物，這些強大的烷基化、芳基化和酰基化物質與肝細胞內與生命有關的大分子（DNA、RNA）共介結合引起肝細胞壞死。另一途徑是由P450氧化反應產生的自由基，與細胞膜上的蛋白質或非飽和脂肪酸共價結合，產生脂質過氧化物引起細胞膜損傷，以上兩條途徑引起Ca2+自穩機制的破壞，膜泵衰竭，線粒體功能抑制，細胞骨架的破壞，最終導致細胞死亡。壞死絕大部分發生在肝小葉第三區（Zone 3），是由於該區的藥酶濃度最高需而肝竇內血氧含量最低。藥物如四氯化碳、年熱息痛、氟烷主要引起第三區（即小葉中心性）壞死，伴有散在的脂肪變性，但炎症反應少見。藥物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪類利尿劑、煙酸、安妥明、吉非貝齊（降血脂藥）、苯甲異惡唑青黴素、磺胺類、利福平、酮康唑、5-Fu、齊多夫定（抗病毒藥）、異煙肼、甲基多巴可引起與病毒性肝炎相似的瀰漫性肝實質損傷，包括肝細胞由點狀壞死到門脈周圍或橋樣壞死或多小葉壞死，門脈及門脈周圍單個核細胞的浸潤，而抗癲癇藥丙戊酸和靜脈用四環素可引起廣泛的肝細胞內微脂肪沉積以及肝功能衰竭，與Reye綜合片及妊娠脂肪肝所見相同。
（二）肝內淤膽 是肝細胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產物的破壞，不能將膽汁排出細胞小（小葉內淤膽，intralobular cholestasis）或由於刖小管內膽汁流速減慢以及免疫反應引起小葉間膽管進行性的破壞和減少，膽汁在肝內聚集（小葉間淤膽，intralobular cholestasis）的結果。病理上可分爲三型。①毛膽管型（Canalicular）：又稱單純淤膽型。光鏡下肝小葉結構正常，僅小葉中央淤膽（肝細胞內膽色素沉着，毛細膽管膽栓）。小葉內淤膽的發生機理爲通過抑制Na+，K+-ATP酶活性引起膽鹽非依賴性膽汁流的持續性下降（雌激素類），肝竇狀隙膜脂質流動性降低（S-腺甙甲硫氨酸），細胞間質緊密連接處通透性增加，導致膽汁水份外滲，膽汁變稠，肝細胞骨架受到破壞，毛膽管旁微絲的收縮功能衰竭等。引起這類變化的藥物主要是C-17烴基睾酮，還有n-19-去甲-17α-乙基睾丸酮、甲基睾丸酮、諾龍、甲地孕酮、羥甲雄烷吡唑、達那唑等、環孢素A通過抑制微泡轉運也引起此類淤膽，口服避孕藥由於激素含量的減少已很少引起淤明。②肝毛膽管型（Hepato-canalicular）：以淤膽爲主伴輕度肝細胞損害。光鏡下毛細膽管、肝細胞、枯氏細胞內膽汁淤膽，以小葉中央爲主，伴明顯的細胞反應（少量單個核細胞浸潤，以嗜酸性細胞浸潤爲主），肝細胞有羽毛狀變性，氣球樣變，竈性壞死，輕度常有免疫性肝損傷，過敏反應與藥物毒性作用重疊，代表性藥物爲氯丙嗪，氯丙嗪是陽離子去垢劑，加上腸杆循環，它及其代謝產物在膽汁中濃度較高，通過降低膜的流動性，抑制Na+-K+-ATP酶、降低膽流、藥物可插入細胞膜，改變細胞膜雙層膜脂結構，還可破壞細胞骨架引起毛膽管擴張和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，與其生成的自由基有在。引起膽淤的其他藥物有吩噻嗪類、三環類抗抑鬱藥、紅毒素、卡馬西平、賽庚啶、甲苯碘丁脲（D860）、開博通、苯妥英鈉、SMZ-TMP、柳氮磺胺吡啶（SASP）、丙米嗪、苯丙咪唑、有機砷等，上述二型解剖上均屬於小葉內淤膽。③膽管型：又稱爲小葉間淤膽，膽管和毛細管內充滿高密度濃縮的膽栓（爲膽紅素與藥物代謝產物的複合物）而無周圍炎症表現。苯惡希芬屬這類藥，由於引起腎功能衰竭，已禁用。
（三）混合型 病理以肝實質損害爲主伴輕度淤膽，還可瘵有肝外表現如發熱，皮疹、淋巴結腫大、心肌炎、間質性腎炎等。此類變化大多是機體對藥物過敏，由免疫機制引起，常見藥物爲苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、呋喃妥英，在過敏反應性肝損害中，藥物以半抗原複合物的形式獲得抗原性，致敏T細胞，產生T殺傷細胞和抗體依賴性細胞介導的細胞毒（ADCC）作用，也可能是帶有親電子基工自由基的代謝產物與肝細胞的蛋白質結合，形成新抗原，誘導免疫反應。
（四）慢性肝炎 引起慢性肝炎的藥物已證實有雙醋酚汀（出現肝損後繼續使用，可進展到肝硬化）、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林（骨骼鬆弛藥）、異煙肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷、組織學變化與自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括門脈周圍單個核細胞浸潤，伴六脈周圍、橋樣及多小葉壞死。
此外在病理上藥肝還包括下列少見的肝損害：①血管病變：肝竇擴張和肝性紫癜、肝靜脈和門靜脈阻塞（性激素）；②硬化性膽管炎（肝動脈內灌注細胞毒藥物如5-氟脫拉尿苷FUDR）；③誘發肝腫瘤（性激素、達那唑）。